Lezione 5 ottobre - Farmacologia Professoressa Capuano

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1 Lezione 5 ottobre - Farmacologia Professoressa Capuano La farmacocinetica è una branca della farmacologia che si occupa di studiare quello che è il destino del farmaco allorquando è introdotto in un organismo. La farmacocinetica, a scopo didattico, viene suddivisa in più tappe (indicate solitamente con l acronimo ADME): - Assorbimento; - Distribuzione; - Metabolismo; - Escrezione. È pur vero che molte volte queste tappe non sono sequenziali; in particolar modo, metabolismo ed escrezione talora si possono verificare contemporaneamente. In maniera più specifica, la farmacocinetica si occupa anche della quantificazione delle tappe ADME e di determinarne la velocità, dalla quale evidentemente dipenderà la concentrazione plasmatica finale del farmaco. È chiaro che inizialmente l ipotesi è che ci sia un equilibrio di concentrazione del farmaco tra il plasma e i tessuti ed organi, perché la conditio sine qua non affinché una molecola possa esplicare attività farmacologica è che la stessa leghi una macromolecola proteica, che si definisce recettore. Quindi, nel 99% dei casi, un farmaco per poter esplicitare una propria funzione deve legarsi ad un recettore (di membrana, intracitoplasmatico, intranucleare; accoppiato o meno a proteine G, recettore metabotropico, oppure canali ionici localizzati su superfici cellulari 1 ). La farmacocinetica serve per capire la concentrazione finale del farmaco e per poter ipotizzare quale sarà l effetto finale. Quindi, anche se didatticamente sono differenziati i processi della cinetica da quelli della farmacodinamica*, c è una stretta correlazione tra queste due branche della farmacologia. La farmacodinamica, cioè gli effetti biochimici, fisiologici e del meccanismo d azione dei farmaci, è per forza di cose legata alle concentrazioni del farmaco e quindi alla sua farmacocinetica. È ovvio pensare che qualsiasi alterazione a carico delle tappe farmacocinetiche del farmaco può alla fine condizionare l azione del farmaco, perché la sua concentrazione si modifica continuamente. Cos è il metabolismo di un farmaco? Il metabolismo rappresenta una trasformazione chimica, in generale di uno xenobiotico, all interno dell organismo mediante reazioni che vengono catalizzate da specifici enzimi. La logica del metabolismo è quella di convertire i farmaci in metaboliti più polari, più idrofili, affinché possano essere agevolmente escreti principalmente attraverso gli emuntori renali (sebbene non siano solamente i reni a provvedere all eliminazione dei farmaci). Tuttavia, il metabolismo può portare alla formazione di metaboliti tossici oppure di metaboliti che sono più attivi rispetto al composto originario. Altre volte, il metabolismo, per quelli che vengono definiti profarmaci, serve proprio a convertire i 1 molto più rapido rispetto al processo metabotropo.

2 profarmaci (inattivi) in farmaci attivi. Esistono molti esempi di profarmaci, basti pensare a tutti gli ACE inibitori (l enalapril trasformato in enalaprilato) e così via. Pertanto, le principali conseguenze del fenomeno del metabolismo sono rappresentate da: i. riduzione dell emivita del farmaco; ii. diminuzione della durata dell esposizione dell organismo al farmaco stesso; iii. diminuzione della possibilità che il farmaco si accumuli all interno dell organismo, creando una serie di tossicità all interno di tessuti ed organi; iv. modifica dell attività biologica di un farmaco (come suddetto). I metaboliti che vengono fuori dal fenomeno del metabolismo (prevalentemente epatico in questo caso) possono essere: a. inattivi (più idrofili, polari, che vengono escreti dall organismo); b. attivi: con spettro farmacologico uguale; con spettro farmacologico più ampio del premetabolita. c. altamente tossici. In ordine di capacità metaboliche, i principali organi coinvolti nel metabolismo del farmaco sono: I. [ALTA] Fegato; II. [INTERMEDIA] Rene, polmone ed intestino; III. [BASSA] Testicolo, pelle, placenta e surrene. Gli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci sono localizzati: nella frazione microsomiale: a livello del reticolo endoplasmatico; nella frazione citosolica: a livello mitocondriale o citoplasmatica; una terza frazione è localizzata a livello della flora batterica. La famiglia più importante di enzimi coinvolta nel metabolismo dei farmaci è quella del citocromo p450, caratterizzato da una variabilità interindividuale incredibile: ogni soggetto esprime una serie di citocromi differenti uno dall altro, spiegando così quella variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci, sia in termini di efficacia che di tollerabilità. La variabilità è soprattutto a livello dei geni che codificano per questi enzimi. In maniera specifica possiamo dire che il metabolismo è caratterizzato prevalentemente da due fasi: - processi di fase I: principalmente reazioni di funzionalizzazione; - processi di fase II: principalmente reazioni di coniugazione. Le reazioni di fase I trasformano il farmaco in un metabolita più polare attraverso l introduzione, o mettendo in evidenza, un gruppo funzionale come OH, NH 2, COOH, SH. E sono reazioni di: a. ossidazione; b. riduzione; c. idrolisi; d. idratazione.

3 Le reazioni di fase II, mediante la coniugazione con alcuni gruppi funzionali, hanno come obiettivo quello di rendere la molecola più idrofila, di modo da poter essere più facilmente eliminata. Infatti, i metaboliti ottenuti sono altamente polari, rapidamente eliminati con le urine o con le feci. Il meccanismo d azione di questa reazione prevede consumo di energia utilizzata per attivare alcuni cofattori. Esempi di reazione di fase II sono la glucuronazione, l acetilazione, la metilazione e così via. Esistono dei fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci, aldilà dell esistenza di alcuni polimorfismi genetici, come: - l età: soprattutto l età pediatrica e quella geriatrica (popolazioni fragili). La fragilità della popolazione pediatrica è da ricercare nell immaturità dei sistemi funzionali del metabolismo epatici. La maturità di questi enzimi arriva più o meno durante l adolescenza. Per questo motivo, una stessa dose somministrata ad un bambino o ad un adulto potrebbe determinare effetti tossici nel primo con evidenza di effetti collaterali. Non è corretto pensare che la dose da somministrare al bambino sia un mero adattamento di tipo quantitativo della dose dell adulto. [Quello che bisogna capire è che lo sviluppo di un farmaco è un iter piuttosto lungo, che inizia con la sperimentazione pre-clinica (negli animali da laboratorio) e continua con una fase di sperimentazione clinica che prevede la somministrazione all uomo per la prima volta.il trial clinico randomizzato e controllato, pur rappresentando una delle evidenze scientifiche di maggior valore, ha dei limiti intrinseci che sono correlati al suo rigore metodologico. Tutti i trial clinici, che portano all autorizzazione di una nuova molecola, si basano su campioni molto selezionati della popolazione (pazienti che presentano ad esempio quella unica condizione patologica indicata appunto per il farmaco con un età che va dagli 18 ai 65 anni, donne escluse ai trial clinici, etc.). I pazienti pediatrici rappresentano un grosso problema in questo senso e, sebbene il nuovo regolamento europeo stia incentivando le sperimentazioni in campo pediatrico, la maggior parte dei farmaci che viene utilizzata su questi soggetti è un utilizzo offlabel, ovvero al di fuori di quelle che sono le indicazioni registrate nel foglietto illustrativo al momento della commercializzazione. Pertanto, spesso non si fa che adattare la posologia dell uomo al paziente pediatrico pensando che quest ultimo non sia altro che un piccolo adulto. Niente di più sbagliato!] Perché dal punto di vista cinetico e dinamico il bambino ha caratteristiche completamente differenti dall adulto. Questo concetto sarà meglio chiarito quando si parlerà di Volume di distribuzione. Il volume di distribuzione è un parametro farmacocinetico che dà l idea di distribuzione del farmaco all interno dell organismo e che è condizionato dal volume di liquidi totali nell organismo; i bambini hanno un contenuto di acqua molto maggiore rispetto all adulto. Pertanto, spesso accade che anziché ridurre la posologia, nel bambino questa vada aumentata per ottenere lo stesso effetto farmacologico. La popolazione geriatrica invece è fragile perché, come detto prima, spesso i trial sono indirizzati verso un campione di popolazione molto selezionato, che presenta quell unica patologia bersaglio del farmaco in sperimentazione (ad esempio, un farmaco per lo scompenso cardiaco avrà come campione una popolazione che presenta esclusivamente lo scompenso cardiaco, e più in particolare, una specifica classe dello scompenso cardiaco). Criteri così rigidi nella selezione del campione trovano il loro razionale nell esclusione degli effetti

4 del caso, o di altri variabili, sui risultati del trial, che dovrebbero essere attribuiti esclusivamente al farmaco. Il paziente geriatrico è un paziente che presenta diverse comorbilità e che assume quindi più farmaci per patologie diverse. Questo può determinare quelli che sono definiti i fenomeni delle interazioni farmacologiche, che nella maggior parte dei casi sono anche ricercate: molto frequente è infatti l uso di due chemioterapici antibatterici, per aumentare lo spettro d azione. Oggi la terapia antibiotica è sempre di più una terapia antibiotica empirica ragionata. Non sempre è possibile aspettare quelli che sono i tempi di un antibiogramma, quindi si inizia con una terapia empirica basata su un ampliamento dello spettro d azione o su un fenomeno di sinergismo tra due molecole antibiotiche. Nella maggior parte dei casi, le interazioni sono spiacevoli e determinano effetti collaterali, questo è drammaticamente vero appunto nel paziente geriatrico. I farmaci possono interagire in qualsiasi tappa farmacocinetica (ADME) andando così a modificare la farmacodinamica degli stessi. Spesso il metabolismo può determinare la comparsa di metaboliti tossici, questo è il caso ad esempio del paracetamolo. Il paracetamolo è inserito nei FANS [farmaci antinfiammatori non steroidei] sebbene di fatto non sia proprio un FANS. Nella classificazione ATC 2 dei farmaci il paracetamolo è nella classe N, tra i neurologici. Sembrerebbe avere, a differenza degli altri FANS, un attività analgesica di tipo oppioide. Viene utilizzato come analgesico e antipiretico e, al contrario dei FANS tradizionali che danno tossicità gastrica, il paracetamolo è noto per la sua epatotossicità. In particolare, perché il metabolismo del paracetamolo porta alla formazione di un metabolita reattivo noto come N-acetilparabenzochinoneimmina. Questo composto in soggetti normali a dosaggi terapeutici viene coniugato con il glutatione, detossificandolo. La tossicità può essere determinata da un sovradosaggio (considerando che i sistemi del metabolismo sono sistemi saturabili) oppure un insufficienza epatica (dovuta ad epatopatia, per esempio) che può determinare così un epatite fulminante e morte, a meno di un trapianto di fegato. Il paracetamolo è una molecola molto utilizzata in età pediatrica (in Italia comunque il dosaggio è molto limitato rispetto agli USA). Una volta che il farmaco ha subito un processo di metabolismo, che l ha modificato come metabolita e/o come molecola coniugata, deve essere eliminato attraverso varie vie. 2 Il sistema di classificazione anatomico, terapeutico e chimico, sigla ATC dall'inglese Anatomical Therapeutic Chemical classification system, viene usato per la classificazione sistematica dei farmaci ed è controllato dall'organizzazione mondiale della sanità. L'ATC è un sistema di classificazione di tipo alfanumerico che suddivide i farmaci in base a uno schema costituito da 5 livelli gerarchici. Esempio Nella classificazione ATC il diazepam è contraddistinto dal codice: N05BA01; il lorazepam dal codice: N05BA06 N sistema nervoso - gruppo anatomico principale N05 psicolettici - gruppo terapeutico principale N05B ansiolitici - sottogruppo terapeutico farmacologico N05BA derivati benzodiazepinici - sottogruppo chimico-terapeutico farmacologico N05BA01 diazepam - sottogruppo chimico N05BA06 lorazepam - sottogruppo chimico

5 Gli organi emuntori principali sono i reni, che sono anche i più importanti. Altre vie di eliminazione sono la via gastrointestinale, la via respiratoria, la via cutanea (attraverso le ghiandole sudoripare), la via mammaria, la via lacrimale. L ESCREZIONE RENALE Il flusso di sangue attraverso i due reni è di circa 1300ml/min (circa 25 % della gittata cardiaca). L unità funzionale del rene è il nefrone. L eliminazione del farmaco per via renale può avvenire attraverso: i. filtrazione glomerulare; ii. secrezione tubulare; iii. riassorbimento tubulare. La filtrazione glomerulare: il glomerulo è permeabile ad acqua, elettroliti, proteine/molecole con pm inferiore ai 60KDa e glucosio. È influenzata dalla pressione idrostatica del glomerulo, dalla pressione osmotica delle proteine plasmatiche e dal numero di glomeruli funzionanti. La filtrazione glomerulare può essere ridotta in varie condizioni patologiche, tra cui ne ricordiamo una intrinseca al rene, come un alterazione del letto vascolare glomerulare, ed una estrinseca, associata a condizioni di insufficienza cardiaca congestizia, in cui il glomerulo risulterà ipoperfuso. L ultrafiltrato prodotto nel glomerulo entra poi nel tubulo prossimale, dove va incontro a modifiche sia grazie a processi di secrezione e riassorbimento. I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono eliminati attraverso la filtrazione glomerulare. La maggior parte delle proteine plasmatiche non viene eliminata attraverso la filtrazione glomerulare, quindi anche i farmaci legati alle proteine plasmatiche non viene quindi eliminato. N.B. i farmaci legati alle proteine plasmatiche non possono superare il letto vascolare, quindi nemmeno distribuirsi ai tessuti ed esplicitare attività farmacologica. La secrezione tubulare si attua a livello del tubulo prossimale: composti endogeni e farmaci vengono eliminati mediante due sistemi di secrezione attiva, che distinguono i cationi dagli anioni e sono processi saturabili. Competere con questi meccanismi può determinare un maggiore tempo di circolo del farmaco. Talvolta questo effetto è ricercato in campo farmacologico. Per esempio, il probenecid che è una molecola utilizzata in clinica per il trattamento della gotta compete con la penicillina per la secrezione tubulare, l associazione di queste due molecole prolunga il tempo in circolo dell antibiotico. Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile dell eliminazione di composti organici e di metaboliti legati con la glicina, il solfato, l acido glucuronico. Questa è la via di escrezione dell acido acetilsalicilico, della penicillina, delle ciclosporine e dei diuretici. Il sistema di trasporto dei cationi permette l escrezione di neurotrasmettitori endogeni, i principali sono rappresentati dalla trasmissione catecolaminergica: noradrenalina, adrenalina, dopamina. Anche l istamina, l acetilcolina vengono escreti attraverso

6 questo sistema, così come i loro metaboliti. Questa è la via di escrezione degli alcaloidi naturali, l atropina 3, neosfigmina 4. Riassorbimento passivo Ad un certo punto, tutte le sostanze vengono riassorbite attraverso un meccanismo che prende il nome di riassorbimento passivo. Anche questo è un sistema saturabile, quindi mediante l acidificazione o l alcalizzazione delle urine potremmo modificare il riassorbimento o l escrezione di alcuni farmaci. TubuIi contorti prossimali e distali sono deputati al riassorbimento di un elevata quota di filtrato glomerulare. I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e possono tornare in circolo. Tutti i farmaci o sono acidi deboli o sono basi deboli. Per cui un acido debole in ambiente acido rimane nella forma non ionizzata (stesso discorso per le basi deboli). La variazione del ph quindi può favorire o meno il riassorbimento passivo del farmaco. L acidificazione delle urine, attraverso il cloruro di ammonio, favorisce l eliminazione dei farmaci basici, perché protonizzati non vengono riassorbiti. Viceversa, l'alcalinizzazione (mediante utilizzo di bicarbonato) inibisce il riassorbimento di farmaci acidi, alcuni esempi possono essere il fenobarbitale (antiepilettico, che fa parte della classe dei barbiturici) e l acido acetilsalicilico. Quest ultimo farmaco, a bassi dosaggi, funge da antiaggregante piastrinico e viene utilizzato in Italia sia in prevenzione primaria che secondaria, e riduce l escrezione di farmaci basici come l amfetamina. Il nocciolo della questione I parametri farmacocinetici I parametri farmacocinetici permettono la quantificazione della cinetica. Danno per l appunto un idea di quanto farmaco è stato assorbito, quanto farmaco è stato distribuito, di quanto farmaco è metabolizzato, di quanto ne viene eliminato. Sono parametri importanti per impostare un corretto regime posologico del paziente. Questi parametri possono essere calcolati sia mediante modelli matematici, sia mediante modelli farmacocinetici sia mediante modelli farmacodinamici. In farmacocinetica, si distinguono essenzialmente: - processi di ordine I (n=1); - processi di ordine 0 (n=0); - processi misti. E sono le cosiddette cinetiche di assorbimento. 3 L atropina è un antagonista dell'acetilcolina per i recettori muscarinici, provocando effetti parasimpaticolitici senza proprie attività intrinseche. Un simpatico-mimetico che determina:spasmolisi di muscolatura liscia; midriasi e paralisi dell'accomodazione visiva; allucinazioni; diminuzione dell'escrezione di ghiandole esocrine; tachicardia; sopprime nausea e vomito; in dosi alte (> 3 mg) comincia la stimolazione centrale nervosa che aumentando conduce a paralisi letale del sistema nervoso centrale. 4 Un inibitore reversibile delle pseudocolinesterasi. Le pseudocolinesterasi sono enzimi deputati alla degradazione dell acetilcolina.

7 Cinetica di Primo Ordine: La variazione di tutti i processi connessi con l impiego di un farmaco è direttamente proporzionale alla concentrazione di farmaco nel sistema. Cinetica di Ordine Zero: Al di sopra di un certo valore di concentrazione l assorbimento, la biotrasformazione, l eliminazione di un farmaco non risultano più essere proporzionali alle concentrazioni nel plasma del farmaco. Tale fenomeno può essere dovuto, ad esempio, al raggiungimento di condizioni di saturazione di meccanismi enzimatici e di eliminazione. Pertanto si può avere un aumento marcato ed improvviso della concentrazione plasmatica del farmaco per piccoli aumenti del dosaggio. La maggior parte dei farmaci viene assorbito con una cinetica di I ordine, quindi il flusso è proporzionale alle concentrazioni; quantità di farmaco assorbito x unità di tempo è una percentuale costante di quella che resta da assorbire. Le cinetiche di primo ordine sono meglio controllabili e sono caratteristiche di modalità di distribuzione non saturabili quindi diffusionali, di diffusione passiva. C max : Concentrazione plasmatica massima del farmaco. T max : Tempo impiegato per raggiungere la concentrazione plasmatica massima del farmaco. Steady State (stato stazionario): stato in cui la concentrazione plasmatica del farmaco resta costante, perché la quota del farmaco assorbita è esattamente uguale alla quota di farmaco eliminata o che si distribuisce. Si raggiunge dopo 3 o 4 emivite del farmaco. AUC (area sotto la curva): rappresentabile mediante un sistema di assi cartesiani, nel quale poniamo sulle ascisse il tempo e sulle ordinate la concentrazione. Solitamente, si disegna una gaussiana quando il farmaco è somministrato per via orale. Biodisponibilità: (discussa in seguito). Emivita (t/2): tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si riduca della metà. Volume apparente di distribuzione: (discusso inseguito) Clearance: (discusso in seguito) Questi sono i parametri farmacocinetici. AUC (area sotto la curva) Per poter andare a calcolare l AUC, bisogna innanzitutto somministrare il farmaco al paziente e successivamente fare prelievi seriali per valutare la variazione della concentrazione plasmatica del farmaco in relazione al tempo.

8 Sopra è possibile osservare la via orale. La concentrazione inizialmente tende ad aumentare grazie ai processi di assorbimento. Raggiunge la circolazione sistemica e poi un punto che è appunto il C max, sulle ascisse (tempo) è possibile quindi calcolare il t max. Da qui in poi la curva inizia a decrescere, a seguito dei processi di distribuzione del farmaco ed eliminazione (come detto prima, i due processi possono essere contemporanei). L effetto di un farmaco è proporzionale alla sua concentrazione nell organo bersaglio e in genere al tempo di permanenza del farmaco nel tessuto bersaglio. Dato che la concentrazione del farmaco in un organo o tessuto è in genere (o approssimativamente) proporzionale alla concentrazione plasmatica, l effetto è proporzionale a quest ultima, che di fatto è misurabile (al contrario della reale concentrazione del farmaco nel tessuto che è immisurabile: si consideri l impossibilità di valutare la concentrazione di un antipsicotico a livello corticale). Il range terapeutico o finestra terapeutica è quell intervallo di dosi che vanno dalla minima dose efficace alla massima dose tollerata. Al di sotto della minima dose efficace c è il drug therapeutic failure (fallimento terapeutico) che ad oggi è considerata vera e propria reazione avversa al trattamento farmacologico. Al di sopra della massima dose tollerata compaiono gli effetti tossici. Più piccola è la finestra/minore è l intervallo, minore è la maneggevolezza del farmaco. Tant è vero che, farmaci con breve finestra terapeutica necessitano di TDM (therapeutic drug monitoring), monitoraggio terapeutico delle dosi, per poter capire qual è la dose più giusta di quel farmaco in quel paziente per ottenere le concentrazioni terapeutiche. Farmaci che necessitano di TDM sono la ciclosporina, gli antiepilettici, i teofillinici. Farmaci molto maneggevoli sono l aspirina, i FANS. La biodisponibilità è strettamente legata al fenomeno dell assorbimento e dalla via di somministrazione. Ci indica la quantità effettiva di farmaco pronta ad esercitare attività farmacologica. Cioè quella quota di principio attivo che si libera dalla

9 preparazione farmaceutica ed arriva inalterato al sito d azione ovvero alla circolazione plasmatica. Tutti i farmaci sono disponibili in differenti formulazioni farmaceutiche che aldilà del principio attivo contengono i cosiddetti eccipienti e veicoli. Gli eccipienti sono inerti dal punto di vista farmacologica. La conditio sine qua non affinché un farmaco possa esercitare la sua azione farmacologica è che arrivi al torrente circolatoria e di lì diffonda a tessuti ad organi. Come sopraddetto non è possibile calcolare la concentrazione a livello dei tessuti e degli organi, ma è possibile calcolare la concentrazione plasmatica che predice la concentrazione nei bersagli, per quell equilibrio raggiunto tra comparto plasmatico e comparto extraplasmatico (tessuto ed organi, appunto). La biodisponibilità, oltre a descrivere la quantità di farmaco che arriva inalterata al sito d azione, dà anche un idea della velocità attraverso cui questo processo si verifica. Un farmaco che viene somministrato per via orale ha tempi diversi, deve essere assorbito, classicamente a livello del piccolo intestino dopo aver attraversato parte del tratto gastroenterico. Il piccolo intestino presenta delle caratteristiche anatomiche per cui si spiega questo elevato assorbimento: i liquidi intestinali, la superficie adsorbente, il tempo di contatto, favoriscono tutti l assorbimento del farmaco. Una volta assorbito, raggiunge il fegato dove si realizza il primo passaggio epatico che elimina già una quota del farmaco, prima ancora di raggiungere la circolazione sistemica (teoricamente, la quota di principio attivo in un farmaco somministrato per via orale prevede già questa delezione). Il primo passaggio epatico riduce quindi immediatamente la biodisponibilità, questo è uno svantaggio della via di somministrazione per os. Per questo motivo la biodisponibilità attraverso la via orale non sarà mai del 100%. Al contrario, la via endovenosa non prevede alcun metabolismo di primo passaggio, quindi la biodisponibilità è uguale al 100%. Anche la flora batterica può ridurre la quantità di principio attivo pronta ad esercitare l attività farmacologica, prima ancora del meccanismo di primo passaggio epatico. Il ph gastrico è un altro fattore che può determinare una riduzione dell assorbimento. Se si modifica quello che è l ambiente gastrico, ad esempio mediante l utilizzo di inibitori di pompa protonica, riduco l assorbimento di acidi deboli. Un altro esempio, sia di interazione tra farmaci che di ridotto assorbimento, è quello tra i digitalici 5 e la colestiramina 6, una somministrazione sincrona porta al riconoscimento della struttura steroidea del complesso digitalico da parte della colestiramina che, a livello intestinale, la intrappola impedendone quindi l assorbimento. È intuibile come questa interazione sia particolarmente pericolosa dato che i digitalici sono farmaci utilizzati nello scompenso cardiaco. 7 5 Farmaci inotropi positivi, utilizzati nel trattamento dello scompenso 6 La colestiramina è una resina a scambio anionico cloridrata, che lega gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile escreto per via fecale. È utilizzata come farmaco antiipercolesterolemico in soggetti con ipercolesterolemia primaria. 7 Il paziente può presentare edema polmonare.

10 Se si riporta su un grafico la concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo, si ricava l area sotto la curva (AUC), che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge il circolo sistemico. L AUC è influenzata: i. dalla via di somministrazione; ii. dalla dose; iii. dal veicolo utilizzato. Si noti come è sostanzialmente diversa la curva del farmaco iniettato per via endovenosa ed il farmaco iniettato per via orale. Al tempo t 0, la concentrazione del farmaco è massima nella somministrazione per via endovenosa, decrescendo poi con il proseguire del tempo. La biodisponibilità per via orale, ma in generale per qualsiasi via diversa da quella endovenosa, può essere valutata dal rapporto: AUC orale Biodisponibilità= AUC endovenosa 100 La AUC per via endovenosa è quindi il riferimento, in questa via la biodisponibilità = 100%. La via intramuscolare, invece, è intermedia tra quella endovenosa e quella orale (che dà la biodisponibilità più bassa). Esistono altre vie di somministrazione naturali che possono essere utilizzate in urgenza; tra tutte ricordiamo la via sublinguale. Ma perché la biodisponibilità della via sublinguale è quasi pari al 100%? Manca il metabolismo di primo passaggio epatico, dato che le vie di drenaggio della mucosa sublinguale raggiungono direttamente la cava superiore. Il Volume Apparente di Distribuzione è un altro importante parametro farmacocinetico.

11 Il termine Distribuzione definisce tutti quei fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal circolo sistemico agli organi o ai tessuti. I farmaci competono tra di loro anche per il legame alle proteine plasmatiche, infatti, tra i vari fenomeni descritti nelle interazioni farmacologiche c è il fenomeno dello spiazzamento, che prevede che tutti quei farmaci che presentano un elevata affinità per le proteine plasmatiche possano spiazzare altri farmaci ad esse legati che invece presentano un affinità minore. In generale, sappiamo che i FANS hanno un elevata affinità di legame per le proteine plasmatiche, soprattutto per l albumina plasmatica, che è quella più rappresentata nel torrente circolatorio. Per cui, se somministro il fenilbutazone (un farmaco ad elevata affinità) ad un paziente che assume costantemente il warfarin (che è un anticoagulante con un affinità di legame inferiore), il primo spiazza dal legame alle proteine plasmatiche il warfarin, la quota libera di warfarin aumenta e va oltre il range terapeutico, con importanti tossicità, che in questo caso sono rappresentate dalle emorragie. Questo per dire che il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche può essere bersaglio di interazioni farmacologiche e che, fintantoché il farmaco è legato alle proteine plasmatiche, non può distribuirsi e non può esercitare attività farmacologica. È chiaro che anche in alcune condizioni patologiche, come un insufficienza epatica, la quota libera di farmaco può aumentare proprio per una ridotta produzione di albumina. Si procede quindi con un adeguamento posologico. La quantità di farmaco che si distribuisce nei tessuti dipende dal legame con le proteine plasmatiche; dalla natura lipofila (quanto più un farmaco è lipofilo tanto più è semplice il passaggio attraverso le barriere e maggiore sarà la distribuzione); dalla struttura chimico-fisica della molecola. La ripartizione del farmaco dal sangue ai tessuti è espressa quantitativamente dal concetto del volume apparente di distribuzione. Prima di tutto, bisogna assumere che il corpo sia come un modello unico, quindi seguiremo la teoria del modello monocompartimentale. Un maschio adulto di 70 kg presenta un contenuto d acqua pari a 42 litri divisi in questo modo: - 4 litri di acqua plasmatica, } 14 litri di acqua extracellulare - 10 litri di acqua interstiziale, - 28 litri di acqua intracellulare. Farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche, scarsamente lipofili, con alto peso molecolare, restano confinati del plasma, quindi avranno un piccolo volume di distribuzione, pari più o meno al volume del plasma (4 litri). Farmaci ionizzati riescono a superare il plasma e raggiungono il liquido interstiziale, quindi avranno al massimo un volume di 14 litri. Farmaci molto liposolubili, alcuni dei quali hanno anche la capacità di penetrare in alcuni tipi cellulari, hanno un volume di distribuzione che può superare i 42 litri (volume maggiore rispetto al volume corporeo di liquidi totale). Questi farmaci sono quelli che, per esplicitare attività terapeutica, devono necessariamente entrare in alcuni tipi cellulari. Esistono alcuni batteri che hanno una replicazione endocellulare obbligata, come la Chlamydia, Bordetella e Legionella. Per cui, per inibire la replicazione batterica, l antibiotico dovrà necessariamente entrare all interno della cellula.

12 In realtà, si parla di volume apparente perché non sempre il volume di liquidi in cui è sciolto il farmaco corrisponde al volume dei liquidi corporei. Il volume apparente di distribuzione è il volume di liquidi che sarebbe necessario per contenere tutto il farmaco presente nell organismo alla stessa concentrazione in cui si trova nel sangue o nel plasma. Quindi, anche in questo caso ipotizziamo che ad un certo punto si raggiunga un equilibrio di concentrazione tra il plasma e i tessuti extravascolari. Dunque, apparente perché talora si verificano alcuni fenomeni, come quelli di deposito o di organotropismo di un farmaco verso un tessuto, che fanno sì che quel farmaco abbia un volume di distribuzione superiore ai 42 litri (nel soggetto maschio di 70 kg). Se noi volessimo calcolare il volume apparente di distribuzione di un farmaco con una Dose di farmaco somministrata formula matematica, questa sarebbe: Concentrazione plasmatica Ad una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco, il volume di distribuzione aumenta, cioè il farmaco sta passando dal plasma/sangue agli organi e ai tessuti, quindi si sta distribuendo. Se invece aumenta la concentrazione plasmatica del farmaco, il volume di distribuzione si riduce, perché aumenta il denominatore di questo rapporto. Questo succede quando il farmaco è strettamente legato alle proteine plasmatiche oppure quando è altamente idrofilo. È una strategia ricercata comunque per alcuni farmaci come antibiotici sistemici per curare sepsi generalizzate oppure per farmaci che devono agire sui fattori della coagulazione. Se modifico la dose, proporzionalmente ad essa si modificherà anche il volume di distribuzione, senza dimenticare che la dose può essere variata solo nel range terapeutico. È chiaro che il volume di distribuzione è differente per ogni farmaco, ma altre variabili sono rappresentate dal sesso, dall età, dal quantitativo di liquidi corporei (come nel caso del paziente pediatrico). Volume < 5litri il farmaco si distribuisce nel plasma. Volume < 15 litri il farmaco si distribuisce ai liquidi extracellulari. Volume >15 litri il farmaco è distribuito nell acqua corporea totale. Volume >42 litri il farmaco si concentra in un tessuto, che funge da deposito (come i barbiturici nel tessuto adiposo, la digitale nel tessuto muscolare, le tetracicline nel tessuto osseo). Esempi di farmaci con un basso volume di distribuzione: fenitoina (farmaco antiepilettico che può essere utilizzato anche in campo cardiovascolare perché, bloccando i canali del sodio, può essere utilizzato anche come antiaritmico), teofillina (bromuro dilatatore importante, usato nel trattamento dell asma bronchiale), amikacina, gentamicina, tobramicina (antibiotici), acido valproico (antiepilettico), etanolo. Farmaci con alto volume di distribuzione: digossina, normalmente si accumula nel tessuto muscolare. È un farmaco digitalico che dà un effetto inotropo positivo nei soggetti con scompenso cardiaco, principalmente soggetti anziani. E se è vero che gli ultrasessantacinquenni presentano una riduzione della massa muscolare, bisogna intuire che verranno meno i fenomeni di deposito, ci sarà una riduzione della ridistribuzione del farmaco. Altri farmaci sono la carbamazepina (un antiepilettico che

13 viene utilizzato nelle epilessie sia parziali che generalizzate), il propanololo (βbloccante).