Cosa causa il tumore?

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1 Cosa causa il tumore? Alcuni virus o ba.eri Sostanze chimiche Radiazioni Ereditarietà Dieta Metabolismo cellulare

2 Radiazioni ionizzanti e UV 1.Si stima che gli UV causino tumori della pelle (basalioma, epitelioma, melanoma) ogni anno. 2. Radiazioni ionizzanti: leucemie e linfomi, ma anche mammella, polmone, esofago, ovaio.

3 Tabagismo E responsabile del 40% dei tumori nell uomo e del 20% nella donna. Il rischio rimane maggiore fino a 20 anni dopo l astensione. Patogenesi dei tumori fumo correlati: Flogosi cronica Aumento proliferazione cellulare Aumento produzione radicali liberi Riduzione antiossidanti Presenza di carcinogeni

4 Tabagismo Nel fumo sono presenti più di tremila composti con potenziale carcinogenetico tra cui: Arsenico Benzene Nitrosammine Catrame Idrocarburi aromatici Aldeidi Ammine aromatiche

5 Alcool Spesso associato al fumo con effetto sinergico. E causa del 3% di tutti i tumori. E associato in modo prevalente ai seguenti tumori: 1. Cavità orale 2. Esofago 3. Stomaco 4. Fegato 5. Pancreas 6. Mammella 7. Colon-retto

6 Dieta La dieta ricca in grassi e povera di vegetali, tipica dei paesi occidentali specie del Nord (contrapposta a quella mediterranea) è associata al cancro. Tra il 40 e il 60% dei tumori potrebbe essere evitato con una dieta congrua. I lipidi negli USA rappresentano il 40-60% delle calorie. Principali tumori dieta-correlati 1. Colon 2. Mammella 3. Pancreas 4. Fegato 5. Prostata 6. Utero 7. Stomaco

7 Dieta Gli acidi grassi saturi sono i più rischiosi. Monoinsaturi Poli-insaturi Ipotesi patogenetiche 1. Veicolo per carcinogeni naturali liposolubili. 2. Aumento estrogeni. 3. La loro ossidazione dà luogo ai Ros. Una dieta ricca di vegetali riduce il rischio di tumore: 1. Broccoli 2. Cavolo 3. Carote 4. Agrumi

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9 CANCEROGENESI L insorgenza e la formazione del tumore viene anche detta cancerogenesi : un processo che si manifesta in più stadi.

10 CANCEROGENI I cancerogeni sono agenti la cui somministrazione induce la comparsa di tumori, oltre ad un incremento significativo ed una precoce comparsa di quei tumori che generalmente si manifestano indipendentemente da ogni trattamento. L effetto del composto chimico dipende da: Specie animale Sesso Età Via di somministrazione Dose

11 INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI NELL ANIMALE DA LABORATORIO

12 Fasi della Cancerogenesi Iniziazione: passaggio rapido e senza ritorno, in cui il cancerogeno induce modificazioni irreversibili al DNA cellulare Promozione: processo lento, ripetitivo e reversibile, capace di rendere conclamato l evento biologico avvenuto nello stadio di iniziazione Progressione: le cellule tumorali acquisiscono caratteri biologici tipici come l invasività e la capacità di metastatizzare a distanza

13 INIZIAZIONE E PROMOZIONE mutazione di un oncogene stimolo proliferativo iniziazione latenza promozione cellula normale cellula mutata rapida proliferazione cellula trasformata Le cellule in rapida proliferazione sono più vulnerabili all azione di mutageni. Ciò è sostanzialmente dovuto al fatto che: la cellula proliferante passa più tempo in metafase, quando la cellula è più sensibile ai mutageni. la rapida suddivisione del materiale genetico impedisce ai sistemi di riparazione di agire ripristinando il DNA danneggiato

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17 BASI MOLECOLARI DEL CANCRO

18 Il cancro è un processo multifasico

19 Trasformazione tumorale di una cellula normale: almeno 6 mutazioni specifiche ü normale tasso di mutazione di una cellula è di 10-7 per gene ü numero totale di geni per cellula: 10 6 ü numero di cellule per persona La probabilità che una persona sviluppi tumore è x 10-42, cioè 1:10 29

20 Funzioni dei geni che possono essere alterati I geni che vengono alterati sono coinvolti nei fenomeni di Regolazione della crescita cellulare Proliferazione cellulare Morte cellulare Differenziamento Controllo della stabilità del genoma Corretta duplicazione del genoma Riparazione del DNA Eventi esogeni o endogeni possono provocare alterazioni strutturali o di espressione in questi geni.

21 Geni necessariamente alterati nei tumori Le alterazioni strutturali o dell espressione possono colpire due tipi di geni: geni la cui aumentata e non regolata attività favorisce la crescita tumorale Oncogèni: circa due centinaia geni la cui mancata attività favorisce la crescita tumorale Geni Oncosoppressori: qualche decina

22 Geni che regolano la divisione cellulare Ø Geni il cui prodotto proteico promuove un aumento del numero di cellule (oncogeni) Ø Geni il cui prodotto proteico induce una riduzione del numero di cellule (oncosoppressori). Oncogeni = acceleratori Oncosoppressori = freni

23 GLI ONCOGENI Sono alleli mutati di geni wild-type normalmente funzionanti (proto-oncogeni) che spingono le cellule verso la crescita incontrollata Funzionano come caratteri dominanti È necessaria una mutazione su un singolo allele per l attivazione Caratteristica definita come gain of function (acquisto di funzione)

24 PROTO-ONCOGENI Geni normalmente espressi i cui prodotti sono implicati nel controllo della proliferazione e della differenziazione cellulare I loro prodotti sono espressi in tutti i compartimenti cellulari (nucleo, citoplasma, superficie cellulare) Mutazioni nei proto-oncogeni alterano la normale struttura e/o il pattern di espressione dei loro prodotti

25 Meccanismi di attivazione degli oncogeni

26 I geni oncosoppressori 1) Controllano negativamente la crescita cellulare 2) Mantengono l integrità del genoma 3) Riparano il DNA 4) Le mutazioni negli oncosoppressori comportano la perdita di sistemi di controllo della crescita e del mantenimento del patrimonio genetico. La conseguenza è che i danni al DNA possono aumentare esponenzialmente: si accumulano nuove mutazioni 5) Esempi di oncosoppressori: - Rb gene - Retinoblastoma - P53 - Guardian of the genome - Breast Cancer BRCA1, BRCA2

27 Gli oncosoppressori Gene oncosoppressore Gene oncosoppressore mutato Proteina normale Proteina alterata Divisione cellulare controllata Divisione cellulare incontrollata

28 Meccanismi di disattivazione dei geni oncosoppressori Inattivazione strutturale: Delezioni Inserzioni Mutazioni puntiformi inattivanti Inattivazione Funzionale (similmente a quanto accade per gli oncogeni : gene normale, funzione anormale)

29 ISOLARE NUOVI ONCOGENI

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31 INVASIVITA E METASTASI

32 Esempio di crescita normale Cellule morte che desquamano Epidermide Migrazione cellulare Cellule che si dividono nello strato basale Derma

33 Inizio della crescita cancerosa Tessuto sottostante

34 Tumore/neoplasia Tessuto sottostante

35 Invasione and Metastasi 1 Le cellule cancerose invadono i tessuti circostanti e i vasi 2 Le cellule sono trasportate in siti a distanza 3 Le cellule invadono nuovi tessuti

36 INVASIONE TUMORALE Migrazione di cellule neoplastiche al di fuori del loro tessuto di origine verso tessuti adiacenti di tipi diversi

37 Invasione Distacco dal tumore primario Degradazione della matrice Migrazione Inibizione da contatto Angiogenesi

38 Sequenza di eventi nel processo di invasione La riduzione della differenziazione porta a perdita delle proteine di adesione intercellulari.

39 Sequenza di eventi nel processo di invasione Quindi le cellule si attaccano alla membrana basale tramite recettori per la laminina

40 Sequenza di eventi nel processo di invasione Secernono enzimi proteolitici (collagenasi, attivatori del plasminogeno)

41 Sequenza di eventi nel processo di invasione Segue la degradazione della membrana basale e la migrazione della cellula tumorale.

42 Interazioni tra molecole di adesione: Omotipica: adesione tra molecole di adesione simili Eterotipica: adesione tra molecole di adesione differenti

43 Proteasi extracellulari Globuli rossi Cellula tumorale Matrice extracellulare

44 Le metalloproteasi (MMP): enzimi degradativi prodotti dal tumore e dallo stroma

45 Locomozione Pseudopodo Cellula tumorale

46 Il movimento: polarizzazione, asimmetria, riarrangiamento del citoscheletro

47 La migrazione in 2D prevede l attivazione coordinata di diverse funzioni citoscheletriche Polarizzazione Protrusione Adesione e Trazione Nuova Protrusione

48 Inibizione da contatto

49 L invasione è necessaria affinchè si formino le metastasi Per cercare di combattere le metastasi, dobbiamo capire come le cellule tumorali invadono il tessuto circostante

50 IL PROCESSO METASTATICO Diffusione di cellule dal tumore primitivo e formazione di un tumore secondario in altra sede. IMPORTANZA È la principale causa di fallimento terapeutico e di mortalità per tumore. Alla diagnosi complessivamente un terzo dei pazienti ha metastasi già rilevabili clinicamente ed un terzo ha metastasi ancora occulte.

51 Cascata metastatica Il processo metastatico si sviluppa attraverso una sequenza di fasi ben definite e interdipendenti: 1. Superare i confini dei tessuti di origine 2. Penetrare nel torrente circolatorio 3. Sopravvivere agli insulti meccanici e alle difese immunitarie 4. Arrestarsi negli organi bersaglio (filtri o riconoscimento tissutale) 5. Superare le barriere della parete vascolare 6. Invadere i tessuti 7. Sopravvivere e proliferare e creare nuovi vasi

52 Non tutte le cellule tumorali diventano metastatiche

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54 Diverse vie di disseminazione metastatica - Via ematica - Via linfatica - Via transcelomatica - Via canalicolare - Per contiguità

55 Metastasi per via ematica VIA EMATICA Tumore primario Ingresso nel vaso sanguigno Fuoriuscita dal vaso sanguigno Tumore secondario

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64 Per Contiguità Il tessuto neoplastico attecchisce nei tessuti contigui

65 Metastatizzazione preferenziale

66 La teoria del seed and soil : una disputa d altri tempi La teoria del seed and soil (seme e terreno) di Paget (1889) ipotizza che la metastasi sia il risultato dell incontro di una cellula tumorale (il seme) con un organo o distretto che fornisca l ambiente appropriato (terreno). Stephen Paget

67 Il microambiente è importante! Il microambiente tumorale è un protagonista indispensabile del processo neoplastico, poiché favorisce la proliferazione, la sopravvivenza e la migrazione delle cellule tumorali. Coussens LM and Werb Z Nature 2002!

68 La metastasi richiede l angiogenesi

69 Che cosa è l angiogenesi? Angiogenesi: formazione di nuovi vasi sanguigni mediante reclutamento di cellule endoteliali da vasi già esistenti

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73 Inibitori dell angiogenesi e metastasi Trattamento con Angiostatina Poche metastasi Iniezione di cellule tumorali Permettere la crescita tumorale per alcune settimane Rimuovere il tumore Permettere alle metastasi di apparire Nessun trattamento Molte metastasi La scoperta che gli inibitori dell'angiogenesi come l endostatina può frenare la crescita di tumori primari solleva la possibilità che tali inibitori potrebbero anche essere in grado di rallentare metastasi tumorali. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno iniettato diversi tipi di cellule tumorali topo sotto la pelle dei topi e hanno permesso alle cellule di crescere per circa due settimane. I tumori primari sono stati poi rimossi, e gli animali controllati per diverse settimane. I topi che non ricevono un ulteriore trattamento in genere sviluppavano circa 50 tumori visibili che si era diffuso ai polmoni prima della rimozione del loro tumore primario. I topi trattati con angiostatina sviluppavano una media di solo 2-3 tumori nei loro polmoni. L'inibizione dell'angiogenesi da angiostatina ha ridotto il tasso di diffusione (metastasi) di circa 20 volte.

74 Tumori in topi difettivi per angiogenesi Topo normale Topo difettivo per angiogenesi Iniezione di cellule tumorali Si sviluppa tumore Non si sviluppa tumore

75 EPIDEMIOLOGIA DELLA MALATTIA NEOPLASTICA

76 EPIDEMIOLOGIA L epidemiologia è la disciplina che studia la presenza delle malattie nelle popolazioni umane dedicandosi anche allo studio delle condizioni e dei fattori che le determinano; in questo senso si pone come uno strumento chiave per la promozione di interventi di prevenzione.

77 FONTI DI RILEVAZIONE DEI CASI SCHEDE DI DIMISSIONE OSPEDALIERA(SDO) REFERTI ANATOMO-PATOLOGICI NUOVI CASI CONSULTAZIONI CARTELLE CLINICHE -OSPEDALI PUBBLICI -CLINICHE PRIVATE SEGNALAZIONI ALTRI REGISTRI OSPEDALI SPECIALIZZATI CERTIFICATI MORTE

78 Epidemiologia dei tumori Studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse popolazioni (etnie, età, abitudini) è utile per mettere in relazione particolari condizioni ambientali, razziali, ereditarie e culturali con l insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre avere informazioni sulla eziologia. Il cancro è la seconda causa di morte nei paesi occidentali (22,3 %).

79 Epidemiologia dei tumori

80 Epidemiologia dei tumori Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l elevata incidenza del cancro dello scroto riscontrato negli spazzacamini con l esposizione cronica alla fuliggine.

81 Tutti i tipi di tumore possono insorgere dappertutto L incidenza di ciascun tipo di tumore varia da un posto all altro

82 Epidemiologia dei tumori Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequen@

83 Sviluppo sessuale ed abitudini sessuali: i due sessi vengono colpiti dai tumori in maniera praticamente uguale, ma la mortalità è maggiore per i maschi nella femmina sono fattori di rischio: menarca precoce, prima gravidanza tardiva, aborto procurato, menopausa tardiva i tumori dell endometrio, dell ovaio e della mammella sono più frequenti tra le donne che non hanno avuto figli

84 Ca del collo dell utero è raro nelle vergini, più frequente nelle pluripare rispetto alle unipare Ca della mammella è più frequente tra le suore che non tra le donne coniugate i virus sono un probabile fattore di rischio per il Ca della cervice uterina un testicolo ritenuto presenta un rischio maggiore di sviluppare un tumore

85 Epidemiologia dei tumori Andamento nel tempo: I tassi di mortalità si sono modificati nel corso degli anni.

86 Ruolo dell età: in generale i tumori aumentano con l aumentare dell età. Alcuni tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età. ü Epidemiologia dei tumori La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata. ü Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono frequenti nell infanzia

87 Epidemiologia dei tumori Fattori geografici ed ambientali: carcinoma dello stomaco

88 Epidemiologia dei tumori Abitudini di vita: tumori delle vie respiratorie (fumo) Cancro della cervice uterina (età del primo rapporto, numero di partners/ Papillomavirus-HPV-)

89 Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile a cause ambientali, in teoria eliminabili (abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di sigaretta, esposizione a sostanze tossiche derivate dall industria)

90 Nuovi casi dei 15 più diffusi tipi di tumore nel mondo nel sesso maschile (migliaia)

91 Nuovi casi dei 15 più diffusi tipi di tumore nel mondo nel sesso femminile (migliaia)

92 Cancro del polmone (incidenza/ abitanti)

93 Cancro della mammella (incidenza/ abitanti)

94 Cancro del colon (incidenza/ abitanti)

95 Cancro dello stomaco (incidenza/ abitanti)

96 Epatocarcinoma (incidenza/ abitanti)

97 Cancro della prostata (incidenza/ abitanti)

98 Cancro della cervice uterina (incidenza/ abitanti)

99 Cancro dell esofago (incidenza/ abitanti)