Università degli Studi di Foggia FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA Medicina Interna Universitaria Direttore: Prof. Gianluigi Vendemiale

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1 Università degli Studi di Foggia FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA Medicina Interna Universitaria Direttore: Prof. Gianluigi Vendemiale Le Epatiti Autoimmuni:inquadramentoinquadramento clinico

2 DEFINIZIONE patologia infiammatoria cronica del fegato fattori etiologici variabili e per lo più sconosciuti patogenesi autoimmunitaria Ipergammaglobulinemia presenza di autoanticorpi circolanti necrosi periportale p (di interfaccia) EPIDEMIOLOGIA Tutte le razze e tutte le età 75% femmine: 25% maschi (F:M= 3:1) Prevalenza: molto varia nelle differenti Regioni dell Europa (da 8.8 a 16.9 x 10 5 ). Incidenza: in Europa e Nord America varia da 0.1 a 1.9 x 10 5 /anno N.B.laAIHtipo2èmoltopiùraradellatipo1,soprattuttoinNordAmericaeGiappone.

3 QUANDO PRENDERLA IN CONSIDERAZIONE? IN PRESENZA DI PAZIENTE DI QUALSIASI ETA E RAZZA (SOPRATTUTTO SE DONNA) CON ELEVAZIONE DELLE TRANSAMINASI

4 AIH è una patologia cronica caratterizzata da: Processo patologico immunomediato, diretto contro l epatocita (AUTOIMMUNITA ) la presenza di autoanticorpi diagnostici (AUTOREATTIVITA ). Nessuna di queste caratteristiche è patognomonica. Alla diagnosi si arriva spesso con criteri di esclusione. Numerose le varianti cliniche, cosiddette forme overlap, l con caratteristiche comuni ad altre patologie autoimmuni delle vie biliari (cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante),

5 Ipotesi meccanismo patogenetico: Fattori ambientali trigger Difetto dei meccanismi di tolleranza immunitaria Predisposizione genetica Processo infiammatorio immunomediato (risposta T-Cell) ai danni di antigeni epatici, con conseguente danno progressivo necroinfiammatorio e fibrotico del fegato.

6 Diagnosi AIH Criteri descrittivi IAGH (1993 e 1999) International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999, 31: Nel 2008 Criteri diagnostici semplificati IAGH Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. HEPATOLOGY 2008;48 48:

7 Distribuzione per età alla I manifestazione N. Pazien nti Fascia di età

8 Segni e Sintomi (i) Spettro clinico di presentazione estremamente eterogeneo, totale assenza di sintomi forme severe (occasionalmente fulminanti) di epatite acuta (ALT elevatissime). Il 90% dei pz è di sesso la iper-γglobulinemia è sempre presente all esordio esordio. Nei pz pediatrici-giovani è più frequente l esordio acuto (mima una epatita virale acuta come clinica e biochimica). Più del 50% degli adulti ha invece un esordio insidioso, con segni e sintomi vaghi e aspecifici (malessere generalizzato, astenia, nausea, anoressia, dolore ai quadranti addominali superiori, artralgie, rush cutaneo, oligomenorrea).

9 Segni e Sintomi (ii) Una piccola percentuale (10-15%) è completamente asintomatica e si scopre solo incidentalmente (riscontro casuale di transaminasi elevate). L EPATITE CRONICA AUTOIMMUNE, ANCHE SE ASINTOMATICA, E SEMPRE PROGRESSIVA E SPESSO LA DIAGNOSI VIENE POSTA AD UNO STADIO DI CIRROSI EPATICA.

10 Fisiopatologia: AIH è una patologia a carattere necroinfiammatorio mediata da linfociti citotossici CD8+, diretti probabilmente contro autoantigeni presenti sulla membrana plasmatica dell epatocita, quali il citocromo P450 2D6 ed il recettore per la Asialoglicoproteina (target rispettivemente degli autoab anti-lkm LKM1 eanti-asgpr ASGPR).

11 Fattori etiologici: g Farmaci Tossine Virus HAV Ezetimibe Infliximab Vaccini (multipli) N.B. TUTTE LE FORME DA SOLITO AUTOLIMITANTI, DELL AGENTE CAUSATIVO. FARMACI SONO DI ALLA RIMOZIONE

12 Meccanismi patogenetici (i): Linfociti T citotossici CD8+ nelle aree di epatite di interfaccia. Linfociti T CD4+ nelle aree portali. I siti di riconoscimento dell antigene su queste cellule autoreattive sono limitatii i e ciò suggerisce che il repertorio di antigeni è piccolo. Gli epitopi sui linfociti B e T per il CYP2D6 (autoantigene del tipo 2 AIH) sono comuni e ciò può facilitare la cattura e la presentazione dell antigene.

13 Meccanismi patogenetici (ii): Difetto nei meccanismi apoptotici di delezione immunocitica (persistenza di linfociti attivati che esprimono CD95). Difetto nella downregulation della Bcl-2 (proteina con effetti anti-apoptotici) apoptotici) nei linfociti attivati (in immunoistochimica alte concentrazioni di Bcl-2 nell infiltrato epatico linfocitico).

14 Meccanismi patogenetici (iii): Difetti nella produzione di citochine contro-regolatorie regolatorie possono portare a espansione clonale di linfociti T citotossici infiltranti il parenchima epatico: possono rappresentare il risultato del fallimento delle cellule regolatorie dei linfociti T (cell T-Reg CD4+ CD25+), deputate a modulare la proliferazione e la produzione di citochine dei linfociti T CD8 Possono scaturire da alterazioni nella migrazione delle cell staminali dal midollo al fegato enella loro differenziazionei i in cell produttrici i di citochine. N.B: Nel primo caso la terapia steroidea può ricostituire la funzione delle cell T-reg, nel secondo caso cell emopoietiche produttrici di citochine possono esacerbare la patologia autoimmune.

15 Fattori genetici di suscettibilità(i): AIH tipo 1: Nelle popolazioni del Nord Europa e Nord America sul gene DRB1 DRB1*0301 e DRB1*0401. Nei pz giapponesi invece è DRB1*0405. Nei pz italiani HLA DR4. Nei pz indiani DRB1* , DRB1* e DRB1*14 14.

16 Fattori genetici di suscettibilità(ii): Al di fuori del complesso maggiore di istocompatibilità, le ricerche si sono concentrate su: Polimorfismi del gene del recettore della Vit. D (VDR) (possono prevenire la soppressione contro-regolatoria della produzione di citochine Th1 mediata, rafforzando così la risposta immune). Mutazioni del gene regolatore dell autoimmunità (AIRE) (possono danneggiare il processo di selezione negativa dei cloni autoreattivi nel timo e portare a patologie autoimmune multiple).

17 Dati laboratoristici: Aumento ALT (normali γgt e ALP: assenza a di colestasi) Ipergammaglobulinemia g (>1.6 g/l) Positività autoanticorpi (immunofluor. ind.): AIH Tipo 1 ANA e/o ASMA AIH Tipo 2 anti-lkm1 e/o anti-lc1 AIH Tipo 3 anti-sla/lp Quasi tutti i pz con AIH Tipo 3 è anche positiva per ANA e/o ASMA. ANA = ab anti nucleo ASMA= ab anti muscolo liscio LKM= ab anti microsomi epatici/renali LC= ab anti citosol epatico SLA/LP=ab anti antigene solubile epatico/lipoproteina

18 Tipo 1 più frequente ANA e/o ASMA positivi F:M=3:1 Tipo 2 più frequente nei bambini Anti-LKM1 positivi Associate spesso altre patologie autoimmuni Tipo 3 Anti-SLA/LP soli o associati a ANA/ASMA/Anti-LKM1 Identica al Tipo 1 Sebbene i sottotipi di AIH differiscano per epidemiologia, sono sovrapponibili per patogenesi, clinica e terapia

19 Profilo autoanticorpale: Pattern ANA tipico è diffuso o omogeneo. La reattività degli ASMA è diretta contro i microfilamenti La reattività degli anti-lkm1 è diretta contro CYP 2D6 La reattività degli anti-lc1 è contro la formiminotransferasi ciclodeaminasi (polipeptide di 58 Kd) La reattività degli anti SLA/LP è contro il complesso UGA serina trna-proteina

20 Frequenza degli anticorpi ANA positivi nel 67% dei casi: isolati (13%); associati con ASMA (54%) ASMA positivi nell 87% dei casi: isolati (33%); associati con ANA (54%) Anti-LKM isolati positivi i solo in < 5% dei casi (senza ANA o ASMA) Anti-SLA/LP altamente specifici, ma positivi nel 20/30% dei casi Z GASTROENTEROL 1995; 33: 1004 LOHSE et al

21 Autoanticorpi atipici e nuovi: In AIH Tipo 1 descritta presenza di panca (anti citoplasma neutrofili con pattern perinucleare). Marker sensibile ma non specifico (presente nei pz con PSC) Descritto inoltre pattern IF atipico i di panca inpzcon IBD ed epatite cronica, diretti contro proteina mieloide di 50 kd della membrana nucleare (in WestBlot) panna Ab anti-f-actina (sottotipo di ASMA), specifici se in pz sesso femm, età 25 anni, alto titolo. Ab anti-ccp(peptidi ciclici citrullinati) in 9% dei pz con AIH Tipo 1 Ab anti cardiolipina e sdr. Antifosfolipidi comuni in AIH. Ab anti TG e anti-tpo classicamente associati in AIH

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23 (A-C) Pattern di colorazione di sieri con IF in AIH tipo 1: differenti positività degli ANA; (A)pattern omogeneo nucleare, dovuto ad ab anti-nucleosomi. (B) Pattern speckled nucleare, non definiti i principali reattanti nucleari. (C)Colorazione dei neutrofili, precedentemente definita panca atipica, ora nota come panna e attribuita ad ab contro reattante non identificato del nucleo dei neutrofili. (D) Pattern di colorazione con IF in AIH tipo 2: mostra colorazione citoplasmatica diffusa dei microsomi dei tubuli renali prossimali, attribuita alla presenza di ab anti LKM1 (ab anti citocromo P450 2D6).

24 Pattern di colorazione con IF in AIH tipo 1, con reattività degli anticorpi verso il muscolo liscio (ASMA) e verso siti ricchi di actina F. (A) Colorazione convenzionale di muscolare e muscolaris mucosae di stomaco di ratto. (B) Rene con pattern di colorazione a steccato peritubulare, per reattività con I microfilamenti di actina ai margini delle cellule dei tubuli prossimali. (C) Fegato con pattern di colorazione poligonale/ad acciottolato, per reattività anticorpale verso filamenti di actina F della membrana epatocitica. (D) Cellule coltivate da linea cellulare intestinale arricchita di F actina (IgG F-actin IFA).

25 Criteri diagnostici: La diagnosi viene posta sulla base del punteggio cumulativo ottenuto da un sistema di punteggio (che prende in analisi dati biochimici, immunologici, istologici e genetici, risposta alla terapia e recidive) messo a punto da un panel di esperti (IAHG Scoring System). In base a tale punteggio la diagnosi può essere esclusa opuò essere definita it o probabile. b bil

26 Criteri Diagnostici codificati da IAHG (modificato da Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB. J Hepatol 1999;31: ) Caratteristiche Certa Probabile Itl Istologia Epatite di interfaccia i moderata o severa con o senza Stessi criteri i validi per forma certa epatite lobulare o bridging necrosis centro-portale, ma senza lesioni biliari o granulomi o alterazioni prominenti suggestive di differente etiologia Parametri bioumorali Qualsiasi aumento delle transaminasi, specie se la Fosf. Alc non è molto elevata. Valori di α1 antitripsina, rame e ceruloplasmina Stessi criteri della forma certa, ma si possono includere pz con alterati valori di rame o ceruloplasmina, se è stata esclusa la M. di Wilson nella norma. Ig sieriche Aumento di 1.5 x v.n. di Ig totali o di γ globuline o di IgG Qualsiasi aumento oltre la norma di Ig totali o di γ globuline o di IgG Autoanticorpi Positività di ANA, ASMA, o anti-lkm1 (anti-lc1) a titoli > 1:80. Titoli inferiori (specie di anti-lkm1) possono essere Stessi criteri della forma certa, ma con titoli 1:40. Si possono includere anche pazienti negativi per significativi nei bambini. Negatività per AMA questi anticorpi, ma positivi per anti-lc1o anti-sla o panca atipici (panna) Markers virali Negatività dei markers per infezione attiva da HAV, Stessi criteri della forma certa HBV o HCV Altri fattori eziologici Consumo medio di alcool < 25 g/die. Anamnesi negativa per farmaci epatotossici. Consumo medio di alcool < 50 g/die. Anamnesi negativa per farmaci epatotossici. Inclusione di pz con storia abuso di alcolici li i o farmaci epatotossici, se evidenza di danno continuo dopo stop esposizione

27 IAHG Scoring System (i): Sesso femminile + 2 ALP:ALT < <3.0-2 Livelli di IgG oltre i vn < <1.0 0 ANA, ASMA o LKM1 >1: : : <1:40 0

28 IAHG Scoring System (ii): AMA (ab antimitocondrio) positivi - 4 Markers di epatite virale positivi - 3 negativi i + 3 Anamnesi farmacologica positiva - 4 negativa + 1 Consumo alcolico medio <25g/die +2 < 60 g/die g/de - 2 Altra(e) patologia(e) autoimmune(i) + 2 Parametri opzionali addizionali sieropositività per altri auto-ab definiti + 2 HLA DR3 o DR4 + 1

29 IAHG Scoring System (iii): Istologia epatica epatite di interfaccia i + 3 infiltrato predominante di tipo linfoplasmocitico + 1 formazione di rosette degli epatociti + 1 nessuno dei precedenti - 5 alterazioni dei canalicoli biliari - 3 altre (differenti)alterazioni - 3 Risposta alla terapia completa + 2 recidiva + 3

30 IAHG Scoring System (iv): Interpretazione dello score cumulativo Pre-terapia: AIH definita > 15 AIH probabile Post-terapia: AIH definita > 17 AIH probabile 12-17

31 ISTOLOGIA EPATITE DI INTERFACCIA: un denso infiltrato linfoplasmacellulare interrompe la limitante del tratto portale

32 ISTOLOGIA INFILTRAZIONE PLASMACELLULARE: le plasmacellule, caratterizzate da un alone citoplasmatico attorno al nucleo, infiltrano il parenchima epatico.

33 ISTOLOGIA NECROSI CENTROLOBULARE MEDIANA (ZONA 3): una necrosi della zona 3 centrolobulare è associata ad un infiltrato infiammatorio mononucleare.

34 Algoritmo diagnostico Epatite cronica clinica o biochimica Elevazione ALT e Gammaglobuline Escludere infezioni virali o disordini genetici (emocromatosi, deficit α1-antitripsina, etc) Autoanticorpi sierici Negativi Positivi Epatite cronica criptogenica ANA/ASMA LKM1/LC1 AIH Tipo 1 AIH Tipo 2

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37 CRITERI DIAGNOSTICI SEMPLIFICATI International Autoimmune Hepatitis Group Aumento Ig G sieriche IgG > limite superiore normalità Punteggio 1 punto IgG> 1.10 volte il limite superiore Autoanticorpi: ANA, ASMA o Anti-LKM1 2 punti >1: punto >1:80 oppure SLA/LP positivi 2 punti Istologia Compatibile Tipica Assenza di infezioni virali Score > 5 probabile 1 punto 2 punti 2 punti Score >6 certa Hepatology 2008; 48:

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39 Aspetti clinici: AIH estremamente eterogenea: in alcuni pz diagnosi in fase asintomatica, solo anormalità biochimiche (ALT e γglobuline). In altri casi presentazione acuta e severa, occasionalmente fulminante, soprattutto in pz pediatrici, tale da richiedere trapianto (attenzione, in questi casi vi è necrosi centrolobulare l zona 3 invece che epatite interfaccia). Classici sintomi/segni sono astenia, addominalgia, ittero; amenorrea nelle donne (buono stato nutrizionale, aspetto generale normale). Presenti di solito spider nevi, acne, irsutismo, lividi. Fegato megalico e di consistenza aumentata (piccolo e non palpabile in caso di epatite fulminante). Ascite, edemi ed encefalopatia se si instaura cirrosi. Manifestazioni extraepatiche associate: artrite, celiachia, DM insulino-dipendente, tiroidite di Hashimoto.

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41 Sindromi Overlap (i): Descritti casi, sempre più riconosciuti, di pz con caratteristiche di epatite sovrapposte a quelle di colestasi: SINDROMI DA OVERLAP (AIH + PBC o AIH + PSC). La presentazione clinica è caratterizzata da aumento di ALT accompagnato da aumento significativo di ALP. N.B. Non vi sono criteri diagnostici codificati e omogenei e per tale motivo la prevalenza reale è difficile da stimare. Il profilo autoimmune non è specifico e riflette le diverse autoreattività variamente associate alle forme di AIH, PBC o PSC. Se si sospetta una sindrome overlap AIH + PBC o AIH + PSC bisogna applicare lo scoring system per AIH e se il punteggio corrisponde a forma probabile di AIH bisogna iniziare una terapia di combinazione (steroidi + acido ursodesossicolico).

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43 Sindromi Overlap (ii): Oltre a quelle colestatiche, altre forme di epatiti acute e croniche di differenti etiologie possono avere caratteristiche sierologiche in comune con AIH. Tra queste: AFLD e NAFLD, epatiti virali acute e croniche e le epatiti tossiche da farmaci. Farmaci come la minociclina, diclofenac,, infliximab, propiltiouracile, atorvastatin, nitrofurantoina, metildopa, e isoniazidei id possono causare una sindrome in tuttott simile il a AIH, con negativizzazione degli autoanticorpi dopo sospensione del farmaco. Allo stesso modo, una sindrome clincamente simile ad AIH è stata associata con l utilizzo di alcuni prodotti di erboristeria e con alcune vaccinazioni.

44 Terapia: Il trattamento standard per le forme severe di AIH prevede l utilizzo di corticosteroidi. Negli adulti il successo terapeutico si raggiunge nei 2/3 dei casi entro 3 settimane e comporta una riduzione continua dei valori di ALT e γglobuline. La remissione dopo sospensione della terapia è mantenuta però solo in una minoranza dei casi. Bisogna pertanto reintraprendere la terapia al più presto dopo l eventuale recidiva (flare up). Prima linea: prednisone o metil-prednisolone (0.5-1 mg/kg/die), con o senza azatioprina ( mg/die). Una volta ottenuta la remissione scalaggio lento della dose fino a quella minima necessaria per il mantenimento. In caso di fallimento terapeutico: inibitori calcineurina (ciclosporina o tacrolimus), mofetil micofenolato. OLT i di tit f l i t ( tt tt ti 2) i di OLTx in caso di epatite fulminante (soprattutto tipo 2) o in caso di cirrosi avanzata.

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46 AASLD GUIDELINES: Diagnosis and management of AIH

47 AASLD GUIDELINES: Diagnosis and management of AIH

48 Endpoint Criteri terapia Remissione g g Azioni terapeutiche Remissione Regressione della sintomatologia, Sospensione graduale del prednisone in un normalizzazione di transaminasi, periodo di 6 settimane. bilirubina e γ globuline, istologia biopsia Controllo di AST o ALT, bilirubina e γ globuline epatica normale o con cirrosi inattiva ogni 3 settimane durante e per 3 mesi dopo la sospensione. In seguito controlli semestrali per 1 anno e poi annuali per tutta la vita. Fallimento Peggioramento dei parametri clinici, Prednisone 60 mg/die o prednisone 30 mg/die bioumorali e istologici nonostante + azatioprina 150 mg/die, per almeno 1 mese. terapeutico compliance terapeutica. Scalaggio dose prednisone di 10 mg e di Comparsa di ascite, ittero o encefalopatia azatioprina di 50 mg per ogni mese di epatica. miglioramento, sino a raggiungimento g di dosi standard. Risposta incompleta Qualche (o nessun) miglioramento dei parametri clinici, bioumorali o istologici nonostante t compliance alla terapia effettuata per 2-3 anni. Riduzione della dose di prednisone di 2.5 mg/mese sino a raggiungere la dose minima di mantenimento t (10 mg/die) per prevenire il rialzo delle transaminasi. Tossicità dei farmaci Nessun peggioramento dei parametri Terapia a lungo termine con azatioprina (2 mg/kg die) come alternativa ti in caso di intolleranza allo steroide. Comparsa di alterazioni estetiche insopportabili, osteopenia sintomatica, labilità emotiva, ipertensione arteriosa scarsamente controllata, diabete o leucopenia ingravescente. Riduzione dosaggio del farmaco dannoso Mantenimento della terapia con il farmaco tollerato a dose adeguata