Resistenza insulinica, acidosi metabolica e progressione della nefropatia nel diabetico

Transcript

1 Resistenza insulinica, acidosi metabolica e progressione della nefropatia nel diabetico Adamasco Cupisti Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa

2 Acidosi metabolica nella CKD Bilancio Positivo di H+ Proteine + Tamponi _ Produzione Netta > Escrezione Renale Osso ACIDOSI METABOLICA

3 Acidosi metabolica nella CKD Moranne O et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

4 Acidosi metabolica nella CKD Kovesdy CP. Nephrol Dial Transplant (2012) 27: fattore non immunologico di progressione del danno renale

5 Carico acido nella CKD fattore non immunologico di progressione del danno renale Goraya et al. Clin J Am Soc Nephrol 8: , 2013

6 Carico acido nella CKD fattore non immunologico di progressione del danno renale Goraya et al. Clin J Am Soc Nephrol 8: , 2013

7 Kanda et al. BMC Nephrology 2013, 14:4 per 1 meq/l di aumento della bicarbonatemia, HR ± 2.3 mm 23.4 ± 1.8 mm

8 Acidosi metabolica nella CKD Generazione di H+

9 Acidosi metabolica nella CKD Generazione di H+

10 Acidosi metabolica nella CKD Produzione netta di 1 mmol H+ per g di Proteine Lys, arg, his Met, cys, AA Bicarbossilici Asp,Glu AA Bibasici AA Solforati

11 Acidosi metabolica nella CKD

12 H + Ammoniogenesi Ipertrofia tubulare Flogosi Interst. Ipertrofia Renale H +

13 H + Catabolismo Proteico e BCAA Ammoniogenesi Ipertrofia tubulare Flogosi Interst. Ipotrofia Muscolare Ipertrofia Renale H +

14 H + Catabolismo Proteico e BCAA Glutamina Ureagenesi Ammoniogenesi Ipertrofia tubulare Flogosi Interst. Ipotrofia Muscolare Modificazioni Metaboliche Epatiche Ipertrofia Renale H +

15 H + ATP ADP 2NH 4+ + CO 2 CO(NH 2 ) 2 + H 2 O + 2H ACIDOSI ALCALOSI + - GLUTAMINA SINTETASI

16 H + Acidosi Metabolica Carico Acido PEW Flogosi inibizione recettoriale o post-recettoriale Cortisolo GH Insulino-Resistenza

17 Elevato carico acido con la dieta e rischio di diabete tipo 2 E3N-EPIC Study: 66,485 donne seguite per 14 anni: 1372 diabete tipo 2 Fagherazzi G et al. Diabetologia 2014; 57:

18 Elevato carico acido con la dieta e rischio di diabete tipo 2 E3N-EPIC Study: 66,485 donne seguite per 14 anni: 1372 diabete tipo 2 Fagherazzi G et al. Diabetologia 2014; 57:

19 Elevato carico acido con la dieta e rischio di diabete tipo 2 67,433 f NHS + 84,310 f NHS II + 35,743 M HP Follow-up Study 15,305 casi di diabete tipo 2 durante 4,025,131 persone/anno di follow-up Kiefte-de Jong JC et al. Diabetologia 2017;60:

20 Insulino-Resistenza conseguenza della CKD e della acidosi Fattore di rischio di progressione del danno renale Liao MT, et al. J Biomed Biotechnol. 2012; 2012:

21 Insulino-Resistenza conseguenza della CKD e della acidosi Fattore di rischio di progressione del danno renale 145 CKD-DM2 pazienti (83 m, 62 f) Seguiti per un anno Trattamento : Sodio bicarbonato per os bicarbonatemia target mm Bellasi A. et al. BMC Nephrology 2016; 17:158

22 Una ridotta bicarbonatemia (<22 mm) è un fattore di rischio indipendente di progressione del danno renale Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) giugno dicembre ,939 participants with CKD stages 2-4 (egfr ml/min*1.73) Dobre M et al. Am J Kidney Dis. 2013;62:670-8

23 Kalantar-Zadeh K & Fouque D. N Engl J Med 2017;377:

24 Dieta ipoproteica, quindi iperglicidica non adatta ai diabetici!..diabete.. Sindrome nefrosica. Controindicazioni alla dieta ipoproteica?

25 LPD e effetti glico-metabolici Riduzione del fabbisogno insulinico (U.I./die) nel diabetico con IRC dopo inizio della dieta ipoproteica p < 0.01 p < 0.05

26 Glucosio infuso mg/m 2 /min LPD e effetti glico-metabolici Curva dose/risposta insulina/glucosio prima e dopo trattamento dietetico in pazienti diabetici con CKD 400 Dieta Ipoproteica 300 Dieta Normoproteica Insulina mu/ml Aparicio M et al., Kidney Int 1989

27 Ipertensione Acidosi metabolica Endotelina RAAS Via alterna complemento Fibrosi Intestiziale Insulino-resistenza Progressione CKD

28 Ipertensione Acidosi metabolica Endotelina RAAS Via alterna complemento Fibrosi Intestiziale Insulino-resistenza Progressione CKD Non Diabetici Diabetici

29 Schutte E et al. Am J Kidney Dis. 2015;66:450-8 post hoc analysis on the combined (RENAAL/IDNT) 2,628 adults with type 2 diabetes and nephropathy. Follow-up was 2.8 years. serum bicarbonate level associations with kidney disease end points were not retained after adjustment for estimated glomerular filtration rate

30 Schutte E et al. Am J Kidney Dis. 2015;66:450-8 post hoc analysis on the combined (RENAAL/IDNT) 2,628 adults with type 2 diabetes and nephropathy. Follow-up was 2.8 years. serum bicarbonate level associations with kidney disease end points were not retained after adjustment for estimated glomerular filtration rate

31 980 participanti del Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, 6 anni follow-up Una maggiore NEAP stimata dai marker urinari (UUN e K+) si associava a maggiore rischio di progressione, soltanto nei non-diabetici. Risultati derivanti dai questionari di frequenza alimentare non mostrano associazione con il rischio di progressione ne nei diabetici ne nei non diabetici Scialla JJ et al. Kidney Int 2017; 91:

32 980 participanti del Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, 6 anni follow-up Una maggiore escrezione urinaria netta di acidi si associava a un minore rischio di endpoint composito soltanto nei diabetici Scialla JJ et al. Kidney Int 2017; 91:

33 980 participanti del Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, 6 anni follow-up Scialla JJ et al. Kidney Int 2017; 91:

34 980 participanti del Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, 6 anni follow-up Scialla JJ et al. Kidney Int 2017; 91:

35 980 participanti del Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, 6 anni follow-up. disparate results obtained from analyses of nonvolatile acid load directly measured as NAE and estimated from diet suggest a novel hypothesis that the risk of CKD progression related to low NAE or acid load may be due to diet independent changes in acid production in diabetes. Scialla JJ et al. Kidney Int 2017; 91:

36 ..Patients with diabetes may have a more efficient extrarenal generation of bicarbonate than ESRD patients without diabetes 113 pazienti con CKD 4-5 Caravaca F et al. AJKD 1999;33:892-8

37 Ipertensione Acidosi metabolica Endotelina RAAS Via alterna complemento Fibrosi Intestiziale Insulino-resistenza Progressione CKD Non Diabetici Diabetici?

38 Studi aggiustati per i valori di PA e per il controllo glicemico.. Il più elevato rischio di danno renale e CV nasconde il potenziale effetto dell acidosi L ATR tipo IV, può essere protettiva per il basso livello del RAAS e di ammoniogenesi Differenze nella produzione di acidi organici?

39 L acidosi metabolica nel diabetico con CKD..considerazioni finali. Aggrava l insulino-resistenza, le alterazioni elettrolitiche e del metabolismo proteico, amino acidico e osseo Determina maladattamento in condizioni di ridotto apporto proteico Fattore di rischio modificabile di progressione della nefropatia, che appare più evidente nelle nefropatie non-diabetiche

40 L acidosi metabolica nel diabetico con CKD..considerazioni finali. Aggrava l insulino-resistenza, le alterazioni elettrolitiche e del metabolismo proteico, amino acidico e osseo Determina maladattamento in condizioni di ridotto apporto proteico Fattore di rischio modificabile di progressione della nefropatia, che appare più evidente nelle nefropatie non-diabetiche

41

42 H + ACIDOSI Metabolica Degradazione proteica via UBIQUITINA Stimolo della BCKA-deidrogenasi muscolare Resistenza all IGF-1 a livello osseo Riduzione della sintesi proteica Maladattamento alla dieta ipoproteica Resistenza periferica all insulina CATABOLISMO Proteico