III CONGRESSO INTERNAZIONALE MEDICINA BIOINTEGRATA

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1 III CONGRESSO INTERNAZIONALE MEDICINA BIOINTEGRATA. Oltre l integrazione Medicine and Lifestyle ROMA APRILE 2013 ETA' E FERTILITA' : IL RUOLO DELL'INVECCHIAMENTO OVARICO C. Marolla (Corato - Bari)

2 BACKGROUND PESO DELL AGING SULLA FERTILITA

3 AGING NELLA RIPRODUZIONE UMANA

4 IL POTENZIALE RIPRODUTTIVO UMANO CAMBIA CON L ETA Reproductive life history King s College London Reproductive potential Si accende alla Pubertà Raggiunge i massimi livelli precocemente nell Adulto Declina lentamente Male Female Tuttavia donne e uomini differiscono nella età matura: il potenziale riproduttivo nella donna è limitato dal fallimento ovarico associato alla Menopausa Puberty Menopause Age Menopausa = la fine permanente del ciclo mestruale questo evento può essere osservato retrospettivamente, p.e. dopo 6 mesi di mancanza del ciclo

5 Questo grafico mostra le probabità della Donna(età anni) di diventare gravida quando il rapporto è temporizzato in relazione al giorno della ovulazione. Day of intercourse Ovulation? King s College London Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation (estimated from basal body temperature). Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,

6 ma, se la Donna invecchia, le chances di rimanere gravida, gradualmente diminuiscono Nota :come le chances di rimanere gravida diminuiscano con l eta della Donna Day of intercourse Ovulation? King s College London Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation (estimated from basal body temperature). Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,

7 Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation for women of average fertility having partners of the same age or 5 years older. Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17, Questo è lo stesso dato King s College London Women Women precedente, ma ora include Women informazioni circa il maschio. La linea SOLIDA indica la fertilità della donna (19-26) con un partner della stessa età. La linea PUNTEGGIATA indica la fertilità della donna (19-26) con partners di 5 anni più anziani. Man of same age Man 5 years older Nota: l età dell Uomo sembra non apportare differenze a questa giovane età Intercourse day Intercourse day Intercourse day

8 King s College London Women Donne Donne Uomini stessa età della Donna. Man of same age Man 5 years older MA: a partire dai 35 anni, la fertilità maschile sembra declinare Intercourse day Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation for women of average fertility having partners of the same age or 5 years older. Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17, Nota la differenza negli Uomini più vecchi. Intercourse day Uomini 5 anni più vecchi. Intercourse day

9 Inoltre vi è una diminuizione nella attività sessuale con l età.. Nota: la ridotta frequenza dei rapporti nell Uomo. Nota: una similare ridotta frequenza dei rapporti della Donna con l età.

10 Nascite per 1000 Donne coniugate Il tasso del declino delle nascite con l età è il riflesso di molti fattori interagenti: alcuni biologici, alcuni culturali, alcuni socioeconomici Età della Donna Tuttavia, il maggiore, il limite biologico finale è l Avvento della menopausa nella Donna.

11 Menopausa Età (anni) Date Aspettativa di vita Età della menopausa *Projected estimate. Federal Interagency Forum on Aging-Related Statistics. Indicator 2: Life Expectancy. Available at: Accessed 1/3/02. US Department of Health and Human Services. Healthy People Washington, DC: January

12 Tappe riproduttive Tasso di aborto / mese 25% 12% Tasso di gravidanza/ mese Età in anni

13 Marcato incremento del tasso di aborti spontanei con l aumentare dell età materna... Fetal loss (%) La causa preponderante di aborti è rappresentata dalle anomalie cromosomiche e il rischio aumenta con l età dell ovocita: All età di 40, il rischio di una donna di concepire un bambino con trisomia 21 (Down s syndrome) è 1:84, rispetto a 1:1465 all età di 20 King s College London < >45 Age of mother

14 Attenzione quindi alle differenze critiche fra Donne e Uomini... Gli Uomini possono rimanere potenzialmente fertili fino a tarda età ma Le Donne hanno una fine assoluta della naturale fertilità alla menopausa. PER QUALE MOTIVO I SESSI DIFFERISCONO?

15 Mitosi Maschio Spermatogoni Continuo rimpiazzo nell adulto Meiosi Spermatozoi Continua produzione dello spema King s College London Mitoses stop Female L Uomo può continuare a Primordial germ produrre sperma cells per tutta la vita perchè (oogonia) le stem cells nel testicolo continuano a moltiplicarsi e permettono la continua produzione di nuovi spermatogoni. All enter MEIOSIS but become arrested in 1st meiotic division Limited pool of oocytes.

16 Mitosi Maschio Spermatogoni Continuo rimpiazzo nell adulto Meiosi Spermatozoi Continua produzione dello spema King s College London. Mitoses stop Female Femmina Primordial germ cells (oogonia) Al contrario, nelle ovaie il pool degli ovociti è fisso e non può rimpiazzare alcuna perdita. All enter MEIOSIS but become arrested in 1st meiotic division Limited pool of oocytes.

17 Spermatogonia Femmina Le germ cells primordiali colonizzano l ovaio precocemente nella vita fetale. Mitosi Meiosi Spermatozoa Le germ cells femminili allora si moltiplicano. La Meiosi è un processo irreversibile e nessuna nuova moltiplicazione delle germ cells può avvenire. Ciò produce un pool fisso e limitato di ovociti nell ovaio. Tutti si arrestano nella I divisione meiotica nell ovaio fetale. Le mitosi si fermano e tutti gli oogoni entrano nella I divisione meiotica. King s College London Pool limitato di ovociti

18 La riserva ovarica è la quantità di patrimonio follicolare (ovocitario) residuo, presente nell ovaio in quel momento in cui noi lo stiamo in qualche modo valutando. Marolla C. Ovarian aging. Ovarian reserve tests. SIGiTE IX Congresso Nazionale 2008.

19 RISERVA OVARICA Tenendo presente l importanza di fattori predittivi clinici quali età, BMI e causa di infertilità, nel corso degli anni sono stati messi a punto ed utilizzati diversi metodi di valutazione della RO: Valutazioni endocrine basali FSH in terza giornata del ciclo E2 in terza giornata del ciclo Inibina B in terza giornata del ciclo AMH (anti Mullerian Hormone) Test endocrini dinamici CCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test) EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) GAST (GnRH Agonist Stimulation Test) Valutazioni ecografiche Volume ovarico AFC (Antral Follicle Counts) OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)

20 Valutazione della riserva ovarica : day2-4 Eco : volume > 6 ml a.f.c. > 7-8 Ormone anti-mulleriano F.s.h. Inibina-B C.C.C.T. Valutazione della qualita ovocitaria Marolla C. Induzione della ovulazione: il ruolo della ecografia. SIEOG XVI Congresso Nazionale 2008

21 RISERVA OVARICA QUANTITATIVA Risposta alla stimolazione ovarica controllata in IVF QUALITATIVA Potenziale di impianto dell ovocita fertilizzato

22 QUALITA OVOCITARIA AGEING TELOMERI FMR1 PAUSE ORMONALI Ageing ovarico RADICALI LIBERI NEO- ANGIO GENESI

23 NEOANGIOGENESI

24 NEOANGIOGENESI Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:high tech or high teach? Capire per Concepire Mediprint 2008;1:15-19.

25 DNA MITOCONDRIALE L eredità genetica materna risulta essere superiore a quella paterna, perché oltre che ad avvenire attraverso l eredità cromosomiale (cioè nucleare), avviene anche sotto forma di eredità extranucleare, con i MITOCONDRI, che contengono DNA e che sono forniti, all atto della fecondazione, quasi esclusivamente dalla cellula uovo.

26 MITOCHONDRIAL EVE Il DNA mitocondriale è trasmesso dalla madre ai figli, maschi e femmine quindi dall eredità materna discende il controllo della respirazione cellulare, funzione di vitale importanza per tutte le attività metaboliche.

27 ETA MATERNA AVANZATA Mitocondriale (ovocita) Non Mitocondriale (ovocita ed embrione)

28 IPOTESI Mitocondriale (ovocita) -ANOMALO APPARATO MEIOTICO -MOSAICISMO CAOTICO Non Mitocondriale (ovocita ed embrione) -NON DISGIUNZIONE -ERRORE SEMPLICE? -BASSO PREGNANCY RATE -AUMENTO NELLE ANEULOIDIE

29 PRINCIPALI PAUSE Adrenopausa Andropausa Eletropausa Menopausa Tireopausa Melatopausa Somatopausa

30 LE PAUSE NELLA STERILITA PAUSE

31 by VitaBasix modifcato Pause Ormonali

32 Telomeri e Telomerasi Telomere lengths in human oocytes, cleavage stage embryos and blastocysts. Turner S, Wong HP, Rai J, Hartshorne GM. Mol Hum Reprod Sep;16(9): Epub 2010 Jun 23.

33 Telomeri, Telomerase Premature Ovarian Aging Telomerasi sono stati dimostrati nelle cellule della granulosa bovine e la loro presenza si pensa permetta la loro proliferazione per supportare il normale sviluppo follicolare E possibile che la diminuita attività telomerasica delle cellule della granulosa in combinazione con inusuali corti telomeri possa condurre a: Sub-ottimale proliferazione di cellule della granulosa a supporto dell ovocita Diminuità vitalità o qualità dell ovocita Una accelerata perdita del pool ovocitario

34 Telomeri nell uomo Kalmbach. Telomeres and human reproduction. Fertil Steril 2013.

35 Telomeri nell uomo

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37 Note di terapia

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39 Sostegno neoangiogenesi VEGF L-ARGININA (NO donors e secretogogo per GH e sirtuina1) L-CITRULLINA SILNEDAFIL (endometrio e flussi perifollicolari) ACIDO ACETIL SALICILICO EPARANSOLFATO DHA (effetti emoreologici e blocco citochine-il-6) VITAMINA E HCG FOLATI (iperomocisteinemia)

40 VEGF Sostegno neoangiogenesi

41 Nutrienti mitocondriali c COENZIMA Q10 MYO-INOSITOLO e D-CHIROINOSITOLO MELATONINA(melatopausa e androgenizzante) ACIDO LIPOICO N-ACETIL CISTEINA(effetto sulle cel. luteiniche) CARNETINE ANALOGHI GnRH (!?) SUPEROSSIDODESMUTASI VITAMINA E LUTEINA

42 Nutrienti mitocondriali c COENZIMA Q10

43 Pro telomerasi RESTRIZIONE CALORICA 30-40% NO-DONORS (l-arginina, nitroglicerina ect.) SIRTUINA1 (resveratrolo-vino rosso)

44 PAUSE ORMONALI DHEA (Dehydropiandrosterone: mg b.i.d. 4-6 mesi) (Discorea e Tribolo comune) Dal sito di University of Maryland (per chi vuole leggerlo per esteso:.umm.edu/altmed/articles/dehydroepiandrosteronedhea htm aggiungere "DHEA is not recommended for people under 40 years of age, unless DHEA levels are known to be low (less than 130 mg/dl in women and less than 180 mg/dl in men). People taking DHEA should have their blood levels monitored every 6 months. TESTOSTERONE TRANSDERMICO (Dosaggi vari da 5 a gg prima dell induzione) GH (Dosaggi vari o stimolazione con l-arginina) MELATONINA (3 mg anche come androgenizzante) ESTROGENI (Dosaggi e tempi vari)

45 FMR1 Gene? Autoimmunity DHEA? Miscarriages Non-disjunctional Events

46 Futuro Attualmente solo gli stadi finali della follicologenesi sono accessibili alla manipolazione ormonale Bisognerebbe conoscere di più circa la follicologenesi: PTEN-(-)- PIK3- (+)Akt- (+)Foxo3 protein nuclear export-(+)primordial F activation pathway Rec-AMH or rec-tgf-β della famiglia dei fattori di crescita (GDF9, BMP15) devono essere studiati per rallentare l aging ovarico Un maggior numero di studi sono necessari circa il priming androgenico Selezione delle stem cells ovariche Studi randomizzati e controllati sono necessari per GH e DHEA (S)

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48 GRAZIE PER L ATTENZIONE