FARMACOCINETICA E FARMACIDINAMICA. Quali sono le differenze di tipo chimico tra eparina standard, EBPM e fondaparinux?

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1 262 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 6/2007 EPARINA STANDARD, EBPM E FONDAPARINUX: UTILIZZO E PRESCRIZIONE IN MG G Dal Cortivo, L Bozzini in collaborazione con la redazione di Dialogo sui Farmaci Summary Low molecular weight heparins and fondaparinux have gradually substituted unfractionated heparin due to their pharmaceutical-clinical properties, which are particularly advantageous. Even if these drugs show physical-chemical differences and different pharmacodynamics, they do not show significant clinical differences. The most important adverse event that occurs in the course of heparin therapy is thrombocytopenia. Moreover, low molecular weight heparins must be used with caution by patients with renal failure. Le eparine a basso peso molecolare e fondaparinux hanno gradualmente sostituito l eparina non frazionata a causa delle loro proprietà farmacologicocliniche particolarmente vantaggiose. Anche se questi farmaci presentano delle differenze fisico-chimiche e farmacodinamiche diverse, non presentano delle rilevanti differenze sul piano clinico. Il più importante evento avverso che si verifica in corso di terapia eparinica è rapprentato dalla trombocitopenia. Inoltre, le eparine a basso peso molecolare devono essere utilizzate con cautela nei soggetti con insufficienza renale. INTRODUZIONE L utilizzo e la prescrizione delle eparine a basso peso molecolare (EPBM) rappresentano un tema che in questi anni ha acquistato sempre più importanza. In base ai dati del 2006 forniti dall Osservatorio Nazionale sull impiego dei Medicinali del Ministero della Salute, rispetto al 2005 questi farmaci hanno avuto un incremento sia in termini di consumi (+11,2%), che di spesa (+5,7%). Enoxaparina e nadroparina registrano un incremento della quantità (+15% e +7% rispettivamente) e sono comprese tra i primi 30 principi attivi a maggior spesa a carico del SSN 1. Inoltre, tra il 2000 e il 2007, vi è stato un aumento progressivo e generalizzato della prescrizione a livello nazionale. L obiettivo del dossier è di fornire uno strumento per la selezione e l uso delle eparine. Sono definiti i meccanismi d azione del fondaparinux e delle eparine prendendo in considerazione le differenze tra queste 2 tipologie di antitrombotici, le indicazioni terapeutiche autorizzate per ciascun principio attivo e i più importanti effetti avversi riscontrabili nel loro uso. FARMACOCINETICA E FARMACIDINAMICA Quali sono le differenze di tipo chimico tra eparina standard, EBPM e fondaparinux? L eparina standard o eparina non frazionata (ENF) è costituita da glicosaminoglicani. La sua struttura consiste in un alternanza di acido uronico e glucosamina 2. Il peso molecolare dell ENF varia da a dalton con un valore medio di dalton. In genere è estratta da mucosa intestinale di maiale. Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono ottenute da quella standard mediante frazionamento con metodi chimici o enzimatici; presentano peso molecolare variabile tra e dalton, con un valore medio di dalton. Fondaparinux è un prodotto di sintesi analogo alla catena pentasaccaridica dell eparina: è dotato di azione anticoagulante simile a quello delle EBPM anche se con meccanismo d azione diverso. Per comodità di valutazione, avendo un azione anticoagulante simile a quella delle EBPM, è di seguito discusso insieme ad esse. Nella tabella 1 sono riportati il peso molecolare medio dell ENF, delle EBPM e di fondaparinux 2. In che modo le eparine ed il fondaparinux esplicano l attività anticoagulante? Nel processo della coagulazione del sangue il fattore X attivato (Xa), legandosi a ioni calcio e fosfolipidi, catalizza l attivazione della protrombina (fattore II) in trombina (fattore IIa), che a sua volta trasforma il fibrinogeno in fibrina con formazione del coagulo (figura 1). L attività dei fattori della coagulazione è modulato da inibitori naturali: antitrombina (AT), proteina C e proteina S. La proprietà anticoagulante dell ENF è indiretta, in quanto dipende totalmente dalla presenza nella sua struttura molecolare di una specifica sequenza pentasaccaridica per mezzo della quale si lega con alta affinità all AT. Il complesso eparina-at determina una modificazione conformazionale dell AT e un marcato potenziamento della sua attività inibitoria nei confronti di diversi enzimi della coagulazione, i più importanti dei quali sono la trombina ed il fattore Xa 3. L inattivazione della trombina richiede la formazione di un complesso ternario: trombina antitrombina-e parina, e quest ultima deve presentare almeno 18 unità pentasaccaridiche 4. Per l inibizione del fattore Xa (attività anti Xa) basta solo una sequenza pentasaccaridica. Le sequenze pentasaccaridiche, pre-

2 Dialogo sui farmaci n. 6/2007 DOSSIER < 263 tabella 1 Peso molecolare e rapporto anti-xa/anti-iia delle eparine 2 Prodotto Peso molecolare medio (dalton*) Rapporto anti-xa/anti-iia Eparina non frazionata Bemiparina ,6 Certoparina** ,4 Dalteparina ,5 Enoxaparina ,9 Nadroparina ,3 Parnaparina ,3 Reviparina ,2 Tinzaparina** ,6 Fondaparinux Attivo solo sul fattore Xa *Il dalton è una unità di misura utilizzata per esprimere la massa atomica o molecolare. L idrogeno ha una massa atomica pari all incirca ad 1 dalton ** Non in commercio in Italia Da Baglin T et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br J Haematol; 2006;133:19-34 (tabella modificata) figura 1 Parte finale della cascata coagulativa, inibizione farmacologica fondaparinux Via intrinseca (Protrombina) Fattore II fattore Xa Via estrinseca Fibrinogeno ENF e EBPM Fattore II a (Trombina) Fibrina senti in circa un terzo delle catene dell ENF, sono in proporzione minore nelle EBPM per il fatto che buona parte di esse sono andate distrutte nel corso del processo di frazionamento 2. Ciò riduce la formazione del complesso ternario con la trombina, determinando una ridotta attività anti-iia mentre è conservata la capacità di inattivare il fattore Xa. Fondaparinux si lega in modo esclusivo all AT, induce un suo cambio conformazionale che ne moltiplica notevolmente l affinità per il fattore Xa e quindi potenzia l attività di neutralizzazione di tale fattore; con tale meccanismo blocca la cascata della coagulazione plasmatica e inibisce la formazione di trombina e conseguentemente del trombo. Per la sua struttura e dimensione è incapace di legarsi alla trombina agendo solo nei confronti del fattore Xa. In conclusione, mentre l ENF ha un attività inibitoria sostanzialmente equivalente sia verso il fattore IIa che Xa, in tutte le EBPM l attività anti-xa supera quella antitrombinica ed il fondaparinux agisce solo nei confronti del fattore Xa. Il rapporto tra attività anti-xa e anti-iia, sostanzialmente uguale ad 1 nell ENF, presenta nelle EBPM una variabilità compresa all incirca tra 1,6 e 4,2, con l eccezione della bemiparina, il cui peso molecolare è più basso e il rapporto anti Xa/anti-IIa è superiore a 9,6 (tabella 1) 2. Quale è l importanza dell attività anti-xa ed anti-iia sull effetto anticoagulante delle EBPM in vivo? Il complesso eparina-antitrombina inattiva non solo la trombina (fattore IIa) ma anche i fattori Xa, IXa, XIa e XIIa. La trombina è circa 10 volte più sensibile all inibizione rispetto al fattore Xa. Inattivando la trombina l eparina non solo previene la formazione della fibrina, ma anche inibisce l attivazione delle piastrine, dei fattori V e VIII indotta dalla trombina 5. Studi biochimici hanno evidenziato che le frazioni epariniche con attività anti-iia sono largamente responsabili dell inibizione della formazione di trombina nel plasma 6. Tuttavia, è stato pure dimostrato in studi clinici che frazioni dotate di sola attività anti-xa hanno efficacia antitrombotica 7. È verosimile che sia l azione anti-iia che anti Xa contribuiscano all effetto antitrombotico delle EBPM, anche se l efficacia clinica di fondiparinux, attivo solo sul fattore Xa, suggerisce che è sufficiente la sola attività contro tale fattore 2. Quale è l Unità Internazionale standard delle eparine? L attività di prodotti a base di ENF è espressa in Unità Internazionali (UI), calcolate secondo il metodo della Farmacopea Europea, che si basa sul prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt ) di plasma di pecora. Quando le EBPM incominciarono a essere prodotte, la loro attività fu inizialmente testata comparandola con lo standard dell ENF secondo metodi differenti, per cui non era facile confrontare le unità dei diversi prodotti. È stata successivamente stabilita un unità internazionale standard, ora utilizzata da tutte le aziende per dosare i loro prodotti, espressi in UI per l attività anti-xa e anti-iia 2. L attività e il dosaggio di fondaparinux sono invece espressi in mg. Quali sono gli elementi farmacologici più rilevanti che caratterizzano le eparine? L ENF è disponibile in commercio come sale di sodio o di calcio. Do-

3 264 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 6/2007 po iniezione sottocutanea, l attività anticoagulante della forma calcica è minore rispetto a quella sodica, senza influenzare l efficacia clinica. Con l eparina calcica è stata riportata una minore incidenza di ecchimosi in sede di iniezione sottocutanea, mentre non esistono chiare evidenze su una diversa incidenza di altre manifestazioni emorragiche 2. Le EBPM sono commercialmente disponibili come sale sodico, ad eccezione di nadroparina (sale di calcio). Due sono le vie di somministrazione, endovenosa e sottocutanea. Dopo passaggio in circolo, l ENF si lega a numerose proteine plasmatiche che ne diminuiscono l attività anticoagulante contribuendo alla variabilità della risposta nei pazienti con tromboembolismo 5. Inoltre, il legame alle cellule endoteliali ed ai macrofagi influenza ulteriormente la sua farmacocinetica. L ENF è eliminata attraverso due meccanismi, uno rapido, saturabile, ed uno più lento. La fase saturabile è secondaria al suo legame alle cellule endoteliali ed ai macrofagi, quello non saturabile è legato all eliminazione renale. A dosi terapeutiche l eliminazione dell eparina avviene prevalentemente con il meccanismo saturabile 5. La risposta anticoagulante dell ENF non è lineare. La sua emivita è dosedipendente ed aumenta da 30 minuti dopo la somministrazione in bolo endovena di 25 U/kg a 60 e 150 minuti rispettivamente con boli da 100 e 400 U/kg; alle dosi normalmente utilizzate per via endovenosa oscilla tra minuti 2,5. Somministrata per via sottocutanea l ENF ha una biodisponibilità inferiore al 50% 2, con effetto anticoagulante più tardivo rispetto alla somministrazione endovena (picco plasmatico alla 3 a ora). Le EBPM hanno un emivita di circa 4 ore con biodisponibilità del % 2. L elemento farmacologico principale che differenzia l ENF dalle EBPM è la loro farmacocinetica. Perché è la farmacocinetica l elemento che più caratterizza e differenzia l ENF dalle EBPM? Le differenze tra proprietà biologiche, anticoagulanti e farmacocinetiche tra ENF ed EBPM sono correlate alla minore capacità di legame delle EBPM. Alcune proteine plasmatiche interagiscono con l eparina, antagonizzando la sua azione anticoagulante: le più importanti sono il fattore 4 piastrinico (PF4) e la protamina. L affinità di legame a tali proteine si riduce con la diminuzione del peso molecolare (tabella 1) 2. Le EBPM si legano meno fortemente dell ENF alle cellule endoteliali e ciò contribuisce alla loro diversità farmacocinetica. Le EBPM inoltre interagiscono con le piastrine meno prontamente delle ENF, sia che ciò si misuri come aggregazione spontanea o inibizione dell aggregazione indotta dall agonista 8. Queste proprietà farmacocinetiche consentono di ottenere un effetto anticoagulante stabile e prolungato senza necessità di controlli di laboratorio 5. Per riassumere, le EBPM presentano un emivita più lunga, un attività anticoagulante più prevedibile, livelli plasmatici ed effetto anticoagulante strettamente dose-dipendenti: tutto ciò rende possibile un loro impiego a dosi fisse in rapporto al peso corporeo e la loro somministrazione sottocutanea sia in profilassi che nella terapia del tromboembolismo venoso. Il fondaparinux, dopo somministrazione sottocutanea, presenta una biodisponibilità del 100%, con picco di concentrazione plasmatica dopo 1-3 ore, emivita di ore che consente un unica somministrazione al giorno 9 ; la via di eliminazione è prevalentemente renale. In termini di efficacia e di sicurezza, nella prevenzione e trattamento delle trombosi venose fondaparinux non sembra presentare vantaggi rispetto alle EBPM. Anche se è chimicamente diverso da queste ultime, può essere ad esse assimilabile in quanto è somministrato per via sottocutanea e non richiede il monitoraggio di laboratorio. DIFFERENZE TRA EBPM Quali sono le principali differenze tra le varie EBPM? Le EBPM attualmente disponibili differiscono tra loro principalmente per proprietà fisico-chimiche, attività in vitro e farmacodinamica 5,10. Le potenziali differenze riguardano il numero di siti di legame con l antitrombina, il contenuto in glucosaminoglicani, l affinità per le proteine circolanti e cellulari, l effetto sulle piastrine e sull angiogenesi. Tuttavia, anche se le EBPM sono composti tra loro diversi e presentano profili distinti, non è ancora noto quale sia il loro effetto sull efficacia clinica e la sicurezza. Le EBPM, dal momento che non presentano rilevanti differenze sul piano clinico, sono tra loro intercambiabili? Non esiste accordo se le EBPM possano essere tra loro intercambiabili. Le differenze nelle proprietà fisiche, biochimiche, farmacologiche e cliniche, suggeriscono la non intercambiabilità tra di loro, ma non esistono dati per suggerire che la diversa farmacocinetica e farmacodinamica si traducano in differenza di effetti 11,12. Pertanto, a condizione che siano somministrate ai dosaggi raccomandati dai produttori secondo i risultati raggiunti negli studi clinici, si può concludere che le EBPM sono intercambiabili 12 a parità di indicazioni. Una recente pubblicazione del British Committee for Standards in Hematology 2 è giunta alle seguenti conclusioni: Esistono evidenti differenze delle proprietà in vitro tra le varie EBPM (tabella 1). A fini regolatori, ogni azienda produttrice di tali sostanze ha presentato singoli dossier con specifici dati di farmacologia, tossicologia ed efficacia clinica. Tuttavia, esistono svariati motivi per ritenere le EBPM una classe di farmaci tra loro strettamente correlati. Presentano lo stesso meccanismo d azione e, anche se prodotte con procedimenti chimici diversi, hanno proprietà fisico-chimiche simili. Le differenze di peso molecolare e di attività anticoagulante osservate in vitro probabilmente hanno minore significato in vivo, e ciò per due ragioni. In primo luogo, le molecole con alta affinità per l antitrombina tendono ad avere un peso molecolare maggiore delle molecole a bassa affinità. In secondo luogo, dopo somministrazione sottocutanea, vi è un effetto di filtraggio per

4 Dialogo sui farmaci n. 6/2007 DOSSIER < 265 mezzo del quale le molecole a più alto peso molecolare, che presentano la maggiore attività antitrombinica, sono pochissimo assorbite. Di conseguenza, il peso molecolare e l attività anticoagulante delle forme attive in circolo, dopo iniezione dei vari prodotti, sono molto più simili di quanto possa apparire in base a considerazioni sulle loro proprietà in vitro. Sul piano clinico, in base ai dati finora pubblicati, è indicato che eventuali differenze in efficacia e sicurezza tra prodotti, ammesso che esistano, dovrebbero essere estremamente piccole, anche se confronti diretti ne esistono ben pochi. Questa conclusione può ritenersi tuttavia valida solo per il gruppo di EBPM relativamente simili. Prodotti come bemiparina, che presenta il peso molecolare più basso e l attività antitrombinica di gran lunga minore rispetto alle altre EBPM, e fondaparinux potrebbero avere diversa efficacia clinica. Ulteriori studi sono necessari per convalidare tali differenze legate a EBPM con più alto peso molecolare 2. L UTILIZZO CLINICO EBPM o ENF e quando? Le EBPM sono indicate nella prevenzione e trattamento della trombosi venosa e nel trattamento delle sindromi coronariche acute in sostituzione dell ENF. Criteri nella scelta del tipo e dose di eparina sono: il rischio trombotico ed emorragico intrinseco del paziente o correlato alle condizioni cliniche o alle eventuali procedure (rischio del paziente); l efficacia relativa delle differenti preparazioni e dosi di eparina e il relativo rischio emorragico ad esse associato (rischio eparinico) 2. Quale preparazione di eparina, quale dosaggio e come somministrarla? Nella pratica clinica l ENF viene sempre meno impiegata, ma può avere ancora un ruolo nel trattamento di pazienti ad elevato rischio emorragico o in cui è richiesta una rapida correzione dell anticoagulazione. Dopo somministrazione endovenosa l ENF ha emivita breve (45-60 minuti), il suo effetto può essere neutralizzato dal solfato di protamina. L ENF può essere somministrata per infusione continua e monitorata con l aptt mantenuto a valori pari a 1,5-2,5 volte quello normale. Diversi schemi terapeutici sono stati suggeriti: ad esempio le dosi raccomandate dall American College of Chest Physician sono le seguenti 13 : TVP: 80 UI/kg in bolo, seguita da 18 UI/kg/ora in infusione continua; angina instabile ed infarto del miocardio: UI/kg in bolo (dose massima UI), seguita da UI/Kg/ora (dose massima UI) in infusione continua; interventi coronarici percutanei: 70 UI/kg in bolo seguita da dosi regolate per mantenere il tempo di coagulazione attivato >200 sec. Le EBPM e fondaparinux hanno gradualmente sostituito l ENF a causa delle loro proprietà farmacologico-cliniche particolarmente vantaggiose 10,14. Il medico può fare riferimento alla scheda tecnica di ogni EBPM per le indicazioni autorizzate e le dosi da utilizzare nella profilassi e trattamento. La tabella 2 presenta le indicazioni autorizzate e quelle riportate nella sezione POSOLO- GIA della scheda tecnica ed inoltre la posologia delle varie EBPM nella profilassi e nel trattamento della trombosi venosa a. Con l occasione, si ricorda che in Dialogo sui Farmaci sono stati pubblicati tre dossier: Trombosi venosa profonda: il sospetto diagnostico 15, Il MMG e la gestione della TVP 16 e Tromboembolismo venoso: la profilassi 17. Ad essi si rimanda per una visione più ampia ed articolata della materia e, in particolare, per la valutazione del grado di rischio di embolia venosa nei singoli pazienti in rapporto alla condizione clinica, chirurgica o medica, in cui si trovano. a Sul sito è disponibile la tabella con le indicazioni di tutte le EBPM. Le EBPM possono essere utilizzate nella prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda? Dopo un episodio di tromboembolismo venoso è necessario un trattamento anticoagulante prolungato per prevenire possibili recidive. La durata ottimale della profilassi deve essere individualizzata in considerazione del rischio trombotico ed emorragico. Abitualmente le EBPM sono utilizzate solo nel trattamento iniziale del tromboembolismo, associate alla terapia anticoagulante orale (warfarin o acenocumarolo) fino ad una valore di INR nell intervallo terapeutico per due giorni consecutivi. In genere la terapia anticoagulante viene protratta per un periodo di tempo breve (3-6 mesi) se si è in presenza di un episodio transitorio, dato il minor rischio di recidiva a cui i soggetti sono sottoposti. Se invece si è in presenza di un episodio tromboembolico idiopatico, la durata è di almeno 3-6 mesi 18 e in condizioni di rischio persistenti la terapia anticoagulante è continuata per un tempo indeterminato, anche per tutta la vita 18. L impiego delle EBPM rispetto al trattamento anticoagulante orale nella profilassi secondaria a lungo termine del tromboembolismo venoso è stato valutato nel 2002 da una revisione sistematica della Cochrane 19. Le principali conclusioni sono: non vi sono differenze significative nell efficacia tra anticoagulante orale e EBPM; minore rischio di emorragie maggiori con le EBPM. Le dosi delle EBPM nella profilassi secondaria sono in genere pari a dosi di ½ - ¾ rispetto a quelle impiegate nel trattamento aggiustate al peso corporeo (la ¾ dose è particolarmente indicata nei soggetti con neoplasie) 20. Nella profilassi secondaria presentano un rapporto costo/beneficio sfavorevole rispetto agli anticoagulanti orali e sono considerate di seconda scelta. Possono essere considerate di prima scelta nei casi in cui gli anticoagulanti orali sono controindicati, quando i pazienti non possono eseguire un monitoraggio di laboratorio e nei pazienti con neoplasie per la loro resistenza agli anticoagulanti orali 19,20.

5 266 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 6/2007 tabella 2 Indicazioni autorizzate e indicazioni delle EBPM riportate nella sezione POSOLOGIA della scheda tecnica Se non diversamente riportato sono tutte in classe A Bemiparina sodica Ivor UI/0,2 ml UI/0,2 ml UI/ml PRODOTTO INDICAZIONI POSOLOGIA Dalteparina sodica Fragmin UI/0,2 ml UI/0,2 ml UI/0,4ml UI/0,4ml UI/0,6ml UI/0,3 ml (classe C) UI/4 ml (classe H OSP-1) Enoxaparina sodica Clexane UI/0,2 ml UI/0,4 ml Clexane T * UI/0,6 ml UI/0,8 ml UI/ml Nadroparina calcica Fraxiparina, Seleparina UI/0,3 ml UI/0,4 ml UI/0,6 ml UI/0,8 ml UI/ml Fraxodi *, Seledie * UI/0,6 ml UI/0,8 ml UI/ml Parnaparina sodica Fluxum UI/0,3 ml UI/0,4 ml UI/0,6 ml UI/0,8 ml Prevenzione delle tromboembolie in interventi di chirurgia generale Prevenzione delle tromboembolie in interventi di chirurgia ortopedica Prevenzione della coagulazione nella circolazione extracorporea durante emodialisi Trattamento della TVP, in presenza o assenza di EP, durante la fase acuta (solo dosaggio da UI) Profilassi delle TVP in chirurgia generale e in chirurgia ortopedica Profilassi della coagulazione extracorporea nell emodialisi e nell emofiltrazione fino alle 4 h di durata Trattamento della TVP acuta Malattia coronarica instabile quale l angina instabile e l infarto del miocardio non Q in associazione con ASA Profilassi delle TVP Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi Trattamento delle TVP con o senza EP Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con ASA *Le indicazioni riguardano solamente il trattamento Profilassi TVP in chirurgia generale e in chirurgia ortopedica Trattamento delle TVP Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q *queste specialità presentano indicazioni solo per il trattamento delle TVP Profilassi delle TVP in chirurgia generale e in chirurgia ortopedica Trattamento delle patologie venose ad eziologia trombotica Nota: l indicazione Trattamento delle patologie venose ad eziologia trombotica si esplicita nella sezione POSOLOGIA della scheda tecnica con l identificazione di tre entità nosologiche: trombosi venosa profonda; sindrome post-flebitica, insufficienza venosa cronica; tromboflebite acuta superficiale, varicoflebite. Per ognuna di esse è indicato il dosaggio terapeutico. Profilassi in chirurgia generale: UI 2 h prima o 6 h dopo l intervento chirurgico, poi UI ogni 24 h per 7-10 gg Profilassi in chirurgia ortopedica: UI 2 h prima o 6 h dopo l intervento chirurgico, poi UI ogni 24 h per 7-10 gg Prevenzione coagulazione durante emodialisi: UI in forma di bolo nella linea arteriosa Trattamento TVP: 115 UI/kg ogni 24 h per 5-9 gg (e fino a quando non si instaura una terapia anticoagulante orale adeguata) Profilassi in chirurgia generale: UI 1-2 h prima dell intervento e poi 2500 UI ogni 24 h per 5gg Profilassi in chirurgia ortopedica: UI 1-2 h prima dell intervento e UI dopo 12 h; poi UI ogni 24 h fino alla mobilizzazione del paziente (in genere dopo 5-7 gg); oppure UI la sera prima dell intervento e 5000 UI ogni 24 h fino alla mobilizzazione del paziente (in genere dopo 5-7 gg); oppure UI 4-8 h dopo l intervento e UI i giorni successivi Profilassi della coagulazione extracorporea nell emodialis/emofiltrazione: UI all inizio della dialisi Trattamento TVP: 200 UI/kg/die in dose singola (non superare una dose singola di UI); 100 UI/kg ogni 12 h in caso di alto rischio emorragico Angina instabile IM non Q: 120 UI 2 volte/die fino a un max di UI/12 h Profilassi in chirurgia generale: UI 2 h prima dell intervento; poi UI ogni 24 h fino alla deambulazione del paziente (7-10 gg) Profilassi in chirurgia ortopedica: UI 12 h prima dell intervento e poi UI ogni 24 h fino alla persistenza del rischio TE ed in generale fino alla mobilizzazione del paziente (7-10 gg dopo intervento) Profilassi in pazienti non chirurgici allettati e a rischio di TVP: UI/ die per 6 gg o fino a deambulazione del paziente (max 14 gg) Trattamento TVP: 100 UI/kg ogni 12 h per 10 gg e fino a quando non si instaura adeguata terapia anticoagulante orale Angina instabile IM non Q: 100 UI/Kg ogni 12 h in associazione ad ASA ( mg) Profilassi in chirurgia generale: UI 2-4 h prima dell intervento e poi ogni 24 h per almeno 7 gg (e almeno fino alla deambulazione del paziente) Profilassi in chirurgia ortopedica: 38 UI/kg 12 h prima e 12 h dopo l intervento; quindi 38 UI/kg/die; a partire dal 4 giorno postoperatorio 57 UI/kg/die per trattamento di almeno 10 gg (e almeno fino alla deambulazione del paziente) Trattamento TVP: 92,7 UI/kg 2 volte/die o 171 UI/Kg 1 volta/die per 10 gg fino al raggiungimento dell INR richiesto Prevenzione coagulazione durante emodialisi: bolo 64,6 UI/kg nella linea arteriosa Angina instabile IM non Q: 86 UI ogni 12 h, in associazione ad ASA (max 325 mg/die) Profilassi in chirurgia generale: UI 2 h prima dell intervento e poi ogni 24 h per almeno 7 gg Pazienti ad alto rischio tromboembolico e chirurgia ortopedica: UI 12 h prima e 12 h dopo l intervento, quindi una iniezione quotidiana nei successivi giorni del decorso post-operatorio, per una durata del trattamento di almeno 10 gg Trattamento TVP: UI ogni 12 h per almeno 7-10 gg. Questa terapia può essere preceduta da 3-5 gg di terapia con UI per ev in infusione lenta. Dopo la fase acuta, la terapia può essere protratta con UI/die oppure con UI/die per altri gg Sindrome post-flebitica, insufficienza venosa cronica: UI, o UI, o UI o UI ogni 24 h, a seconda della gravità. Il trattamento va protratto per almeno 30 gg Tromboflebite acuta superficiale, varicoflebite: UI, o UI, o UI o UI ogni 24 h, a seconda della gravità. Protrarre il trattamento per almeno 20 gg

6 Dialogo sui farmaci n. 6/2007 DOSSIER < 267 Reviparina sodica Clivarina UI/0,25 ml UI/0,6 ml UI/0,9 ml UI/6 ml Fondaparinux sodico Arixtra 1,5 mg/0,3 ml 2,5 mg/0,5 ml 5 mg/0,4 ml 7,5 mg/0,6 ml 10 mg/0,8 ml Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa Nota: diversamente da tutte le altre EBPM, Clivarina presenta una sola indicazione. Nella sezione POSOLOGIA della scheda tecnica si identificano i dosaggi per la profilassi della TVP in chirurgia generale e ortopedica, e per il trattamento della TVP. L indicazione molto generica giustifica l impiego di questa EBPM per qualsiasi (presunta o reale) patologia tromboembolica di competenza medica o chirurgica e, pertanto, andrebbe modificata Prevenzione TEV in chirurgia ortopedica maggiore Prevenzione di TEV in chirurgia addominale ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche Prevenzione TEV in pazienti di pertinenza medica ad alto rischio e immobilizzati a causa di una patologia acuta Trattamento dell angina instabile o dell infarto del miocardio senza sopra-slivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI) in pazienti nei quali un approccio invasivo urgente (PCI) (<120 minuti) non è indicato Trattamento dell infarto del miocardio associato a sopra-slivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti che sono in terapia con trombolitici o che, inizialmente, non sono deputati a ricevere altre forme di terapia di riperfusione Trattamento TVP e dell EP acuta eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare. Profilassi in chirurgia generale: UI 2-4 h prima dell intervento e poi la stessa dose ogni 24 h per almeno 7-10 gg o per tutto il periodo a rischio Pazienti a rischio tromboembolico maggiore e chirurgia ortopedica: UI fino a 12 h prima dell intervento; poi la stessa dose una volta/die per almeno 10 gg o per tutto il periodo a rischio Trattamento TVP: 175 UI/kg in 2 iniezioni sc nelle 24 h per 5-10 gg consecutivi Prevenzione degli eventi acuti in angioplastica coronarica transluminale percutanea: bolo di UI prima della procedura, seguito da UI per infusione venosa in 24 h Profilassi in chirurgia ortopedica maggiore o addominale: 2,5 mg 6 h dopo la fine dell intervento e poi una volta al giorno per 5-9 giorni (fino 24 gg per chirurgia anca) Prevenzione di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica ad alto rischio di TEV: 2,5 mg una volta/die per 6-14 gg Trattamento angina instabile/infarto miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI): 2,5 mg/die fino ad una max di 8 gg Trattamento angina instabile/infarto miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI): 2,5 mg/die, prima dose ev e successive sc, fino ad una max di 8 gg Trattamento TVP ed EP: 7,5 mg per peso tra kg (5 mg < 50 kg), una volta/die per almeno 5 gg finché non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale attualmente la Commissione Tecnico-Scientifica dell AIFA sta discutendo le varie indicazioni delle EBPM affinché vengano espresse in modo omogeneo. E auspicabile che le indicazioni presenti nell RCP nella sezione Posologia vengano trasferite nella sezione Indicazioni terapeutiche. PRINCIPALI CONTROINDICAZIONI ED EFFETTI INDESIDERATI Quali sono le controindicazioni all uso di eparina? Controindicazioni all uso dell eparina sono: difetti del processo emostatico (difetto della coagulazione, piastrinopatia o piastrinopenia < 80x10 9 /L), ulcera peptica in atto, emorragia cerebrale recente, ipertensione grave non controllata, insufficienza epatica grave, presenza di varici esofagee, traumi maggiori o recenti interventi neurochirurgici od oculari, storia di trombocitopenia indotta da eparina. L eparina non deve essere somministrata in corso di anestesia spinale o epidurale. Alcuni pazienti possono sviluppare ipersensibilità all eparina 2. Si può utilizzare eparina o fondaparinux in caso di insufficienza renale? Le EBPM a dosi terapeutiche devono essere utilizzate con cautela in presenza di grave insufficienza renale, in quanto la via renale rappresenta la principale via di eliminazione. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l effetto anti- Xa delle EBPM, anche se variabile nelle diverse formulazioni, è strettamente correlato alla clearance della creatinina. L accumulo di eparina a dosi ripetute aumenta il rischio di emorragia. Con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in caso di grave compromissione renale, è raccomandato l impiego terapeutico dell ENF e monitoraggio dell aptt 2. Fondaparinux, escreto prevalentemente a livello renale, è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave e va usato con cautela in caso di funzionalità moderata (clearance creatinina >20 e <50 ml/ min) per l aumentato rischio di sanguinamento. In questo secondo caso la dose per la profilassi di eventi tromboembolici è di 1,5 mg 21. Che cos è la trombocitopenia da eparina? La trombocitopenia da eparina (HIT) è una sindrome clinicamente rilevante per l ampio impiego dell eparina nella pratica clinica e per le gravi manifestazioni cliniche caratterizzate da trombosi venose ed arteriose talora fatali; assenti le manifestazioni emorragiche. Ha una prevalenza di circa il 5% nei pazienti trattati con ENF; valori significativamente minori con le EBPM. Sono riconosciute due forme:

7 268 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 6/2007 il tipo I, non immuno-mediata, generalmente transitoria, con ritorno a valori normali entro pochi giorni anche senza sospensione del farmaco, caratterizzata da piastrinopenia moderata (piastrine non <100 x 10 9 /L), rapida insorgenza (di solito da 4 a 10 giorni dopo l inizio del trattamento eparinico), asintomatica e non associata ad aumentato rischio di trombosi; il tipo II, immunomediata, con piastrinopenia assoluta (piastrine <50 x 10 9 /L) o relativa (diminuzione maggiore del 50% del valore basale) che si manifesta dopo 5-14 giorni dall inizio della terapia, talora anche dopo poche ore di ri-esposizione all eparina in caso di trattamento recente (<100 giorni). Si associa nel 33-50% dei pazienti a gravi manifestazioni trombotiche arteriose (prevalentemente trombosi iliaco-femorale ed aortica, ischemia cerebrale, infarto del miocardio) e venose (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi dei seni cerebrali); è più frequente nei pazienti trattati con dosi elevate. Sono descritte anche reazione infiammatoria sistemica (SIRS), necrosi cutanea e reazioni eritematose nelle sedi di iniezione. Le trombosi arteriose e venose possono coesistere e verificarsi contemporaneamente in sedi diverse. La piastrinopenia severa è presente in circa 10% dei pazienti con HIT. La piastrinopenia si corregge con la sospensione dell eparina, in genere in 5-7 giorni, ma può recidivare in caso di nuova somministrazione. È riportata una mortalità di circa il 30%. La frequenza di HIT dipende da vari fattori, tra cui l eparina utilizzata (ENF > EBPM) il tipo di paziente (chirurgico > medico > gravidanza/periodo neonatale) ed il sesso (femmine > maschi). Il meccanismo patogenetico è caratterizzato da attivazione ed aggregazione irreversibile delle piastrine indotta da autoanticorpi (in genere IgG 2 ), diretti verso il complesso eparina-fattore 4 piastrinico (PF4), presente negli α-granuli e liberato dall attivazione piastrinica. Gli anticorpi attivano le piastrine legandosi al recettore Fc-γRII, iniziando la reazione di aggregazione e liberando particelle procoagulanti che accelerano la coagulazione con generazione di trombina. Si possono avere inoltre sulla superficie endoteliale interazione tra autoanticorpi e complessi glicosaminoglicani- PF4, danno endoteliale con perdita delle proprietà anticoagulanti ed induzione delle caratteristiche procoagulanti. La variabilità delle manifestazioni cliniche è correlata al diverso grado di espressione del recettore Fc (aumentata di 3-5 volte in corso di processi infiammatori o con attivazione piastrinica indotta da agenti aggreganti) e dalle condizioni cliniche associate. Come può essere fatta diagnosi di trombocitopenia da eparina? Per la diagnosi occorre un elevato grado di sospetto. La diagnosi di HIT immunomediata è clinica e confermata da dati di laboratorio. L HIT va sospettata per comparsa di piastrinopenia, sia assoluta (piastrine tra x 10 9 /L) che relativa (diminuzione del 30-50% rispetto al valore basale), nel soggetto in trattamento eparinico da 4-14 giorni o anche più precocemente (se il paziente è stato precedentemente trattato con eparina) con esclusione di ogni altra causa di piastrinopenia. In corso di terapia eparinica è indicato il conteggio delle piastrine prima dell inizio del trattamento e successivamente due volte alla settimana per il primo mese; ogni diminuzione inattesa delle piastrine deve essere indagata. I test di laboratorio disponibili sono sensibili ma poco specifici. Il metodo funzionale, che valuta la liberazione della serotonina marcata dalle piastrine, non è utilizzabile nella pratica clinica; il metodo ELISA, che utilizza come target il complesso PF4-eparina, è ancora poco specifico. Come si può intervenire in caso di diagnosi di piastrinopenia da eparina? Il provvedimento terapeutico più importante è la sospensione immediata dell eparina e l istituzione di una appropriata terapia anticoagulante di tipo non eparinico in grado di inibire direttamente la trombina o la sua formazione. La sospensione dell eparina da sola può non prevenire la formazione continua di trombina e di conseguenti eventi trombotici che si manifestano in circa il 40-50% dei pazienti nei giorni e settimane successivi. Attualmente sono utilizzati tre farmaci: lepirudina - Refludan (irudina ricombinante, inibitore selettivo della trombina), argatroban - Novastan (inibitore diretto della trombina, ottenuto per sintesi dalla L-arginina) e danaparoid non in commercio in Italia (complesso di eparan, dermatan e condroitin solfato, inibitore della trombina e del fattore Xa). Tutti si sono dimostrati clinicamente efficaci ma associati ad un aumentato rischio emorragico (emorragie maggiori 13-17%). Particolare attenzione deve essere posta nel loro impiego per l emivita prolungata nei pazienti con insufficienza epatica (argatroban) e renale (lepirudina, danaparoid) 4 e per la mancanza di antidoti specifici. La terapia anticoagulante orale deve essere iniziata solo dopo la correzione della piastrinopenia ed il controllo delle complicanze trombotiche. Dopo l inizio della terapia anticoagulante orale occorrono in genere 3-5 giorni per ottenere un livello terapeutico di scoagulazione. La durata del trattamento dei soggetti affetti da HIT non è ben definita, comunque per almeno 2-3 mesi per prevenire la ricomparsa di trombosi. Sono controindicati la trasfusione di piastrine 4 e il passaggio al solo warfarin dopo l interruzione dell eparina perché possono aggravare il rischio di trombosi 22. Le EBPM debbono essere evitate ma possono essere un alternativa terapeutica in assenza di reattività crociata con l ENF. Il trattamento con eparina può provocare osteoporosi? L ENF somministrata per periodi prolungati può provocare osteoporosi, anche se non è noto il rischio assoluto della forma sintomatica. Fratture vertebrali sintomatiche sono state segnalate in circa il 2-3% di soggetti sottoposti a trattamento con ENF per più di un mese. L eparina determina perdita di massa ossea da diminuita formazione ed aumentato riassorbimento osseo. Le EBPM hanno un minore rischio

8 Dialogo sui farmaci n. 6/2007 DOSSIER < 269 di provocare osteoporosi. In caso di previsione di trattamento eparinico prolungato, specie in soggetti a rischio di osteoporosi, va valutato anche questo possibile effetto indesiderato 2. In caso di emorragia per eccesso di eparina quale è il trattamento più opportuno? Dopo somministrazione endovenosa l ENF ha una breve emivita. Inoltre il suo effetto anticoagulante può essere neutralizzato dalla protamina alla dose di 1 mg per ogni UI di ENF entro 15 minuti dalla somministrazione; dose minore in caso di intervallo di tempo maggiore 2. Le EBPM sono neutralizzate in modo incompleto dalla protamina, anche se sono riportate segnalazioni aneddotiche di beneficio clinico in soggetti con emorragie. L infusione di plasma è inefficace. Il fattore VIIa ricombinante è stato utilizzato per neutralizzare l effetto anticoagulante delle EBPM e di fondaparinux in caso di emorragie gravi e in volontari sani anche se l esperienza è assai limitata 2. Le EBPM a dosi profilattiche non sono associate ad aumentato rischio emorragico. È sempre opportuno monitorare il dosaggio dell eparina? Secondo le raccomandazioni del Control of Anticoagulation Subcommittee of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society for Thrombosis and Haemostasis l ENF e le EBPM a dosi fisse nella profilassi della trombosi non richiedono controlli di laboratorio. In caso di somministrazioni di dosi terapeutiche, per bilanciare il maggiore effetto anticoagulante con il minor rischio emorragico, il monitoraggio di laboratorio è necessario con l ENF e raramente con le EBPM 23. In caso di impiego di ENF quale è il test che di solito si impiega? Il aptt é il test di scelta per monitorare l effetto anticoagulante dell ENF a dosi terapeutiche 2. L aptt misura il tempo di coagulazione del plasma all aggiunta di tromboplastina parziale (associata ad attivatori del fattore XII come caolino, celite, acido allagico, inosina) e calcio. L intervallo terapeutico dell aptt, calibrato per ciascun reagente e coagulometro, è empiricamente considerato uguale a 1,5 a 2,5 volte i valori basali, corrispondenti a 0,3-0,7 U antixa/ml. Questi livelli plasmatici, anche in assenza di studi clinici rigorosi, si sono dimostrati efficaci e sicuri nella pratica clinica. E per le EBPM quale test si consiglia? Le EBPM sono somministrate per via sottocutanea, a dose fissa nella profilassi e a dosi aggiustate sul peso corporeo in terapia. Per le loro caratteristiche l aptt è scarsamente sensibile e quindi non utile dal punto di vista clinico. Il dosaggio anti-xa può essere utile dal punto di vista farmacocinetico, mentre è scarsamente predittivo dell efficacia antitrombotica e del rischio emorragico 2. Con le EBPM il monitoraggio di laboratorio non è in genere necessario sia nella profilassi che nel trattamento, ad eccezione di condizioni cliniche particolari come l insufficienza renale e nei pazienti obesi 2. Il livello di picco anti- Xa deve essere misurato su campioni di sangue prelevati 4-6 ore dopo somministrazione sottocutanea. In caso di insufficienza renale per il possibile accumulo di EBPM, possono risultare utili ulteriori misurazioni anche 24 ore dopo l ultima somministrazione 2. BIBLIOGRAFIA 1. Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali. L uso dei Farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2006 e gennaio-settembre Ministero della Salute. (accesso del ). 2. Baglin T et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br J Haematol; 2006; 133: Lindahl U et al. Structure of the antithrombin-binding site in heparin. Proc Nat Acad of Sci 1979; 76: Lane DA et al. Anticoagulant activities of heparin oligosaccharides and their neutralization by platelet factor 4. Biochem J 1984; 218: Hirsh et al. Heparin and low-molecularweight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119: Béguin S. 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