Esposizione a Fattori Cancerogeni, Mutazioni Genetiche Indotte e Approcci Terapeutici Differenziali: il Modello del Carcinoma Polmonare (NSCLC)

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Enrico Ferraro
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1 V Giornate Italiane Mediche dell Ambiente Origine Epigenetica delle malattie dell Adulto Adulto Esposizione a Fattori Cancerogeni, Mutazioni Genetiche Indotte e Approcci Terapeutici Differenziali: il Modello del Carcinoma Polmonare (NSCLC) Sergio Bracarda, Sabrina Giusti U.O.C. Medical Oncology Department of Oncology Ospedale San Donato, USL8 Arezzo Arezzo, 18 Settembre 2010

Differenziali: il Modello del Carcinoma Polmonare (NSCLC) Sergio Bracarda, Sabrina Giusti U.O.

2 Carcinoma Polmonare: prima causa di morte per cancro nel mondo occidentale con nuovi casi e morti (US, 2008) Sopravivenza a 5 anni: sostanzialmente invariata negli ultimi decenni (solo il 15 % dei casi è vivo a 5 anni dalla diagnosi). Da linee guida AIOM 2009

840 morti (US, 2008) Sopravivenza a 5 anni: sostanzialmente

3 Nei prossimi anni è atteso un aumento di incidenza e mortalità nelle donne. Nei maschi si registra invece una diminuzione di mortalità del 10-25% (35-64 anni). All Cancers Deaths Men: 295,280 Lung and bronchus 31% Prostate 10% Colon and rectum 10% Pancreas 5% Leukemia 4% Non-Hodgkin s Lymphoma 4% All Cancers Deaths Women: 275,000 27% Lung and bronchus 15% Breast 10% Colon and rectum 6% Ovary 6% Pancreas 4% Leukemia Lung cancer responsible for more cancer deaths than breast, prostate, and colorectal cancers combined (> 166,000 deaths /year in US). Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2006;56:

All Cancers Deaths Men: 295,280 Lung and bronchus 31% Prostate 10% Colon and rectum 10% Pancreas 5% Leukemia 4% Non-Hodgkin s Lymphoma 4% All Cancers

4 Similar differential trend by Sex and incidence curves in US and EU male Female

5 Stage and Histological Types of NSCLC at presentation Most cases (about 70%) diagnosed in advanced stage (stage III or IV) [1,2] Overall survival: 14% (all stages) [2,3] Stage III 24,5% Stage IV 45,1% ~ 80% of lung cancers are non-small small-cell (NSCLC) histologies [1] Stage I/II 16,7% Unstaged 13,7% NSCLC (~ 166,000 cases/yr) 1. ASCO NSCLC Expert Panel. J Clin Oncol. 1997;15: American Cancer Society. Cancer facts & figures Atlanta, Ga: American Cancer Society; pp Ries LAG, et al. SEER cancer statistics review, Available at: _2002. Accessed February 1, 2006.

166,000 cases/yr) 1. ASCO NSCLC Expert Panel. J Clin Oncol. 1997;15:2996-3018. 2. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2005.

6 Stage and Histological Types of NSCLC at presentation CARCINOMA POLMONARE MICROCITOMA (SCLC) NON MICROCITOMA (NSCLC)

7 La semplice distinzione fra microcitoma e nonmicrocitoma (come era accettato dagli anni 70 ad oggi) non è più ritenuta sufficiente. ai fini della definizione di una strategia terapeutica (Chemioterapia o farmaci a bersaglio molecolare) che sia basata su una sottotipizzazione istopatologica. E quindi necessario che il Patologo definisca con precisione l istotipo del NSCLC per consentire all oncologo l effettuazione di una terapia quanto più possibile personalizzata.

ai fini della definizione di una strategia terapeutica (Chemioterapia o farmaci a bersaglio molecolare) che sia

8 NSCLC CLASSIFICAZIONE Istologica.. e non solo..

9 .... PRINCIPALI MARCATORI IMMUNOISTOCHIMICI

10 Quali cause per questo andamento Epidemiologico? - FATTORI DI RISCHIO - FUMO DI TABACCO: E RITENUTO IL PIU IMPORTANTE FATTORE DI RISCHIO (LO SI RITIENE RESPONSABILE DELL 85% DEI CASI) Il rischio relativo è in stretta correlazione con il numero di sigarette/ die fumate, la durata in anni ed il contenuto in catrame. Il rischio relativo dei fumatori in toto rispetto ai non fumatori è pari a 14 volte Quello dei forti fumatori (più di 20 sig. al di ) è di 20 volte. Dalla cessazione dell abitudine al fumo, il rischio si riduce progressivamente nel corso dei anni successivi.

rischio relativo è in stretta correlazione con il numero di sigarette/ die fumate, la durata in anni ed il contenuto in catrame.

11 L esposizione al fumo passivo riconduce il non fumatore alla condizione di rischio del fumatore (rischio del 20-50% rispetto ai non fumatori)!!!!!

12 INQUINAMENTO ATMOSFERICO: oggi riconosciuto come un importante fattore causale in una percentuale che varia dal 20 al % a seconda delle aree e delle popolazioni studiate. MALATTIE PROFESSIONALI: l esposizione lavorativa a sostanze come asbesto, cromo, arsenico, berillio, clloruro di vinile, idrocarburi aromatici policiclici, cloro metiletere, radon aumenta il rischio di sviluppare carcinoma polmonare E MOLTO PROBABILE UN EFFETTO INTERATTIVO (DI POTENZIAMENTO REIPROCO) TRA CANCEROGENI PRESENTI NELL AMBIENTE ATMOSFERICO E FUMO DI TABACCO.

MALATTIE PROFESSIONALI: l esposizione lavorativa a sostanze come asbesto, cromo, arsenico, berillio, clloruro di vinile, idrocarburi

Quali differenze nei NSCLC DEI NON FUMATORI? Per never smoker si intende il paziente che non ha mai fumato o che ha fumato meno di 100 sigarette nella sua vita.

13 Quali differenze nei NSCLC DEI NON FUMATORI? Per never smoker si intende il paziente che non ha mai fumato o che ha fumato meno di 100 sigarette nella sua vita. Esiste una distinta classe di pazienti che si ammala di cancro al polmone in assenza di una storia di fumo di tabacco La percentuale di questi pazienti sembra in continua crescita, anche se questo trend potrebbe essere determinato da una aumentato del numero dei never smoker nella popolazione generale. La ricerca è sempre più volta a comprendere la epidemiologia e la biologia del cancro polmonare non associato al fumo di tabacco. NSCLC NEI NEVER SMOKER: ENTITA PATOLOGICA DISTINTA DAL NSCLC DEI FUMATORI

continua crescita, anche se questo trend potrebbe essere determinato da una aumentato del numero dei never smoker nella popolazione generale.

14 NON-SMOKER NSCLC Studio americano con dati provenienti da 6 differenti Coorti. - L istotipo adenocarcinoma è più frequente nei non fumatori rispetto ai fumatori - Le donne sono maggiormente esposte a carcinoma polmonare non fumo correlato rispetto agli uomini

15 Which Underlying Reasons? EGFR Mutations in Lung Cancer Never Smokers More favourable Natural History Possible Predictive role to Tx

16 EGFR mutations/deletions and sentivity to EGFR-I 13% 50% 5% 37% Average 25% of all NSCLC patients Most Benefit in : Women (frequency 61% vs. 39% males) Chen J. Cancer Mol. 1(2): 83-91, 2005 Lynch et al., NEJM 2004 Paez et al., Science 2004 Pao et al., PNAS, 2004 AdenoCr. (expec. BAC) (frequency 92% vs. 8% other hystol) Non-smokers (frequency 65% vs. 35% smokers) Japanese-Asiatic patients (frequency 35% vs. 15% Caucasians)

, NEJM 2004 Paez et al., Science 2004 Pao et al., PNAS, 2004 AdenoCr. (expec. BAC) (frequency 92% vs.

17 Gefitinib e Erlotinib sono farmaci a bersaglio molecolare (EGFR-I) che agiscono inibendo l attività tirosinkinasica delle cellule tumorali Si sono dimostrati molto più attivi nel carcinoma polmonare dei non fumatori rispetto a quello dei fumatori o ex fumatori.

cellule tumorali Si sono dimostrati molto più attivi nel

18 FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA AGLI EGFR-TKI Una maggiore probabilità di risposta agli EGFR-TKI appare associata ad alcune caratteristiche cliniche (FENOTIPO) quali - Sesso femminile, - Razza asiatica, - Condizione di non fumatore e - Istotipo ADK.

alcune caratteristiche cliniche (FENOTIPO) quali - Sesso

19 Nonostante l utilità di queste caratteristiche cliniche nell identificare i pazienti candidabili a trattamento con EGFR-TKI, sono state identificate alcune caratteristiche biologiche specifiche del tumore potenzialmente PREDITTIVE DI RISPOSTA: - Espressione immuno-istochimica (IHC) dell EGFR, - Amplificazione del gene EGFR (FISH) e - Mutazioni geniche dell EGFR.

biologiche specifiche del tumore potenzialmente PREDITTIVE DI RISPOSTA: - Espressione

20 FISH e OS

21 La delezione dell esone 19 e la sostituzione L858R dell esone 21 costituiscono l 80-90% delle mutazioni attivanti del gene EGFR che conferiscono sensibilità agli EGFR-TKI.

23 Vantaggio in PFS di gefitinib vs docetaxel nei pazienti con mutazione EGFR

24 Vantaggio in PFS di gefitinib vs docetaxel nei pazienti con mutazione EGFR Mutant EGFR

25 ma nessun vantaggio in termini di sopravvivenza, neanche nei pazienti mutati.

26 ma nessun vantaggio in termini di sopravvivenza, neanche nei pazienti mutati.

27 Take Home Message In NSCLC different mechanisms of DAMAGE (Cigarette Smoke related damages vs no Smoke-related mutations) translate in two different Natural Histories and Treatment Possibilities (in few words: different tumors) with a real actual advantage only in non Smoke-related Tumors. As a consequence, nowadays, only a Serious Fight against Cigarette Smoking (especially in young women) and Air (and not only air) Pollution could reduce the incidence of NSCLC improving also its prognosis (because of the consequent relative increase of the non-smoke related histotypes)

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