Università degli Studi di Padova

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1 Università degli Studi di Padova Facoltà di Scienze Statistiche Corso di Laurea in Statistica e Tecnologie Informatiche TESI DI LAUREA INDAGINE EPIDEMIOLOGICA SUL RISCHIO DI SARCOMA DEI TESSUTI MOLLI IN RAPPORTO A INQUINAMENTO AMBIENTALE DA DIOSSINE Relatore Ch.mo Prof. LORENZO SIMONATO Laureanda: SILVIA BACCA Matricola STI ANNO ACCADEMICO

2 INDICE 1) INTRODUZIONE 1 2) EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE 4 3) L INDAGINE EPIDEMIOLOGICA A VENEZIA 10 4) METODI STATISTICI UTILIZZATI 23 5) RISULTATI 35 6) DISCUSSIONE DEI RISULTATI E CONCLUSIONI 40 BIBLIOGRAFIA

3 INTRODUZIONE Le diossine sono una classe di composti organici clorurati la cui struttura consiste di due anelli benzenici legati da due atomi di ossigeno e con legati uno o due atomi di cloro. La diossina più nota è la 2,3,7,6 tetraclorodibenzo-p-diossina spesso indicata con l abbreviazione TCDD. Gli isomeri che hanno il cloro nella posizione 2,3,7 e/o 8 sono quelli più tossici. Le diossine vengono generate come sottoprodotti di numerosi processi di produzione. Esse si producono quando materiale organico è bruciato in presenza di cloro o quando si brucia materiale organico già contenente cloro (ad esempio il PVC). E pertanto frequente trovarla nei fumi degli impianti di incenerimento di rifiuti urbani e rifiuti clinici e nei fumi prodotti in combustioni che avvengono a bassa temperatura come quelle dei barbecue, camini e stufe. Possono anche essere

4 generate in numerosi processi industriali, per esempio in quelli riguardanti il cloro e i suoi derivati. Le emissioni di diossina possono essere trasportate a grandi distanze dalle correnti atmosferiche e, in misura minore, dai fiumi e dalle correnti marine. Le maggiori fonti di diossine in Europa sono: - Inceneritori per rifiuti urbani (26%) - Fonderie (18%) - Inceneritori rifiuti ospedalieri (14%) - Attività metallurgiche diverse dal ferro (4%) Le diossine sono sostanze non biodegradabili, inodori e termostabili, insolubili in acqua e fortemente liposolubili. Sono assorbite nei grassi dell uomo e degli animali e si bioaccumulano perché, una volta ingerite, l organismo non è in grado di distruggerle o eliminarle. Se nell ambiente si ha una certa concentrazione di diossina, questa avrà un valore molto maggiore negli organismi viventi in quell ambiente e aumenterà in modo consistente procedendo lungo la catena alimentare. Essendo l uomo al vertice della catena alimentare tenderà ad avere nell uomo concentrazioni molto elevate.

5 I principali effetti causati da diossine sono: - la cloracne, che si manifesta con eruzioni cutanee e pustole simili a quelle dell acne giovanile, però con possibile localizzazione estesa all intera superficie corporea e con manifestazioni protratte, nei casi più gravi, per molti anni. - disturbi dell apprendimento - la diminuzione degli ormoni sessuali maschili - il diabete - il cancro, in particolare il sarcoma dei tessuti molli e il linfoma non-hodgkin risultano le neoplasie più frequentemente associate all esposizione a diossina. In proposito sono state svolte numerose indagini epidemiologiche.

6 LE EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE Già a partire dagli anni cinquanta sono stati effettuati numerosi studi volti a valutare l effetto cancerogeno dovuto all esposizione alla diossina. In particolare tre studi coorte hanno riguardato gli effetti su lavoratori del settore chimico (uno negli Stati uniti e due in Germania).(1) Questi studi si riferiscono a casi con la più alta esposizione a diossina tra tutti gli studi epidemiologici. È stato osservato un aumento del rischio di contrarre tumori, considerati nella loro totalità, anche se l entità dell aumento del rischio è stata generalmente bassa. Un trend positivo dose-risposta statisticamente significativo relativo all insieme di tutti i tumori è presente nella coorte tedesca più numerosa e più altamente esposta. Si tratta dello studio relativo a lavoratori di un impianto chimico per la produzione di erbicidi sito a Boehringer-Ingelheim vicino ad Amburgo, in Germania, ed ha coinvolto 1184 uomini e 399 donne suddivisi in tre gruppi a seconda dell entità dell esposizione. Si è osservato un incremento statisticamente significativo di contrarre tutti i tumori per i soggetti con media e bassa esposizione (media esposizione: RR=1.2 95%IC= ; bassa esposizione: RR=1.5 95%IC= ). Un altro studio sempre in Germania ha riguardato 243 lavoratori, tutti maschi, esposti ad una fuga di diossina dovuta ad un incidente in un impianto chimico. Il periodo di follow-up è andato dal 1953 al 1992 ed è stato riscontrato un aumento significativo di contrarre tutti i tumori (p=0.05). Un aumento del rischio per tutti i tumori è stato anche rilevato nello studio svolto negli Stati Uniti. Si tratta

7 di uno studio comprensivo che ha riguardato 5172 operai esposti a diossina in dodici impianti chimici che sono stati seguiti dal momento della prima esposizione fino al dicembre La mortalità per tutti i tumori è aumentata leggermente (265 decessi), ma in maniera significativa (SMR=1.2 95%IC= ). In particolare per il Sarcoma dei Tessuti Molli ci sono stati 4 decessi (SMR=3.4 95%IC= ) e per il Linfoma non-hodgkin 10 decessi (SMR=1.4 95%IC= ). Questi risultati rafforzano la positiva associazione tra la comparsa dei tumori, considerati nella loro globalità, e l esposizione, rendendo meno probabile che tale evento possa essere spiegato dall effetto del fumo o di altre esposizione cancerogene dovute alle attività industriali. In seguito sono stati svolti altri studi epidemiologici allo scopo si studiare l associazione esistente fra stime di inquinamento ambientale da diossine e l incremento dell incidenza dei tumori. Studi recenti sono stati svolti nelle località di Doubs in Francia, Kolding in Danimarca, Seveso e Mantova in Italia. Nel dipartimento di Doubs in Francia(2) è stato svolto uno studio allo scopo di esaminare la distribuzione spaziale del sarcoma dei tessuti molli e del linfoma non- Hodgkin nelle vicinanze di un inceneritore con alti livelli di emissione di diossina. Come controlli sono stati considerati i casi di linfoma di Hodgkin che non sono comunemente associati con l esposizione alla diossina. I gruppi sono stati identificati nel periodo dal 1980 al 1995 nel dipartimento di Doubs applicando un analisi spaziale statistica alle 26 circoscrizioni elettorali.

8 I rapporti standardizzati di incidenza (RSI) risultano 1.44 (numero casi osservati = 45, p-value = 0.004) per il sarcoma dei tessuti molli e 1.27 (numero casi osservati 286, p-value = ) per il linfoma non-hodgkin. Per contro il linfoma di Hodgkin non manifesta una specifica distribuzione spaziale. Considerazioni riguardanti la situazione socio-economica, l urbanizzazione o i tipi di referto medici, sembrano insufficienti per spiegare i clusters. Sebbene consistenti, tuttavia, queste conclusioni richiedono conferme derivanti da ulteriori indagini prima di poter imputare questi eccessi del sarcoma dei tessuti molli e del linfoma di non-hodgkin alla diossina rilasciata dall inceneritore di rifiuti solidi municipale, per esempio studi in cui la concentrazione di diossina venga misurata nei tessuti biologici. Un indagine di questo tipo condotta in Finlandia(3) non ha evidenziato tuttavia un aumento del rischio del sarcoma dei tessuti molli in relazione ad un aumento della concentrazione della diossina nei tessuti grassi. In Danimarca una ricerca ha riguardato la popolazione della città di Kolding(4), città sede di uno stabilimento per la produzione di alluminio, identificato come fonte di inquinamento atmosferico di diossina. Il territorio è stato diviso in tre aree a seconda della presunta concentrazione della diossina nell atmosfera e si sono contati i casi di cancro verificati nelle tre zone nel periodo di tredici anni prendendo come popolazione di riferimento tutta la popolazione della Danimarca. I Rapporti Standardizzati di Incidenza sia per gli uomini che per le donne suddivisi in intervalli di età di dieci anni sono stati calcolati per le tre differenti aree. Solamente nella zona con più alta esposizione a diossina e relativamente ad una sola fascia di

9 età (donne tra i 10 e i 19 anni) è stato rilevato un RSI in eccesso statisticamente significativo. I risultati sostengono che non può essere dimostrato un aumento dei casi di cancro nel periodo esaminato né in tutta l area esposte né nelle aree con media o più alta esposizione. In questa indagine sono stati utilizzati modelli di esposizione alla diossina molto attendibili per la scelta delle appropriate aree di esposizione. Tuttavia meno di un terzo della popolazione studiata ha vissuto allo stesso indirizzo dopo i tredici anni del periodo di osservazione, e solo metà era ancora residente in quell area. Questi fenomeni migratori della popolazione rappresentano una possibile fonte di errori. Un episodio molto studiato è stato la contaminazione ambientale da diossina avvenuta nel 1976 a Seveso in seguito ad una fuga dovuta al malfunzionamento di un industria chimica in cui si produceva 2,4,3,5 triclorofenolo che ha sprigionato nell ambiente una notevole quantità di diossina (alcuni kilogrammi).(1) Per svolgere l indagine l area di Seveso fu suddivisa in tre zone (dalla più alla meno contaminata: A,B,R ) sulla base dei livelli di contaminazione dopo l incidente. E stata poi studiata l incidenza dei tumori di diverso tipo e sede per i vent anni successivi all evento. Tutti gli individui residenti in tale territorio dalla data dell incidente a tutt oggi furono registrati. I residenti delle tre zone contaminate vennero considerati esposti al rischio. Quelli del territorio circostante incontaminato vennero adottati come popolazione di riferimento: dividevano con i primi le principali caratteristiche dovute ad abitudini sociali e culturali, a sfondo abitativo e lavorativo.i casi di cancro nella zona A furono troppo esigui per permettere conclusioni significative (sette casi tra

10 gli uomini e sette tra le donne). Nella zona B ci sono invece stati incrementi statisticamente significativi del sarcoma linforeticolare tra gli uomini e del mieloma multiplo tra le donne. Il risultato più importante nella zona R fu, invece, l elevato rischio per il sarcoma dei tessuti molli. In relazione all ipotesi di associazione tra la casistica del cancro registrata e l esposizione a TCDD, ricopre importanza il fatto che gli aumenti più significativi (del cancro epatobiliare, delle neoplasie ematologiche e dei sarcomi dei tessuti molli) furono registrati tra gli individui da più tempo residenti nell area contaminata. Tenendo conto di alcuni limiti dello studio, i risultati dei precedenti studi sperimentali ed epidemiologici, insieme ai meccanismi di conoscenza sulla tossicità della diossina, corroborano l ipotesi che gli eccessi osservati per cause neoplastiche, sebbene basati su un numero limitato di decessi, possano venire associati con l esposizione alla diossina. Nel 1998 su Epidemiologia e Prevenzione venne pubblicata una segnalazione di un medico di medicina generale di Mantova(5), relativa ad un anomala incidenza di casi di sarcoma dei tessuti molli tra i suoi pazienti residenti in massima parte in prossimità del polo chimico della città. In seguito a questa segnalazione, l associazione dei medici di medicina generale di Mantova effettuò un indagine per verificare l associazione fra incidenza dei sarcomi dei tessuti molli e la residenza in prossimità del polo chimico. Quindi furono presi in considerazione i casi diagnosticati tra gli anni 1984 e il 1996 tra i soggetti residenti in un raggio di circa 4 chilometri dall inceneritore. Questi, poi, furono messi in relazione con gli altri sulla base del Registro Tumori di Varese e con la popolazione italiana servita dai registri tumori. In entrambi i casi fu rilevato un tasso standardizzato di mortalità (SMR) in

11 eccesso statisticamente significativo: 2,25 e 2,6, prendendo come popolazione di riferimento quella di Varese e quella nazionale, rispettivamente. Successivamente l area è stata definita di interesse nazionale per le bonifiche. Dalla revisione degli studi epidemiologici disponibili e dalle caratterizzazioni del territorio è risultata la concordanza nell evidenziare la presenza di un cluster di sarcomi dei tessuti molli nelle popolazioni residenti in prossimità del polo chimico e in particolare dell inceneritore.

12 L INDAGINE EPIDEMIOLOGICA A VENEZIA A Venezia abbiamo condotto uno studio epidemiologico allo scopo di accertare e quantificare gli eventuali danni provocati alla salute della popolazione veneziana in seguito all esposizione della stessa a diossine derivanti da emissioni industriali e da impianti di incenerimento urbani. In più occasioni, infatti, lo stato di salute della popolazione residente nell area Venezia-Mestre è stato al centro di preoccupazioni giustificate dalla presenza di un elevatissima concentrazione di stabilimenti industriali, soprattutto nella zona di Porto Marghera, che hanno in epoche diverse inquinato l ambiente circostante. Dal 1998 la Provincia di Venezia si è attivata per la realizzazione di un inventario delle fonti di emissione presenti sul suo territorio denominato Monitor, ricavando le

13 informazioni dalle Autorizzazioni rilasciate o dalle istanze presentate dalle aziende al fine di ottenere l autorizzazione alle emissioni in atmosfera. Il quadro che ne è uscito è la presenza, nella sola zona industriale di Porto Marghera, di oltre 120 tipi di inquinanti emessi in atmosfera dai vari comparti industriali, tra cui i clorurati organici (ai quali come abbiamo già visto appartiene la diossina). E stata effettuata quindi un indagine ambientale storica, ossia un analisi storica dei cicli produttivi industriali degli ultimi quarant anni, una stima delle emissioni in atmosfera delle sostanze potenzialmente dannose alla salute umana e delle aree interessate dalla loro ricaduta al suolo. In questo modo è stato fornito un supporto all AUSSL12, ai fini di un indagine sanitaria per mettere in risalto la presenza anomala di fattori tumorali ed altre patologie correlabili all inquinamento industriale. Nella zona industriale di Marghera le diossine vengono generate soprattutto dagli impianti di incenerimento rifiuti e di smaltimento industriale. Per impianti d incenerimento si intendono quegli impianti atti a smaltire, mediante processi di combustione, i rifiuti che, diversamente, andrebbero smaltiti in discarica. In realtà i rifiuti sono di tipologie (solidi, liquidi più o meno densi, sfiati) e caratteristiche (pericolosi e non pericolosi) molto diverse, per cui lo smaltimento mediante termocombustione implica l impiego di impianti differenti. Nella Zona Industriale di Porto Marghera sono presenti 4 impianti di smaltimento mediante termocombustione di sottoprodotti/rifiuti derivanti dalle produzioni

14 industriali interne al Petrolchimico di Marghera o provenienti da altri Petrolchimici nazionali (Peabody, CS28, E71, SG31). E opportuno considerare anche l impianto di incenerimento dei rifiuti solidi urbani di Venezia Sacca Fisola che per la sua posizione e per gli anni di esercizio ( ) ha avuto un peso determinante nel bilancio delle emissioni nell area di studio come si vede dall istogramma qui riportato: L impianto di Venezia Sacca Fisola è stato costruito nel 1969 ed era adibito all incenerimento dei rifiuti solidi urbani provenienti da Venezia, centro storico ed insulare che è continuata sino al La descrizione della tecnologia e del funzionamento dell impianto di Sacca Fisola, così come di tutti gli impianti di incenerimento che venivano costruiti in quell epoca in Italia e all estero, desta sicuramente preoccupazione se si pensa a quali sono gli

15 accorgimenti tecnologici ed operativi di un moderno impianto di termocombustione di RSU. L impianto di incenerimento era infatti costituito da due forni di vecchia concezione ed era privo di dispositivi atti a limitare l emissione nell atmosfera di sostanze inquinanti. Per quanto riguarda la stima della concentrazione al suolo della diossina sono stati utilizzati i risultati dell analisi storica sulla quantificazione delle emissioni di diossina e altri inquinanti condotta dalla ditta FLORYS S.p.A. Le stime sono state prodotte ricostruendo le emissioni sulla base dei dati della produzione da parte delle ditte operative nei diversi periodi nell area industriale di Marghera, e stimando la ricaduta al suolo sulla base dei dati metereologici disponibili per i diversi periodi. Per fornire la concentrazione di diossina alla quale la popolazione è stata esposta è stato inizialmente utilizzato un modello di dispersione. Il modello utilizzato è stato l ISC (Industrial Source Complex) per il quale è stata necessaria la caratterizzazione metereologica dell area nei passati 40 anni. Come indice di esposizione sono stati utilizzati i valori stimati al suolo di contaminazione a diossine e furani ottenuti attraverso la ricostruzione storica dei processi produttivi presenti nell area industriale di Marghera anteriormente al 1970 e fino ai giorni nostri e delle condizioni climatiche registrate negli stessi periodi storici(6). Le stime utilizzate riguardano periodi storici decennali e presentano la caratteristica, molto importante per un indagine epidemiologica, di essere antecedenti alla

16 conduzione dello studio epidemiologico, garantendo così l indipendenza dell accertamento della malattia. La distribuzione al suolo dell inquinamento riguarda tutta l area veneziana comprendente sia la terraferma che la parte insulare ed è disponibile in 46 aree a diverso inquinamento per i periodi <1970, , > con stime nell unità di misura femtogrammi/m 3. Le aree sono caratterizzate da stime decennali che si basano sul valore medio annuale più elevato. Il periodo di esposizione scelto è quello che rappresenta il periodo con le stime più elevate a causa del funzionamento dell inceneritore di Sacca Fisola, come già visto prima fonte maggiore di inquinamento, e allo stesso tempo permette di utilizzare gli archivi sanitari informatizzati che non sono disponibili anteriormente al Una volta effettuate le stime si è passati ad una rappresentazione grafica delle aree maggiormente esposte al fine di circoscrivere l indagine epidemiologica alla popolazione ivi residente.

17 Come fonte della casistica tumorale sono stati utilizzati gli archivi elettronici dei due servizi di anatomia patologica dell AUSSL12 a Venezia e Mestre, che sono gli stessi su cui il registro tumori del Veneto si basa per produrre stime di incidenza per malattie neoplastiche. Inoltre l anatomia patologica è l unica fonte che garantisce la corretta diagnosi dei sarcomi dei tessuti molli. Entrambi questi archivi sono informatizzati dal 1987 con diagnosi codificate col sistema di codifica SNOMED (Systemised Nomenclature of Medicine) e sono entrambi stati integrati parte nel sistema SEI all interno dei quali sono stati validati attraverso un processo di record linkage con l anagrafe sanitaria e controlli logici di qualità. Il SEI è un sistema di sorveglianza epidemiologica progettato e realizzato dall AULSS12 Veneziana per attuare una riorganizzazione delle attività epidemiologiche attraverso un apposita struttura l unità epidemiologica.

18 L AULSS12 Veneziana è una delle prime in Italia ad aver sviluppato in proprio un sistema di sorveglianza epidemiologica con una banca dati georeferenziata relativa agli eventi sanitari dei suoi assistiti. Le fonti dei dati sanitari, utilizzate dal SEI, sono incrociabili e confrontabili tra loro, essendo legate mediante l anagrafe sanitaria, inoltre il sistema può essere espanso ad altre fonti di dati sanitari che attualmente sono privi di codifica dell esito diagnostico informatizzato. In considerazione dell evoluzione e delle difficoltà associate alla diagnosi istopatologica dei sarcomi dei tessuti molli, notoriamente una eterogenea famiglia di neoplasie, tutte le diagnosi sono state revisionate per assicurare una maggiore omogeneità alla serie diagnostica ed evitare di introdurre possibili distorsioni introducendo nell analisi statistica i falsi positivi. Per tutte le diagnosi di STM individuate dal SEI sono stati recuperati dagli archivi delle due anatomie patologiche veneziane i vetrini per il periodo sui quali era basata la prima diagnosi di STM. I vetrini sono stati successivamente rivisti indipendentemente da due anatomopatologi che hanno proceduto, quando lo hanno ritenuto necessario, a test di immunoistochimica. Questo esame, ora routinario si è reso necessario soprattutto per la casistica più lontana nel passato. In figura 1 è rappresentato il flusso dei dati che ha portato all attuale selezione della casistica in analisi. Figura 1: Processo di revisione istopatologica e selezione della casistica inclusa nell analisi geografica ( )

19 445 * VETRINI 306 SOGGETTI 35 ELIMINATI DA REVISIONE (11.4%) 6 ELIMINATI ANTECEDENTI IL SARCOMI FINALI * 198 SARCOMI 67 KAPOSI (25.3%) 188 SARCOMI IN ANALISI IN BASE ALLA GEOREFERENZIAZIONE * Cambiate 29 morfologie dalla revisione Il numero di casi non confermati dalla revisione è stato di 35 corrispondente all 11.4% dell intera serie. Per gli altri 29 casi è stata modificata la categoria istopatologica, sempre comunque all interno degli STM. Sono stati successivamente

20 esclusi dall analisi i sarcomi di Kaposi, patologia che non presenta in letteratura alcuna affinità eziologia con il resto degli STM. In tabella 1 sono invece presentate le diagnosi di STM per istotipo dopo la revisione (Sarcomi di Kaposi inclusi). MORFOLOGICO ISOTIPO/SOTOTIPO Sarcoma NAS Sarcoma a cellule fusate Sarcomi Fibrosi Fibrosarcoma Sarcomi fibroistiocitici Istiocitoma fibroso maligno Dermatofibrosarcoma protuberans Mixosarcoma Liposarcomi Liposarcoma NAS Liposarcoma ben differenziato Liposarcoma mixoide Liposarcoma Pleomorfo Liposarcoma misto Lposarcoma dedifferenziato Leiomiosarcomi Leiomiosarcoma NAS Leiomiosarcoma epitelioide Rabdomiosarcomi Rabdomiosarcoma NAS Rabdomiosarcoma embrionale Rabdomiosarcoma alveolare Sarcoma stromale endometrale Sarcoma filloide maligno Sarcoma a cellule fusate Sarcoma sinoviale NAS Sarcomi vascolari Angiosarcoma Sarcoma di Kaposi Sarcomi cartilaginei e ossei extrascheletrici Osteosarcoma NAS Condrosarcoma NAS Sarcomi neuroectodermici Schwannoma maligno NAS Sarcoma Granulocidico TOTALE CODICE ICD-O N. % 8800/3 32 (12,0) 8801/3 1 (0,4) 8810/3 4 (1,5) 8830/3 10 (3,8) 8832/3 21 (7,9) 8840/ /3 20 (7,5) 8851/3 18 (6,8) 8852/3 11 (4.1) 8854/3 2 (0,8) 8855/ /3 1 (0,4) 8890/3 56 (21,1) 8891/ / / /3 1 (0,4) 8930/ /3 1 (0,4) 9041/ /3 3 (1,1) 9120/3 9 (3,4) 9140/3 67 (25,3) 3180/ /3 8 (3,0) 9930/3 0 TOTALE 265 (100) Abbiamo inoltre incluso in questa indagine, per permettere un ulteriore confronto, altre due patologie tumorali disponibili attraverso il SEI, ovvero i linfomi non- Hodgkin ed i linfomi di Hodgkin. I primi associati all esposizione di interesse, i

21 secondi considerati invece non influenzati dall esposizione a diossine. Per queste due patologie non si è preceduto alla revisione dei vetrini. Abbiamo inoltre incluso nell analisi statistica, come ulteriore parametro di confronto per la valutazione della distribuzione geografica della malattia neoplasica nella popolazione, tutte le diagnosi tumorali con conferma microscopica ugualmente archiviate nel sistema SEI. I 198 sarcomi confermati una volta esclusi i sarcomi di Kaposi, sono stati incrociati con l anagrafe sanitaria già referenziata per poter analizzare la loro distribuzione nel territorio in rapporto alle stime di inquinamento. Di questi, è stato possibile georeferenziarne 188. I 10 sarcomi non georeferenziati si riferiscono ad un soggetto a cui mancava l indirizzo, a 6 soggetti residenti nel comune di Marcon e 3 residenti nel comune di Cavallino. L anagrafe sanitaria di Venezia non è infatti completamente georeferenziata nelle aree di questi due comuni. Una volta georeferenziati, è stata utilizzata la loro distribuzione in quartili per individuare quattro categorie espositive corrispondenti a quattro livelli di inquinamento stimati sulla base dei dati forniti dalla Florys per la provincia di Venezia. Il risultato è presentato in tabella 2. Tabella 2: Distribuzione dei casi di Sarcoma dei Tessuti Molli (STM) e della popolazione residente (2003) nelle quattro categorie di inquinamento ( )

22 Classificazione livelli diossine in quartili (fmg/m 3 ) STM Popolazione (2003) < >= TOTALE La distribuzione non è risultata esattamente in quartili a causa di alcune categorie espositive non scindibili. In figura 2 è riportata la distribuzione territoriale nell area dell AULSS12 dell esposizione a diossina e furani nel periodo selezionato ed i casi di sarcomi dei tessuti molli. Figura 2: Distribuzione territoriale delle emissioni a diossine e furani ( ) e casi di STM

23 Seguendo la stessa metodologia sono stati poi estratti dal SEI i casi di tumore con conferma istopatologica di linfoma di Hodgkin dal 1987 al Sono risultati 142 casi di cui 134 si sono incrociati con l anagrafe georeferenziata. La casistica riguardante i linfomi non-hodgkin era costituita da 822 casi di cui 773 georeferenziati, mentre per tutti i tumori il numero totale era di casi, di cui sono stati georeferenziati. Una volta completata la georeferenziazione di tutta la casistica tumorale i casi sono stati distribuiti nelle stesse quattro categorie di livello di inquinamento utilizzati per i sarcomi.

24 Per questi quattro gruppi di patologie sono stati calcolati i tassi di età specifici utilizzando la popolazione dell anagrafe sanitaria Sono stati successivamente calcolati i tassi età specifici per le quattro patologie per l intera popolazione studiata che sono stati utilizzati per determinare il numero di casi attesi per ciascuna patologia tumorale, specifici per sesso ed età, nelle quattro categorie di inquinamento. Sono stati quindi calcolati gli attesi, il Rapporto Standardizzato di Incidenza (RSI) ed il loro intervallo fiduciale al 95%. Per stimare simultaneamente l effetto di tutte le variabili a disposizione ( età, sesso, area ed interazioni) è stata condotta un analisi supplementare utilizzando un modello log-lineare con errore di Poisson.

25 METODI STATISTICI UTILIZZATI Lo scopo delle ricerche epidemiologiche trattate è di determinare se ci sono aggregazioni di eventi, ad esempio malattie, delimitati geograficamente e di un entità tale da considerare improbabile che questi avvenimenti siano avvenuti per caso. In inglese sono chiamati cluster. Il metodo degli studi prospettici o studi coorte consiste nello studiare una determinata popolazione considerata a rischio, o un campione di essa, e nel seguirla (follow-up) per un determinato periodo di tempo registrando i casi di malattia verificatosi in essa. La frequenza dei casi verificatesi nella popolazione studiata viene poi confrontata, usando il metodo della standardizzazione indiretta, con quella di una popolazione di riferimento che può essere un diverso campione di popolazione considerata non esposta o la popolazione generale. RSI (Rapporto Standardizzato di Incidenza) Per studiare un eccesso di malattie in una certa zona geografica che è una sub-area di una più vasta regione che è utilizzata come riferimento è necessario disporre dei dati clinici della malattia riguardanti la popolazione della sub-area in esame e della regione di riferimento. Tecnicamente bisogna calcolare il rapporto tra il numero dei casi osservati e il numero dei casi attesi nella sub-area. Questo rapporto è chiamato Rapporto Standardizzato di Incidenza.

26 Definiamo come tasso di incidenza della malattia il rapporto tra numero di casi di malattia e la popolazione totale. P i = n i n L unità di misura che funge da denominatore, nel follow-up di una popolazione, sono le persone anno che si ottengono moltiplicando il numero di persone presenti nella popolazione studiata per il numero di anni durante il quale le persone vengono individualmente seguite. Il numero dei casi attesi nella sub-area è stato calcolato moltiplicando il tasso di incidenza nella regione di riferimento, calcolato in uno specifico periodo, per l entità della popolazione della sub-area. Casi attesi = n 1 P i dove n 1 è uguale alle persone anno della sub-area e P i è il tasso di incidenza nell area di riferimento Casi Osservati = numero di casi nella sub-area RSI = casi osservati / casi attesi

27 Poiché però il sesso e l età sono spesso un fattore determinante nell insorgere di una malattia, i casi verificatisi vengono confrontati con quelli attesi sulla base della popolazione di riferimento della stessa età e sesso. Le classi di età sono distinte, di solito, in gruppi di cinque anni. In questo caso il numero dei casi attesi sarà dato dalla formula: A = n P i i dove n i è il numero dei componenti delle singole classi in cui la popolazione è stata suddivisa e P i è il corrispondente tasso di incidenza. Il Rapporto Standardizzato di incidenza sarà dato dalla formula RSI = r i i n P i dove r i sono i casi osservati nelle singole classi della coorte in esame In definitiva l RSI è la stima di un rapporto tra l incidenza di una malattia in una sub-area e quello della regione più ampia presa come riferimento. Questo rapporto spesso viene rappresentato come una percentuale. Per esempio un RSI di 1.2 corrisponde al 120%. Il problema fondamentale è capire se, quando si trova un RSI in una sub-area maggiore di 1, questo è dovuto ad una causa specifica oppure al caso.

28 Si formula perciò un ipotesi nulla, indicata in letteratura col simbolo H 0, che riguarda la situazione in cui non ci sono effetti. L ipotesi nulla corrisponde al caso in cui il tasso di incidenza nella sub-area sia uguale a quello nella regione di riferimento, ossia al caso in cui abbiamo un RSI=1. Può capitare che il campione osservato abbia caratteristiche improbabili da osservare se l ipotesi nulla fosse vera. Se è ragionevole sospettare che l ipotesi nulla non sia vera si dovrà accettare un ipotesi alternativa indicata in genere come H 1. Sulla base della teoria statistica è possibile valutare la probabilità che l RSI osservato non sia casuale. Per questo si può determinare il p-value o livello di significatività osservato, cioè la probabilità di rilevare, quando è vera l ipotesi nulla, un valore uguale o maggiore di quello osservato. In questo lavoro per valutare la significatività dell RSI sono stati calcolati i limiti fiduciali ( o intervallo di confidenza). L'intervallo fiduciale viene collocato al livello di probabilità da noi desiderato; comunemente si utilizza un intervallo fiduciale con probabilità pari a 0.95 o Un intervallo di confidenza al 95% significa che se ripetessimo la stessa indagine per 100 volte con gli stessi metodi (ma su 100 campioni diversi), probabilmente otterremmo ogni volta una stima diversa; tuttavia, il vero valore del parametro stimato sarebbe all'interno del nostro intervallo di confidenza 95 volte su 100. In altre parole, l'intervallo di confidenza è stato ottenuto con un metodo che fornisce un risultato corretto nel 95% dei casi.

29 In questo tipo di indagini l RSI viene perciò considerato significativo se l ipotesi nulla è al di fuori dell intervallo di confidenza. Per calcolare il livello di significatività osservato si deve tener presente che queste variabili casuali seguono una distribuzione poissoniana. L espressione della distribuzione di probabilità poissoniana quando n, ossia gli anni persona a rischio, tende ad infinito è: P i = x µ ( µ exp ) x! dove P x è la probabilità di avere un numero di eventi uguale ad x. µ è la media della distribuzione che è uguale al prodotto degli anni persona a rischio per il tasso annuale medio che osserveremmo se potessimo ripetere lo studio un numero infinito di volte nelle stesse identiche condizioni con lo stesso numero di anni persona di osservazioni. Per il calcolo del livello di significatività, e quindi testare se il numero di casi osservati è significativamente differente dal numero atteso, l approccio convenzionale è quello di utilizzare la statistica chi-quadrato: χ ( µ 1 ) = X µ 0 Dove la correzione ½ al numeratore è effettuata per migliorare la corrispondenza tra i percentili della distribuzione discreta di Poisson e la distribuzione continua normale (correzione per la continuità). Per valori elevati di X si può omettere la correzione per la continuità. In questa formula X = valore osservato e µ 0 = valore atteso.

30 Perciò un modo approssimato per determinare l intervallo di confidenza ai limiti del 95% consiste nel risolvere queste equazioni: ( µ 1 2) x ( x µ 1 2) inf µ inf = 1.96 sup µ sup = 1.96 I limiti di confidenza per l RSI sono ottenuti calcolando il limite inferiore µ inf e superiore µ sup per la media µ della Poisson distribuita sui casi osservati. Vengono così calcolati poi RSI inf = µ inf / A e RSI sup = µ sup / A. I limiti esatti di µ possono essere trovati risolvendo delle equazioni che coinvolgono le probabilità della distribuzione Poisson. Nella tabella sottostante riportiamo i limiti degli intervalli di confidenza al 95% per la media di una Poisson per selezionati valori dei casi osservati da 1 a 1000 (Freeman and Turkey).

31 Casi oss µ inf µ sup µ inf µ sup Casi oss Lo strumento usuale per evidenziare i principali caratteri della struttura spaziale del fenomeno epidemiologico in esame è la descrizione grafica di mappe dove le varie aree possono essere caratterizzate da diverse gradazioni di colori corrispondenti all intensità del rischio. Nell effettuare questo tipo di indagini epidemiologiche sorgono molteplici problemi. Si pensi, per esempio, al caso di una regione geografica divisa in 20 sub-aree che verranno studiate col metodo descritto precedentemente calcolando gli intervalli di confidenza al livello 95%. Noi dovremmo aspettarci, se l ipotesi nulla è vera, che

32 una delle venti sub-aree sia statisticamente significativa al livello 95% senza che ci sia una particolare causa che faccia aumentare il tasso di malattia nella zona. Altri problemi possono derivare dalle scelte dei confini delle varie sub-aree, dal periodo di tempo indagato, soprattutto se queste vengono effettuate a posteriori. Infatti questi dati sono meglio interpretabili solo in relazione a ipotesi a priori, cioè senza la conoscenza dei casi di malattia che avvengono nella sub-area oggetto di indagine, conoscenza che può indurre a circoscrivere i confini della sub-area alla zona dove questi casi si sono verificati, mentre se si scegliesse una sub-area di dimensioni più vaste aumenterebbe il numero dei casi attesi e quindi si ridurrebbe il Rapporto Standardizzato di Incidenza. Per malattie rare si nota che valori estremi, potenzialmente più interessanti, appaiono nelle aree caratterizzate da popolazioni e numero di eventi poco numerosi e possono essere dovuti all instabilità dei valori osservati piuttosto che ad una reale misura del rischio in quella zona. Pertanto, al fine di ottenere una rappresentazione della reale variazione geografica del Rapporto Standardizzato di Incidenza è importante ridurre la variazione casuale dei dati osservati. Uno dei metodi più soddisfacenti fra quelli proposti è quello di utilizzare stime bayesiane. L approccio bayesiano prevede che oltre agli eventi osservati in ciascuna area si tenga conto anche di informazioni relative alla distribuzione degli indicatori di malattia dell intera regione. In particolare, i rischi da stimare, si suppongono generati da una distribuzione di probabilità, detta distribuzione a priori, la quale esprime generalmente conoscenza e opinioni soggettive. L approccio convenzionale basato sulla distribuzione di Poisson inoltre non prevede che nella distribuzione del rischio vi sia una sottostante struttura spaziale, quale potrebbe

33 essere la somiglianza di aree geograficamente vicine. Questo tipo di informazione può essere invece incorporato nella distribuzione a priori dell approccio bayesiano. Per ottenere lo smussamento (in inglese smoothing ) delle stime dei rischi, si introduce, attraverso la distribuzione a priori, una tendenza dei rischi relativi specifici per area a non differire troppo gli uni dagli altri. Il modello a priori più semplice consente ai rischi di differire gli uni dagli altri in modo completamente non strutturato assumendo che essi siano fra loro indipendenti sotto la distribuzione a priori. Un modello a priori alternativo prende in considerazione la posizione geografica specifica di ogni area della mappa e considera i rischi relativi di aree adiacenti più simili tra loro che non ai rischi relativi corrispondenti ad aree non adiacenti. Con questo modello il valore di riferimento per ogni singola area è perciò aggiustato sulla media dei rischi delle aree adiacenti. Le stime dei rischi relativi vengono spostate verso il valore di riferimento in misura tanto maggiore quanto più sono instabili. Si evita perciò che aree caratterizzate da un basso numero di eventi che tendono a produrre valori estremi ma inaffidabili presentino stime del rischio estreme. Le mappe stimate risultano dunque smussate e meglio interpretabili da un punto di vista epidemiologico. Analisi Logistica

34 Per stimare gli effetti di sesso, età, aree a diversi livelli di esposizione e possibili interazioni, è stata effettuata un analisi di tali fattori utilizzando un modello loglineare di Poisson, con la procedura GENMOD del programma SAS. Il modello log-lineare di Poisson è un caso speciale dei modelli lineari generalizzati. I modelli lineari generalizzati permettono alla media di una popolazione di dipendere da un predittore lineare attraverso una funzione legame non lineare e permettono alla distribuzione di probabilità della variabile risposta di essere un qualsiasi membro delle distribuzioni della famiglia esponenziale. I modelli lineari generalizzati hanno dunque le seguenti caratteristiche: - le variabili risposta y i sono indipendenti e seguono una distribuzione che appartiene alla famiglia esponenziale con valore atteso µ i ; - le variabili esplicative entrano a far parte del modello come combinazione lineare dei loro effetti: η i = β j xij dove η i è il predittore lineare; i valori x ij si assumono essere valori noti delle variabili indipendenti o esplicative che vengono utilizzate per spiegare la variazione nelle variabili risposta y i attraverso la stima degli ignoti parametri β j ; - il valore atteso di y i, µ i, è legato funzionalmente al predittore lineare η i tramite la funzione legame g(.) nota:

35 η i = g ( µ i ) Si nota che la trasformazione non viene applicata alla variabile di risposta y i, ma al suo valore atteso µ i. Modelli log-lineari per conteggi Una tabella di contingenza a più entrate è una tabella in cui i dati consistono in conteggi o frequenze, che corrispondono al numero di unità statistiche classificate secondo categorie distinte ed esaustive; se la variabile risposta si presenta sotto forma di conteggi, cioè se assume i valori discreti 0,1,2, è appropriato considerare che tale variabile segua la distribuzione di Poisson che è la distribuzione di base per dati in forma di conteggi. La distribuzione di Poisson ha un parametro µ uguale alla media che deve essere non negativo; per questo motivo, un modello additivo per µ sarebbe generalmente insoddisfacente, dal momento che il predittore lineare η i = Σ β j x ij potrebbe diventare negativa dando origine a valori impossibili per µ se si ponesse µ = η. Al contrario, il modello moltiplicativo pone µ = e µ. Ciò assicura che µ rimanga non negativo per tutti i valori di η; in questo caso, i parametri β misurano gli effetti sulla scala dei logaritmi delle frequenze.

36 Nel caso della distribuzione di Poisson la funzione di legame canonico è η=log µ.

37 RISULTATI Nella tabella 3 sono presentati i risultati dell analisi per i sarcomi dei tessuti molli per i due sessi separatamente combinati. Tabella 3: Analisi dei sarcomi dei tessuti molli per tutti i soggetti con residenza stabile nella stessa area in rapporto ai livelli di inquinamento da diossine ( ) Livelli di inquinamento da diossine (fmg/m 3 ) Tutti i soggetti Soggetti con residenza stabile osservati attesi RSI IC osservati attesi RSI IC maschi maschi < ,92 0,68 0,40-1, ,65 0,75 0,41-1,26 >=4 e < ,98 1,30 0,85-1, ,85 1,28 0,77-2,00 >=5 e < ,5 1,02 0,68-1, ,61 0,92 0,56-1,44 >= ,6 1,13 0,59-1, ,89 1,27 0,61-2,33 Totale femmine femmine < ,03 1,00 0,68-1, ,7 1,05 0,69-1,53 >=4 e < ,33 0,87 0,54-1, ,97 0,81 0,47-1,30 >=5 e < ,65 0,84 0,57-1, ,59 0,84 0,55-1,25 >= ,99 1,69 1,06-2, ,74 1,68 0,99-2,65 Totale femmine maschi + femmine < ,96 0,86 0,63-1, ,35 0,92 0,66-1,25 >=4 e < ,31 1,06 0,78-1, ,82 1,01 0,70-1,39 >=5 e < ,16 0,92 0,70-1, ,2 0,88 0,64-1,18 >= ,58 1,44 1,00-2, ,63 1,50 1,00-2,17 Totale Non appare nessuna evidente tendenza alla crescita degli SRI nelle categorie di inquinamento. Nella popolazione femminile è presente nella categoria a più elevato inquinamento un RSI di 1.69 basato su 22 casi che è statisticamente significativo.

38 Tale effetto si riflette anche nella corrispondente categoria quando vengono analizzati entrambi i sessi, ma appare chiaramente limitata al sesso femminile. Per valutare ulteriormente la possibile distorsione indotta dalla incompletezza della storia residenziale abbiamo analizzato i dati limitatamente ai soggetti incrociati al censimento e stabili nella loro residenza. I risultati sono simili a quelli dell analisi senza l esclusione dei STM con cambio di residenza, suggerendo così assenza o limitato effetto di distorsione legati all incompletezza della storia residenziale. Nella tabella 4 sono riassunti i risultati dell analisi riguardante i linfomi di Hodgkin e non-hodgkin. Per quanto riguarda i linfomi di Hodgkin ritroviamo un eccesso statisticamente significativo del RSI nelle donne residenti nell area valutata a più elevata esposizione, anche se questo tipo di tumore è stato incluso come controllo ovvero per non essere associato all esposizione a diossine. In nessuna delle altre categorie espositive il RSI devia significativamente da 1. I linfomi non-hodgkin non mostrano nessuna tendenza degna di nota nella popolazione maschile, mentre una lieve tendenza alla crescita è presente nella popolazione femminile che non raggiunge però il livello di significatività.

39 Tabella 4: Analisi dei linfomi di Hodgkin e non-hodgkin in rapporto ai livelli di inquinamento da diossine ( ) Livelli di inquinamento da diossine Tutti i soggetti Soggetti con residenza stabile (fmg/m 3 ) osservati attesi RSI IC osservati attesi RSI IC maschi maschi < ,75 1,10 0,61-1, ,95 0,95 0,79-1,14 >=4 e < ,22 0,99 0,59-1, ,92 1,03 0,84-1,25 >=5 e < ,46 1,02 0,66-1, ,58 1,00 0,83-1,18 >=6 7 9,56 0,73 0,29-1, ,54 1,07 0,80-1,39 Totale femmine femmine < ,05 0,61 0,30-1, ,40 0,89 0,72-1,08 >=4 e < ,05 1,06 0,61-1, ,73 0,94 0,75-1,16 >=5 e < ,02 0,90 0,53-1, ,63 1,04 0,87-1,24 >=6 16 7,89 2,03 1,16-3, ,24 1,28 0,97-1,66 Totale femmine maschi + femmine < ,80 0,88 0,61-1, ,35 0,92 0,80-1,05 >=4 e < ,27 1,02 0,71-1, ,66 0,99 0,85-1,14 >=5 e < ,48 0,97 0,70-1, ,21 1,02 0,90-1,15 >= ,45 1,32 0,84-1, ,78 1,17 0,96-1,40 Totale Nella tabella 5 sono presentati i risultati dell analisi per livelli di inquinamento per tutte le neoplasie. I risultati della nostra analisi non mostrano per l insieme della patologia neoplasica, alcuna tendenza di rilievo nei due sessi separatamente e nell insieme della popolazione.

40 Tabella 5: Analisi di tutti i tumori in rapporto ai livelli di inquinamento da diossine ( ) Livelli di inquinamento da diossine osser vati attesi RSI IC (fmg/m 3 ) maschi < ,03 0,99 0,96-1,02 >=4 e < ,67 1,01 0,98-1,05 >=5 e < ,79 0,98 0,95-1,01 >= ,51 1,03 0,99-1,09 Totale femmine < ,43 1,00 0,97-1,04 >=4 e < ,15 0,97 0,94-1,01 >=5 e < ,15 1,03 1,00-1,06 >= ,27 0,96 0,90-1,01 Totale maschi+femmine < ,45 0,997 0,97-1,02 >=4 e < ,82 0,994 0,97-1,02 >=5 e < ,94 1,01 0,99-1,03 >= ,78 0,997 0,96-1,03 Totale L analisi supplementare effettuata per stimare simultaneamente l effetto di tutte le variabili a disposizione ( età, sesso, area ed interazioni) ha confermato un rischio relativo statisticamente significativo al 95% pari ad 1.68 per l area più inquinata, senza evidenziare interazioni fra sesso e aree a diversi livelli espositivi.

41 MODELLO SENZA INTERAZIONE FRA SESSO E AREE: Log(casi)=intercept+sex+eta4564+eta65+area2+area3+area4 Modello 1 Parameter Stima s.e. I.C. 95% Pr > ChiSq RR I.C.95% Intercept -0,1622 0,3324-0,8136 0,4893 0,6256 sex 0,0012 0,1487-0,2902 0,2927 0,9934 1,00 0,75 1,34 eta4564 0,0047 0,2798-0,5437 0,5531 0,9865 1,00 0,58 1,74 eta65 0,0088 0,2549-0,4908 0,5084 0,9725 1,01 0,61 1,66 area2 0,2112 0,2041-0,1889 0,6113 0,3009 1,24 0,83 1,84 area3 0,0681 0,1952-0,3144 0,4506 0,7272 1,07 0,73 1,57 area4 0,5193 0,2242 0,08 0,9587 0,0205 1,68 1,08 2,61 MODELLO CON INTERAZIONE FRA SESSO E AREE: Log(casi)=intercept+sex+eta4564+eta65+area2+area3+area4+sex*area2+ +sex*area3+sex*area4 Modello 2 Parameter Stima s.e. I.C. 95% Pr > ChiSq RR I.C.95% Intercept -0,773 0,5533-1,8574 0,3115 0,1624 sex 0,3809 0,3026-0,2121 0,974 0,208 1,46 0,81 2,65 eta4564 0,0059 0,2799-0,5426 0,5544 0,9832 1,01 0,58 1,74 eta65 0,0127 0,2549-0,4869 0,5123 0,9602 1,01 0,61 1,67 area2 1,4321 0,6833 0,0928 2,7713 0,0361 4,19 1,10 15,98 area3 0,9726 0,6661-0,333 2,2782 0,1443 2,64 0,72 9,76 area4 0,4861 0,804-1,0897 2,0618 0,5455 1,63 0,34 7,86 sex*area2-0,7859 0,4183-1,6059 0,034 0,0603 0,46 0,20 1,03 sex*area3-0,5722 0,4002-1,3565 0,2121 0,1528 0,56 0,26 1,24 sex*area4 0,0211 0,4689-0,8979 0,9402 0,9641 1,02 0,41 2,56

42 DISCUSSIONE DEI RISULTATI E CONCLUSIONI Dall insieme dei risultati non appare una consistente indicazione che vi sia un incremento della patologia neoplasica correlabile all esposizione a diossine così come è stata stimata. Persiste un incremento degli indici di rischio nella categoria a più elevata esposizione della popolazione femminile in due delle tre patologie correlabili ad esposizione a diossine, di cui per una raggiunge la significatività statistica. Nella stessa popolazione femminile si è evidenziato un eccesso statisticamente significativo anche per i linfomi di Hodgkins, neoplasia che non viene comunemente associata ad esposizione a diossine. Pur in contraddizione con i risultati per altre patologie neoplasiche (linfomi non- Hodgkin) correlate ad esposizione a diossine e con i risultati nella popolazione maschile, l eccesso statisticamente significativo per i STM nel gruppo di donne residenti nell area a maggiore inquinamento stimato lascia aperta la possibilità di un ruolo determinante dell esposizione a diossine. Eccessi di questa natura sono stati infatti descritti in altri studi(7) e potrebbero essere associati a condizioni metaboliche sesso specifiche. Questi eccessi nel loro insieme sembrano individuare una popolazione a rischio accresciuto per alcune neoplasie, ma mostrano un incoerente associazione con l esposizione a diossine.

43 L esposizione da noi condotta utilizzano lo strumento del SEI ha dimostrato la fattibilità di studi epidemiologici di tipo geografico basati sulla disponibilità di archivi sanitari elettronici e sul loro incrocio attraverso record-linkage con archivi elettronici contenenti stime di inquinamento ambientale e su tecniche di georeferenziazione. Come in altri studi di correlazione geografica(8) anche nell indagine da noi condotta sono presenti importanti limiti che vanno considerati nell interpretare i risultati. Il limite da considerare più importante è la potenziale misclassificazione dell esposizione derivante dall assegnare la categoria espositiva sulla basa della residenza, mentre rimane ignota la reale esposizione dei soggetti nello studio. È infatti un operazione dichiaratamente molto imprecisa assegnare l esposizione residenziale ad individui che sono effettivamente presenti nella loro residenza per una quantità variabile ed ignota di tempo. Un ulteriore limite del nostro studio è la mancanza di informazioni sull intera storia residenziale dell intera casistica. Abbiamo scelto di non intraprendere la raccolta sistematica delle informazione residenziali in considerazione delle dimensioni della casistica e, soprattutto, valutando non cruciale il peso dei cambi di residenza nella definizione comunque imprecisa dell esposizione reale, in considerazione anche di una mobilità di ridotta di questa popolazione, accertata attraverso l incrocio con i dati del censimento. Per valutare infatti il grado di errore introdotto da questa ulteriore misclassificazione abbiamo incrociato la nostra casistica con l archivio informatizzato del censimento del 1991 per confrontare le residenze alla diagnosi con la residenza degli stessi soggetti nel Sul totale di 198 casi inclusi nello studio 158 sarcomi

44 (84%) si sono incrociati con il censimento e per 149 (79.2%) è stata confermata la residenza nella stessa area espositiva. Per 27 su 34 (79.4%) appartenenti alla categoria espositiva superiore è stata confermata la stessa residenza nell area espositiva. Inoltre l analisi condotta unicamente sui casi con stabilità residenziale non mostra rilevanti differenze con l analisi che comprende l intera casistica. Grazie all impegno della provincia di Venezia, nel nostro studio è stato possibile assegnare alle aree una determinata esposizione sulla base di stime storiche specifiche. Ciò rappresenta verosimilmente una maggiore precisione rispetto ad una zonizzazione basate semplicemente sulla distanza di aree concentriche dalla fonte di emissione dell inquinante, metodo convenzionalmente utilizzato in altri studi. L analisi condotta ha considerato come popolazione di riferimento l intera area di studio, che ci è sembrata più corretta per il confronto tra osservati e attesi di diversi livelli espositivi all interno della stessa, essendo tutta la casistica stata sottoposta a revisione dei vetrini istopatologici. Per un ulteriore confronto sono stati anche calcolati gli attesi, solamente per i sarcomi dei tessuti molli, considerando i tassi del registro tumori del veneto (RTV) , con risultati simili. Si è riscontrato infatti un eccesso nella categoria a più elevata esposizione a diossine per la popolazione femminile (SIR=1.85; I.C.= ). Anche utilizzando i tassi dell RTV non risulta alcun eccesso nelle diverse categorie espositive, tranne che nella popolazione femminile con le stime di esposizione più elevate. In conclusione i risultati di questa indagine non rilevano nella popolazione esaminata importanti incrementi del rischio di contrarre sarcomi dei tessuti molli o