Intolleranze Alimentari

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1 Saint Vincent (Ao) settembre 2005 Corso di Formazione Triregionale AIGO-SIED-SIGE Patologia del Tenue Intolleranze Alimentari Franca De Lazzari Gastroenterologia - O.S.A. -Padova

2 Studi di popolazione per valutare la prevalenza delle reazioni avverse da alimenti (RAA)/allergia (FA) Invio di questionario a berlinesi No n Sospetto escluso dalla storia n. 547 Hanno risposto riferite RAA/FA 34,9% Indagati individualmente n.814 Si n (Zuberbier et al. Allergy 2004) Rifiutano le indagini n.620 No rilievi di RAA (n. 388) Sensibilizzazione senza rilevanza clinica (n.111) Possibile RAA/FA (n.109) Probabile RAA/FA (n.90) RAA provata (DBPCFC) n ,5% IgE+ 3,6% 1,1% non IgE

3 Prevalenza delle reazioni avverse ad alimenti riferite da 4093 soggetti intervistati (Germania) altro perdita coscienza dispnea cefalea angioedema labbra rinite orticaria eczema parestesie orali gastrointestinali sintomi tutti (Zuberbier et al. Allergy 2004)

4 Epidemiologia delle Reazioni Avverse da Alimenti 2prevalenza popolazione: 1.4% 2.4% 3.5% (UK) (Germ.) (USA) nei bambini <3aa 8%, >3aa 2% (Italia) v percezione di RAA 20% 6% gravi challenge d.c. positivo 19% (0-10aa 60%) sintomi: 1. gastroenterici, 2. articolari, 3. cefalea e psichiatrici, 4. respiratori, 5. orticaria, 6. Altri vsintomi riferibili ad atopia 27% 28% RAA E. Young et al Lancet 94; JJ Niestijl Jansen et al J All Clin Immunol 93 Sampson H, J All Clin Immunol 2004

5 Ipersensibilità Ipersensibilità Allergica (meccanismi immunologici definiti o molto sospetti) Ipersensibilità non Allergica (sono esclusi i meccanismi immunologici) IgE-mediate Non IgE-mediate Non atopiche Punt. insetto Atopiche T-linfociti (dermatite contatto; celiachia) EAACI Revisione 2003 Vermi Farmaci Altro Eosinofili (gastroenteropatia) IgG-mediate (alveoliti allergiche) Altre

6 Reazioni Avverse da Alimenti Classificazione EAACI 1994 Tossiche provocate da sostanze tossiche negli alimenti Intolleranze Non allergiche * enzimatiche * farmacologiche * indefinite *.. Non Tossiche legate alla suscettibilità individuale Allergie Immuno-mediate * IgE-mediate * cellulo-mediate * immunocomplessi Ipersensibilità da alimenti

7 Reazioni Avverse da Alimenti Non Tossiche Non Immunologiche Enzimatiche Metaboliche Fisiologiche difetto di disaccaridasi (lattasi, sucrasi) di aminoacidi (fenilchetonuria) favismo (difetto di G6PH) intolleranza alle fibre (metab. flora intest.) Farmacologiche salicilati (asma,orticaria) tiramina (cefalea, ecc) glutammato Psicologiche Indefinite da additivi, meccanismi non semre noti Bischoff & Crowe Gastroenterology 2005

8 Reazioni Avverse da Alimenti Non Tossiche Non Immunologiche Effetti Dose-Dipendente? Fisiologica intolleranza alle fibre le fibre come substrato della flora intestinale produzione di gas e favoriscono la sintesi di istamina Attivazione non immunologica dei mastociti: salicilati, benzoati, tartrazina (additivi) o alimenti quali fragole, cioccolato, bianco d uovo, maiale, ananas, papaia, legumi, pomodoro, vino bianco, legumi, crostacei, spezie

9 Reazioni Avverse da Alimenti Non Tossiche Non Immunologiche Effetti Dose-Dipendente? istamina nei formaggi, tonno, salmone, crostacei crudi, pomodoro, spinaci, carne, fegato di maiale, cibi in scatola; tiramina nel cioccolato, pesce in scatola, aringa, lievito di birra, vino rosso, formaggio groviera, cheddar, brie sulfiti, tartrazina, monosodio glutammato, altre amine

10 Allergene -IgE mastocita Morfina Sostanze iodate RILASCIO di MEDIATORI istamina, proteasi, eparina, LTB, fattori chemiotattici per PMN-N -E Infiammazione +/- Effetti sulla funzione intestinale +/- Effetti ExtraIntestinali aumento permeabilità intestinale/vascolare, produzione di muco, stimolo muscolo liscio e peristalsi, infiammazione, stimolazione fibre dolorose SINTOMI

11 Gonfiore Edema Secrezioni Irritazione Sternuti Istamina PG LTB MASTOCITA LINFOCITI? TNFalfa IL-4 IL-13 IL-5 IL6 IL-10 Attivaz. endoteli: espress. molecole di adesione Stimolo dei linfociti Th2 Sintesi di IgE Innesco degli eosinofili/basofili SINTOMI ACUTI Allergici SINTOMI CRONICI Infiammazione/Iperreattività

12 Allergie ed Intolleranze Alimentari: Clinica Sedi di prima esposizione bocca/labbra/faringe/esofago edema e prurito alle labbra, mucosa orale /faringe edema esofageo con dolore retrosternale Dopo contatto con i secreti stomaco/duodeno/digiuno/colon nausea e vomito, dolori crampiformi, distensione gassosa addominale, flatulenza, diarrea, stipsi, borborigmi. Organi bersaglio non-gastroent: cute/vie aeree/ eczema, orticaria, angioedema, asma, rinite, congiuntivite, disturbi comportamentali, cefalea, depressione, malessere

13 Immunoblotting delle proteine da impasto, mollica e crosta di pane, dopo digestione in vitro (pepsina e pancreatina) sviluppato con pool di sieri di pazienti in studio IMPASTO MOLLICA CROSTA

14 Disordini da allergia alimentare / da ipersensibilità ad alimenti Tipo meccanismo IgE-mediate cutanee gastrointestinali respiratorie generalizzato IgE e cellulo-mediate cutanee gastrointestinali respiratorie Cellulo-mediate cutanee gastrointestinali respiratorie Orticaria, angioedema, rush morbilliforme, arrossamenti Sindrome orale allergica, anafilassi gastrointestinale Rinocongiuntivite, broncospasmo Shock anafilattico Dermatite atopica Esofagite gastroenterite allergica eosinofila Asma Malattie/Sintomi Dermatite da contatto, dermatite erpetiforme Enterocolite proctocolite enteropatia indotte da proteine alimentari; celiachia Emosiderosi polmonare indotta da alimenti (sindr. Heiner) Sampson H. J Allergy Clin Immunol 2003

15 Discrepanza tra la percezione di reazioni avverse ad alimenti e positività ai test cutanei in 128 soggetti con SII. ALIMENTI latte farina frumento pepe arachidi pera pomodoro cipolla sedano banana carota aglio prezzemolo noce mela ,5 2,5 2,5 2,5 3,8 6 6, ,5 6, ,5 10, ,5 17,5 16, % PAZIENTI ,8 percezione di intolleranza SPT positivi Dainese et al, 1999

16 uso SPT non è appropriato (meccanismo IgE-mediato). perchè IgE presenti nella mucosa intestinale (sede della reazione allergica) ma bassi valori nel siero

17 Allergia e Intestino Cellule IgE-positive nella mucosa duodenale biopsia duodeno controllo biopsia duodeno allergia

18 C O L A P Bischoff, Gut 1997

19 uso SPT non è appropriato (meccanismo IgE-mediato). perchè 1 IgE nella mucosa intestinale e bassi livelli sierici Allergeni usati per SPT non adeguati

20 Immunoblotting con sieri di pazienti allergici e proteine della farina di frumento Pz RAST farina+ Pz RAST farina- prot. solubili in acqua prolamine

21 Allergie/Intolleranze alimentari: Diagnostica Accurata anamnesi anche alimentare per definire ev abusi Esame obiettivo anche per ricercare i segni di atopia Sono gli alimenti responsabili del quadro clinico del paziente? Diete di esclusione e provocazione per definire se è RAA (allergia/intolleranza) Con quale meccanismo? Test cutanei, RAST, ricerca IgG4,... se positivi è allergia IgE mediata

22 Allergia/Intolleranza Alimentare: ruolo delle diete Dieta di esclusione a) oligo-anallergica b) mirata agli alimenti sospetti per non più di 1-3 settimane!! Dieta di provocazione (challenge) reintroduzione graduale (un alimento ogni 3gg più uno di pausa) degli alimenti prima esclusi: a) in aperto b) in cieco o doppio cieco

23 Quadri clinici a carico dell apparato digerente in cui l allergia alimentare potrebbe essere una causa cercare Associazione chiara, alta probabilità Acuta e grave reazione gastrointestinale subito dopo l ingestione di un alimento Sindrome Orale Allergica Proctite/proctocolite da alimenti in bambini <3aa Enteropatia indotta da proteine alimentari (latte) dell infanzia Malattia celiaca Enterocolite proteino-indotta dell infanzia Sangue occulto nelle feci nei bambini nutriti con latte AGA: Guidelines for the Evaluation of Food Allergy. Gastroenterology 2001

24 Elementi suggestivi per allergia alimentare come causa di sintomi gastroenterologici AGA Medical Position Statement: Guidelines for the Evaluation of Food Allergy Gastroenterology 2001; 120: Storia di reazioni allergiche da alimenti Esclusione di altre cause (infettive, metaboliche, funzionali, organiche) Riscontri patologici concordi con un origine allergica (per es. eosinofilia) Conferma della relazione tra l ingestione di una specifica proteina alimentare ed i sintomi (con test di provocazione o dopo la ripetuta esposizione inavvertita) Riscontro di anticorpi IgE, specifici per proteine alimentari, quando si cerca una malattia IgE-mediata

25 Fattori che aumentano la possibilità che l Allergia Alimentare sia la causa di una Malattia / Sindrome Gastrointestinale Giovane età del paziente (bambini!) Storia di una reazione acuta dopo l assunzione di un alimento particolare Malattie allergiche associate dermatite atopica reazioni allergiche acute da alimenti asma storia familiare di malattie allergiche AGA Medical Position Statement: Guidelines for the Evaluati Gastr oenterology 2001; 120: on of Food Allergy

26 Come interpretare RAST+/- e SPT+/-? Diagnostica (anche) Gastroenterologica nelle Reazioni Avverse da Alimenti Anamnesi allergologica personale e familiare Ricerca di IgE specifiche verso alimenti (RAST-CAP-system; test cutanei (prick test e/o prick-by-prick) Prove dietetiche di esclusione e di scatenamento Test aggiuntivi Esame delle feci (parassitologico, ricerca PMN-E, dosaggio proteine,.) Test di permeabilità intestinale Breath test lattosio e lattulosio Ricerca cellule IgE-positive in biopsie duodenali distali (sperimentale)

27 Metodi alternativi di diagnosi nelle malattie allergiche IgE-mediate IgG specifiche sieriche possono trovarsi sia nei sani che nei malati, non hanno rilevanza clinica Analisi dei capelli utile nell intossicazione da metalli e (?) valutazione stato nutrizionale minerale Test Citotossico (leucociti) non basi scientifiche, non affidabile per diagnosi, molti/variabili risultati pos. Chinesiologia risultati non migliori del caso Iridologia non basi scientifiche, molti falsi pos.o falsi neg. con terapie pericolose /non trattamenti Test elettrodermico(vega) non basi scientifiche, studi in doppio cieco negano correlazione tra atopia e positività del test (simile ad una elettro-agopuntura) Niggemann B e Gruber C. Allergy 2004 Approcci diagnostici inefficaci. Sono assai costosi per il consumatore e possono ritardare una diagnosi e terapia appropriata

28 Quadri clinici a carico dell apparato digerente in cui l allergia alimentare potrebbe essere una causa fare RAST Sindromi con sottogruppi da allergia alimentare (spesso utile una valutazione) * reflusso gastroesofageo nell infanzia * esofagite eosinofila * gastroenterite eosinofila * malassorbimento/enteropatia Possibili associazioni in un sottogruppo, non ben studiate stipsi ostinata nell infanzia coliche ricorrenti nei bambini SII AGA: Guidelines for the Evaluation of Food Allergy. Gastroenterology 2001

29 IgE-RAST: quando chiederlo? Elementi suggestivi per allergia alimentare come causa di sintomi gastroenterologici 2 non risposta a terapie convenzionali prescritte per cause organiche, infettive, metaboliche, funzionali miglioramento dei sintomi con l eliminazione delle proteine alimentari in causa risposta clinica al trattamento dell infiammazione allergica (es. steroidi) somiglianza con sindromi cliniche con provata o presunta immunopatogenesi allergica mancanza di altre spiegazioni per reazioni cliniche che sono simil-allergiche AGA Medical Position Statement: Guidelines for the Evaluation of Food Allergy Gastroenterology 2001; 120:

30 Elementi suggestivi per allergia alimentare come causa di sintomi gastroenterologici AGA Medical Position Statement: Guidelines for the Evaluation of Food Allergy Gastroenterology 2001; 120: non risposta a terapie convenzionali prescritte per cause organiche, infettive, metaboliche, funzionali miglioramento dei sintomi con l eliminazione delle proteine alimentari in causa risposta clinica al trattamento dell infiammazione allergica (es. steroidi) somiglianza con sindromi cliniche con provata o presunta immunopatogenesi allergica mancanza di altre spiegazioni per reazioni cliniche che sono simil-allergiche

31 IgE-RAST: quando chiederlo? Elementi suggestivi per allergia alimentare come causa di sintomi gastroenterologici 1 Storia di reazioni allergiche da alimenti Esclusione di altre cause (infettive, metaboliche, funzionali,..) Riscontri patologici concordi con un origine allergica (per es. eosinofilia) Conferma della relazione tra l ingestione di una specifica proteina alimentare ed i sintomi (con test di provocazione o dopo la ripetuta esposizione inavvertita) Riscontro di IgE-specifiche per proteine alimentari (se si cerca una malattia IgE-mediata) AGA Medical Position Statement: Guidelines for the Evaluat Gastroenterology 2001; 120: ion of Food Allergy

32 Diagnosi di ipersensibilità da alimenti L anamnesi: per stabilire se è una reazione allergica e ottenere informazioni utili a procedere ad un appropriato iter diagnostico. Informazioni utili: 1. Quale alimento può essere responsabile della reazione 2. La quantità ingerita dell alimento sospetto 3. L intervallo di tempo intercorso tra l ingestione e i sintomi 4. Se sintomi analoghi erano capitato in precedenza con lo stesso alimento 5. Se sono necessari altri fattori (es. esercizio fisico) perché accada un quadro clinico analogo 6. Quando è capitata l ultima reazione all alimento

33 Allergia e Barriera Intestinale Circa il 2% degli antigeni di origine alimentare passa la barriera intestinale; non sempre vi è attivazione della risposta immunoallergica a livello gastrointestinale Ag HCl enzimi Lume intestinale peptide Rec Ag Tight junction (Sampson HA, 2000) endosoma Epitelio intestinale APC citochine cellula dendritica Th2

34 Allergia ed Intolleranza Alimentare Tempi di comparsa dei sintomi gonfiore orale vomito rinorrea orticaria diarrea asma MH Lessof, B MJ 85 cefalea, malessere, irritabilità Ore dall ingestione eczema

35 Intolleranza al Lattosio & SII: prevalenza Pazienti Malassorbimento Riproduzione dei Sintomi successo della dieta in sogg. che malassorbono bibliografia SII 47/161 (29%) 39/47 (83%) Tolliver, 1996 SII diarrea & flatulenza 13/25 (52%) 13/25 (52%) 2/25 (8%) Fernandez, 1993 SII 157/230 (68%) 52/230 (23%) 48/110 (44%) Vernia, 1995 SII diarrea flatulenza 5/80 (6%) 5/46 (11%) 2/5 (40%) Newcomer, 1983 SII 9/37 (24%) 6/7 (86%) Enck, 1990 SII 17/70 (24%) Miglioramento > 60% Böhmer, 1996 SII 33/55 (60%) 15/30 (50%) Schöfl, 1993 Total 286/704 (40%) 65/255 (25%) 112/224 (50%)

36 Relazione tra riferita intolleranza al latte e malassorbimento del lattosio nei pazienti IBS 475 pazienti: 272 bevitori di latte / 203 riferivano intolleranza al latte Due gruppi comparabili per età e sesso: 201 coppie di pazienti Pazienti intolleranti al latte (n 201) Pazienti bevitori di latte (n 201) Test respiro H 2 (HBT) con lattosio HBT pos. n.152 (75,6%) HBT neg: 49 (24,4%) 5 paz. H2 non-produttori HBT pos. n.138 (68,6%) HBT neg.: 63 (31,4%) 3 paz. H 2 non-produttori Sintomi durante il test (HBT) SI n.85 (42,7%) SI n.82 (40,7%) Vernia, Clin Nutr 2004

37 RAST (Radio-Allergo-Sorbent-Test): metodo radioimmunologico per cercare e misurare le IgE specifiche (verso specifici allergeni) nel siero sensibilità diagnostica: 75.2%-97.0% specificità diagnostica: 67.5%-95.4% valore predittivo positivo: 83.0%-95.0% valore predittivo negativo: 72.4%-91.1% Novak e Bieber J Allergy Clin Immunol 2003 Hamilton e Adkinson J Allergy Clin Immunol 2003 Forme allergiche (RAST+) e non allergiche (RAST-) di malattie atopiche IgE presenti nelle mucose!

38 Vantaggi della ricerca di IgE-specifiche con differenti metodi RAST No rischio di reazioni allergiche Risultati non influenzati dai farmaci Risultati non influenzati dallo stato della cute Maggiore convenienza per il paziente Più facile documentare il controllo di qualità del test Test cutanei Maggiore sensibilità Più vasta selezione degli allergeni Risultati disponibili subito Minore dispendio di tempo e spesa per reagenti

39 FARINA DI FRUMENTO h15% ALBUMINE (prot. solubili in acqua): enzimi, inibitori enzimatici. h5% GLOBULINE (prot. solubili in soluzione salina): enzimi, inibitori enzimatici kda kda kda h40% GLIADINE (prot. insol. in acqua e sol. salina, ma solubili in alcool + acqua) h40% GLUTENINE (prot. insol. in acqua e sol. salina, ma solubili in acido acetico) Elettroforesi Proteine Del Frumento

40 uso SPT non è appropriato (meccanismo IgE-mediato). perchè 1 IgE nella mucosa intestinale e bassi livelli sierici 2 Allergeni usati per SPT Meccanismo patogenetico diverso

41 Reazione avverse ad alimenti nella SII: intolleranze alimentari o disordini della fermentazione batterica nel colon? EFFETTO DELLA DIETA DI ESCLUSIONE SULLA ESCREZIONE DI H2/24h IN DONNE CON SII Volume totale di H2 (ml/24h) * * SII * C ONTROLLI Dieta standard Dieta di esc lusione (lattic ini, c eraeli, lieviti, agrumi, caffeina, acqua gassata) Hunter, Lancet 1991 King, Lancet 1998

42 Reattività crociate tra allergeni alimentari ed inalanti Betulla mela pera pesca albicocca prugna ciliegia banana noce nocciola sedano carota finocchio Nocciolo mela pesca carota ciliegia limone Parietaria gelso basilico ciliegia melone Graminacee e pomodoro melone anguria arancia frumento kiwi Composite sedano melone anguria mela Ambrosie melone banana Acari gamberetti lumache

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44 SII: ruolo degli alimenti Percezione di intolleranza ad alimenti nella popolazione adulta: 20% ma prevalenza stimata % (DBPCFP) (Young, Lancet 1994) Reazione avversa alimenti come maggiore fattore patogenetico in SII: dieta per identificazione/esclusione alimenti (Jones, Lancet 1982) Ipersensibilità ad alimenti dimostrata solo in sottogruppo di IBS con atopia (Bentley, Lancet 1983) Pazienti con SII in dieta di esclusione (1aa di follow up): in pazienti che seguivano ancora la dieta ristretta continuavano a stare bene Ma recente review sistematica ( ) su intolleranze e SII rimane ancora da chiarire ruolo intolleranze alimentari nella SII rimane incerto se la manipolazione della dieta sia valida terapia (Nanda, Gut 1989) Niec, Am J Gastroenterol 1998)

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46 Malattie non-allergiche in cui si possono trovare alti valori di IgE sieriche Infestazioni da parassiti (ascaridi, schistosomii, filaria, echinococchi, oncocerchiasi, strongiloides, trichinosi, ecc) Infezioni (aspergillosi polmonare, candidiasi sistemica, CMV e EBV, lebbra coccidiomicosi, infezioni virali respiratorie, pertosse, infezione HIV) Malattie cutanee (pemfigoide bolloso, eritema nodoso streptococcico, dermatiti e dermatosi croniche) Malattie neoplastiche (malattia di Hodgkin, mieloma IgE, Ca bronchiale)