fisiopatologia emopoiesi midollo osseo aspirato midollare biopsia ossea
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- Norberto Grasso
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1 fisiopatologia emopoiesi emocromo midollo osseo aspirato midollare biopsia ossea 1
2 Il sangue: 40% cellule; 60% acqua! Valori normali di ematocrito: maschio adulto femmina adulta neonato(nascita) neonato 3 mesi bambino 10 anni Hct varia con eta e sesso. 2
3 Composizione del sangue Il sangue rappresenta il 5-7% del peso corporeo totale a. Elementi cellulari 1. Globuli rossi (emazie), trasportano ossigeno e CO2, non hanno nucleo 2. Globuli bianchi (leucociti), nucleate - Attività fagocitica, identificate tramite colorazione dei granuli (granulociti - neutrofili, basofili ed eosinofili - ) o per le caratteristiche del nucleo (cellule mononucleari monociti nel sangue, macrofagi nei tessuti - Immunociti (linfociti B e T) 3. Piastrine, anucleate con emivita di circa 7 giorni Vita media delle cellule del sangue MIELOPOIESI LINFOPOIESI 1. Granulopoiesi e monocitopoiesi 2. ErItropoiesi 3. Trombocitopoiesi 1. cellule B 2. cellule T neutrofili: 10 h emazie: 120 giorni piastrine: 10 giorni?? 3
4 b. Elementi plasmatici Il plasma rappresenta la parte del sangue con la componente cellulare sospesa, il siero è la parte senza elementi cellulari 1. Acqua >70% 2. Elettroliti (sodio Na+, potassio K+, Magnesio Mg, calcio, Ca++) 3. Proteine Composizione del sangue - Coagulazione (pro ed anticoagulanti) - Funzione immunologica (anticorpi) - Funzione di trasporto (tarnsferrina, transcobalamina, aptoglobina, lipoproteine) Caratteristiche fisiche del sangue CARATTERISTICHE FISICHE Volume: Totale = ml/kg Eritrociti = ml/kg Plasma = ml/kg Viscosita : (relativa all H 2 0) ph: Residuo secco: Sangue in toto = g/dl (di cui Hb = 90%, proteine 7%, sali/lipidi 3%) 4
5 Le proteine del sangue PLASMA Proteine Totali (g/dl): Albumina (g/dl): (= 55-70%) Globuline (g/dl): α1 = (= 2-3.5%) α2 = (= 5-9%) β = (= 6-13%) γ = (= 8-18%) Immunoglobuline (mg/dl): IgA: IgD: 0-30 IgE: IgG: 650-1,700 IgM: Fibrinogeno (mg/ml): paziente ematologico: segni clinici Anamnesi - Emorragia - Infezioni frequenti e linfoadenopatia - sintomi aspecifici legati all anemia Esame fisico - Cute ed unghie, mucose, ecchimosi, ittero, pallore, cianosi - Epato e splenomegalia, linfoadenopatia, disturbi neurologici 5
6 Linfoadenopatia inguinale Petecchie 6
7 L emocromo LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA 7
8 PARAMETRI BIOMETRICI ERITROCITARI GLOBULI ROSSI (RBC) Ematocrito (Ht): M. = 40-52% F. = 36-48% Emoglobina (Hgb) :media = 14.5 g/dl M. = g/dl F. = g/dl Eritrociti (numero): M (x 106/μL) F (x 106/μL) VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO (MCV) = Ht (%) : 90 fl (range 80 95) RBC EMOGLOBINA CORPUSCOLARE MEDIA (MCH) = Hb (gr): 30 pg (range 27-33) RBC CONCENTRAZIONE EMOGLOBINICA CORPUSCOLARE MEDIA (MCHC) = Ht (%) : 33 % (range 31 35) Hgb(gr) RETICOLOCITI: valore assoluto /μL (3-5/1000) EMATOCRITO (HT) misura la percentuale dei globuli rossi rispetto alla frazione liquida del sangue Valori normali 42-54% per l uomo, 37-44% per la donna Valori superiori: Poliglobulia secondaria (fumo, BPCO, cardiopatie cianogene ) Policitemia Vera Uso di diuretici Ustioni, vomito, disidratazione Aumento eritropoietina Valori inferiori: Anemie carenziali, emoglobinopatie, aplasie midollari, leucemie Emorragie Insufficienza renale cronica (carenza EPO, emolisi, emorragie, inibizione midollare da sostanze tossiche) Infezioni croniche, neoplasie 8
9 Volume corpuscolare medio E' il volume corpuscolare medio dei GR Valori normali: fl Valori superiori a quelli normali da: carenza vit.b12 carenza di folati alcolismo parassiti Valori inferiori da: emoglobinopatie (talassemia..) carenza di ferro sferocitosi RDW: red cell distribution width (anisocitosi): 12,8 ± 1,2% (CV) 42,5 ± 3,5 fl (SD) deficit di ferro RDW aumentato tratta talassemico RDW normale anemia megalobastica RDW aumentato anemie macrocitiche RDW normale 9
10 Conta del sangue periferico Globuli bianchi La formula leucocitaria esprime il rapporto tra i vari elementi della serie bianca (neutrofili segmentati, neutrofili a banda, metamielociti, promileociti, blasti, basofili, eosinofili, linfociti e monociti) Piastrine Le piastrine sono anucleate ed appaiono nel sangue periferico come corpi blu con granuli rossi. Volume Corpuscolare Medio (MPV). Piuttosto aspecifico, serve correlato alla conta piastrinica per identificare la presenza di piastrine giovani (grandi) Esame del sangue periferico (vetrino) Fornisce informazioni critiche circa la morfologia degli elementi cellulari e delle piastrine del sangue. Di routine, viene usato un preparato fissato e colorato (Giemsa) 10
11 Morfologia cellulare 1. Morfologia delle emazie (colorazione, corpi inclusi, contenuto emoglobinico) 2. Morfologia dei globuli bianchi. Presenza di cellule immature con shift verso sinistra (incremento dei neutrofili a banda), iper- o iposegmentazione, inclusioni leucocitarie, linfociti atipici, batteri 3. Morfologia delle piastrine. Presenza di piastrine giganti, riduzione del numero piastrinico Valutazione dei globuli rossi prelievo di sangue (emocromo e striscio periferico) per poter evidenziare: una diminuzione di Hb e dei GR (anemia) Variazioni del colore dei GR (ipocromia) Dimensioni (microcitosi/macrocitosi) Grandezze differenti (anisocitosi) Forme bizzarre (poichilocitosi) Inclusioni eritrocitarie (corpi di HowelJolly ) L entità delle malformazioni morfologiche è proporzionale alla gravità dell anemia 11
12 Forma delle emazie Acantociti Dacriociti Drepanociti Schistociti Sferociti Stomatociti Formazione di rouleau Emazie nucleate Corpi di Howell-Jolly Corpi ad anello di Cabot Descrizione Forma anomala Poche spicole larghe Forma a goccia Forma a falce Forma ad elmetto Forma a sfera Forma a bocca del pallore centrale Anomala distribuzione monete impilate Inclusione di corpuscoli Nucleo picnotico Piccole formazioni rotondeggianti Anelli o figure a 8 Patologie associate Cirrosi, uremia, HUS Talassemia, Mielofibrosi, anemia emolitica Drepanocitosi o altre emoglobinopatie DIC, TTP, protesi valvolari Emolisi (ereditaria e non) Emolisi acquisita o ereditaria MM, Waldenstrom Sanguinamento acuto, emolisi severa Anemia megaloblastica, asplenia,emolisi Emolisi severa Inclusioni eritrocitarie Corpi di Howell Jolly: frammenti nucleari, originanti da frammentazione o incompleta espulsione del nucleo, rimossi a livello splenico. Si osservano dopo splenectomia Anelli di Cabot: residuo del fuso mitotico, visibili in condizioni di diseritropoiesi Punteggiatura basofila: aggregazione patologica di ribosomi. Frequente nella intossicazione da piombo. Residui di RNA nei reticolociti. Corpi di Heinz: emoglobina denaturata che precipita in caso di insulti chimici, di emolisi da carenza di G6PDH, o per difetti di struttura globinica Siderosomi: Granuli intracitoplasmatici di ferritina ed emosiderina 12
13 Colorazione dei reticolociti: Le cellule immature (reticolociti) sono identificate con colorazione sopravitale di residui precipitati di RNA (blu di metilene). le cellule che contengono il precipitato colorato sono contate e riportate in percentuale (3-5/1000) Colorazione dei Corpi di Heinz: I corpi di Heinz (Heinz Body) sono precipitati di emoglobina denaturata e vengono colorati con colorante sopravitale al cristallo violetto. Il test serve a identificare le emoglobinopatie instabili (HgH, Talassemia, deficit di G6PD) Fornula leucocitaria 13
14 I globuli bianchi nel sangue periferico formula leucocitaria neutrofili % linfociti % monociti 2-10 % eosinofili 1-6 % basofili <1-2% numeri assoluti neutrofili 2-7 x 10 9 /L linfociti 1-3 x 10 9 /L monociti x 10 9 /L eosinofili x 10 9 /L basofili x 10 9 /L monocita neutrofilo eosinofilo basofilo linfociti LGL piastrine valori nel sangue: x 10 9 /L. circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari; 14
15 MPV: mean platelet volume; aumentato piastrinopenia da distruzione periferica, ridotto piastrinopenia iporigenerativa PDW: platelet distribution width; aumentato trombocitemia essenziale normale trombocitosi reattiva Le cellule del sangue sono prodotte nel midollo osseo e negli organi linfatici secondari (milza e linfonodi) Il midollo osseo nell adulto occupa uno spazio di circa 4 litri; la meta è composto da midollo emopoietico, il resto da tessuto adiposo Nei bambini il midollo occupa uno spazio di circa 1,6 litri, ma è attivo al 100% 15
16 Periferico a bassa risoluzione Periferico ad alta risoluzione Piastrine Emazie 16
17 Piastrine (normali) Cluster di piastrine normali 17
18 Basofili Linfocita (1), monocita (2), neutrofilo (3)
19 Monocita Piastrine con molti aggregati 19
20 Linfocita reattivo Monocita (1), linfocita (2), neutrofilo (3)
21 Talassemia-ß minor Eritrofagocitosi 21
22 Cluster di piastrine patologiche (trombositosi) Indagini di laboratorio in ematologia A) VALUTAZIONE "DIRETTA" dei parametri ematologici (composizione quantitativa e/o qualitativa delle cellule del sangue e del midollo osseo) Conteggi, morfologia, funzione 1) generici 2) specifici B) VALUTAZIONE "INDIRETTA" Effettuata su plasma/siero: dosaggio di componenti del sangue quali vitamine, proteine, minerali, metaboliti, etc... 22
23 Contatore di cellule elettrodi SISTEMA DI CONTEGGIO DELLE PARTICELLE DEL SANGUE FLUSSO FLUSSO SISTEMA DI MISURAZIONE DEL FLUSSO SCARICO APERTURA Sangue Periferico e Midollo A) COLORAZIONI CITOCHIMICHE (PIU' O MENO SPECIFICHE): Perl's = Ferro LAP = Fosfatasi Alcalina Leucocitaria - Linea differenziativa PAS = Glicogeno - Stadio maturativo SUDAN Nero. = Lipidi Perossidasi = Enzimi ossido-riduttivi Esterasi = Enzimi esterasici aspecifici B) CARATTERIZZAZIONE IMMUNOLOGICA: - Linea differenziativa - Stadio maturativo - Monoclonalità C) ESAME CITOGENETICO: Valutazione di eventuali alterazioni cromosomiche acquisite (utile a scopo diagnostico, prognostico e terapeutico) D) ANALISI MOLECOLARE: Studio dei riarrangiamenti genetici noti (utile a scopo diagnostico, prognostico e terapeutico) E) ESAME ISTOLOGICO M.O. (+/- immunoistochimica) 23
24 Dove effettuare l aspirato midollare L ago dell aspirato 24
25 L aspirato midollare Dove effettuare la biopsia ossea POSTERIOR SUPERIOR ILIAC SPINE 25
26 Ago per biopsia (Jamshidi needle) Il frustolo bioptico 26
27 Disturbi della milza: asplenia La diagnosi di asplenia può sospettata in caso di: 1. Emazie nucleate o inclusioni eritrocitarie (corpi di Howell-Jolly o Pappenheim) 2. Cellule bersaglio o acantociti in numero elevato 3. Aumento dei reticolociti 4. Aumento delle piastrine e dei granulociti Cause di asplenia Milza atrofica: - Rettocolite ulcerosa - Morbo celiaco - Tireotossicosi (malattia di Graves) - Sindrome di Sezary -GVHD 27
28 Disturbi delal milza: splenomegalia Infezioni: - Acute, subacute e croniche (mononucleosi, endocardite, leishmaniosi, ecchinococcosi etc) Malattie infiammatorie croniche: - LES, sarcoidosi, AR Neoplasie: - LMC, LH, LNH, HCL, PV, mielofibrosi, LLC, metastasi Malattie emolitiche: - Talassemia, sferocitosi, AE immune Malattie da deficit: - Severa carenza marziale, anemia perniciosa Ipertensione portale: - Cirrosi, TV porta e VV splancniche Valutazione del midollo osseo Indicazioni all aspirato midollare: - Riduzione di una singola linea cellulare - Riduzione di due linee cellulari -Pancitopenia - Leucemie acute - Valutazione delle riserve marziali (anemia sideroblastica o anemie croniche) - Diagnosi di infiltrazione midollare da neoplasia solida - Infezioni intramidollari - Disordini immunologici - Diagnosi di malattie non ematologiche (Leishmaniosi, tubercolosi, amiloidosi, sd di Gaucher, Kala-azar etc) 28
29 Valutazione del midollo osseo Vantaggi rispetto all aspirato: valutazione dell osso midollare con struttura conservata. E molto utile perché mantiene il microambiente midollare; serve per valutare la morfologia cellulare e/o infiltrati midollari. Indicazioni alla biopsia ossea: - Incapacità di ottenere un buon aspirato - Valutazione di bi- o pancitopenia - Presenza di leucoeritroblasti nel periferico (mielofibrosi) - Mieloma multiplo - Staging tumorale - Grado di aplasia nella terapia delle leucemie Definizione L ematopiesi è la (1) proliferazione delle cellule progenitrici, che sono mantenute dalle cellule staminali, e (2) la loro differenzazione nelle componenti cellulari del sangue 29
30 L emopoiesi CFU -GM NEUTROFILI MONOCITI LINFOCITO T CFU -Eo EOSINOFILI CFU -Gemm CELLULA STAMINALE CFU -Meg LINFOIDE CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE CFU -Baso PIASTRINE LINFOCITO B BASOFILI BFU -E CFU -E ERITROCITI 30
31 Siti dell ematopoiesi Feto 0-2 mesi: sacco vitellino 0-8 mesi: FEGATO, MILZA 5-9 mesi: MIDOLLO OSSEO (tutto) Bambini Adulti MIDOLLO OSSEO (Tutte le ossa; poi progressiva sostituzione con midollo giallo) MIDOLLO OSSEO (Vertebre, costole, sterno, sacro e pelvi, estremità prossimali dei femori e degli omeri) Timing dell ematopoiesi PRENATALE CELLULARITA' (%) POSTNATALE 100 SACCO VITELLINO MIDOLLO OSSEO 80 FEGATO VERTEBRE 60 STERNO MILZA TIBIA FEMORE COSTOLE NASCITA ETA' 31
32 Ematopoiesi patologica In presenza di patologie, i siti extramidollari possono servire come siti primari per lo sviluppo delle cellule ematiche a. Siti ematopoietici fetali (milza e fegato) possono diventare siti primari nell adulto in alcune malattie (mieloproliferative) b. Siti midollari adulti, che sono normalmente non ematopoietici, possono trasformarsi in siti ematopoietici per aumentare la produzione di cellule de sangue Vita media delle cellule ematiche Processo di rinnovamento costante delle cellule ematiche vita media cellule mature 1) granulo-(mono)-poiesi: 10 ore MIELOPOIESI 2) eritropoiesi: 120 gg. 3) piastrinopoiesi: 10 gg. LINFOPOIESI 1) cellule B? 2) cellule T? 32
33 L entità del fenomeno emopoiesi In condizioni normali, ogni ora sono prodotti: globuli rossi, 10 9 globuli bianchi 24/24 ore per tutta la vita. In condizioni di stress (perdita acuta di sangue, infezione) i fabbisogni aumentano di 10 volte e oltre Inoltre le cellule prodotte dal midollo sono in grado di funzionare in tutti i distretti dell organismo in modo autonomo Struttura del midollo emopoietico STROMA E PARENCHIMA Cavità compartimentalizzate da trabecole ossee, contenenti cellule adipose e parenchima (eritroblasti, granuloblasti, megacariociti, cellule stromali), con un complesso sistema vascolare (arteriole midollari e corticali, rete sinusale, seno centrale) Tale sistema vascolare è permeabile alle cellule ematiche mature per la presenza di pori di migrazione beanti sulla parete sinusale (passaggio per processo "attivo"). 33
34 Istologia del midollo osseo Osetoblasti e osteoclasti 34
35 Vasi midollari Il microambiente emopoietico Il microambiente è composto da una multitudine di cellule, mesenchimali ed emopoietiche che forniscono: - Superfici - Matrice extracellulare - Fattori solubili che in concerto sono responsabili della regolazione e proliferazione, quiescenza, differenzazione, reclutamento ed accumulo dei progenitori emopoietici e delle cellule staminali 35
36 La normale funzione del midollo dipende da: 1. Normalità del microambiente midollare specifico 2. Normale funzione delle "cellule staminali" 3. Vit. B 12, acido folico, ferro+ormoni, proteine+lipidi +zuccheri Fasi dell emopoiesi Cellula Staminale Totipotente Automantenimento Orientamento Mieloide "multip." DIFFERENZIAZIONE Linfoide Eritroblasti Granuloblasti Megacariociri B T Monoblast i. MATURAZIONE eritrociti granulociti piastrine B maturi T maturi monociti linfociti 36
37 Il midollo delle CS pluripotenti CS CS endodermiche CNS Linee somatiche CS Emopoietiche CS Cresta neurale Autorinnovamento Cellule Germinali primitive Fegato Pancreas Cervello Midollo Nervi periferici Cellule neuro-endocrine Cell. Schwann Cellule pigmentarie Cell. Musc. Liscie Creste genitali Protogameti Vasi e CS CD
38 La gerarchia delle cellule emopoietiche Il compartimento delle cellule staminali è costituito da rare cellule multipotenti (che sono in gradi di trasformarsi in tutte le cellule del sangue) e che possono automantenersi (generare cellule identiche). [Capacità mitotiche limitate] Il processo denominato orientamento comporta la transizione verso cellule denominate progenitori emopoietici che hanno la capacità di differenziarsi verso una linea emopoietica. [Capacità mitotica elevata]. Le cellule riconoscibili nel midollo sono i precursori ; essi hanno scarsa capacità di automantenersi ma elevatissima capacità mitotica Le CS: automantenimento Se la capacità di automantenimento del clone di CS è illimitata e le CS sono immortali, esse possono funzionare per tutta la vita Se così fosse la emopoiesi sarebbe un fenomeno stabile nella vita Vi sono evidenze, invece, che indicano che solo una parte delle cellule staminali è attiva in un certo periodo e che per assicurare una emopoiesi continua è necessaria la produzione di nuove SC 38
39 L evoluzione delle CS ematopoietiche Long- Term HS Automantenute per tutta la vita Short- Term HS Automantenute per 6-8 sett. Progenitore Linfoide comune IL-7R+ c-kit low Sca-1 low CD34+ T-cell NK B-cell FlK-2- Thy1.1 low CD34- FlK-2+ Thy1.1 low CD34+ Progenitore Mieloide comune IL-7Rc-kit+ Sca-1- CD34+ GMP MEP CS Pluripotente (CFU-blast) Unità formanti Aggl. eritroidi (BFU-E) CS mieloide (CFU-GEMM) CS Linfoide Linfonodi Timo Prog. Eritr. (CFU-E) Megac. (CFU-Meg) Mono/gran. (CFU-GM) Prog. Eos. (CFU-Eo) Eritrociti Piastrine Monociti Neutrofili Basofili Basofili Cellule B Cellule T 39
40 I progenitori ematopoietici: proprietà AUTOMANTENIMENTO: capacità di generare cellule non orientate che mantengono le stesse caratteristiche di staminalità e che assicurano il rinnovamento costante dell emopoiesi RICOSTITUZIONE: capacità di rigenerare il pool cellulare di alcuni tessuti (nervoso, muscolare, epatico, vascolare etc.) oltre a quello immune ed emopoietico ORIENTAMENTO E MATURAZIONE: capacità di generare cellule di varie filiere differenziative Le cellule staminali emopoietiche Cellule capaci di ricostituire l emopiesi linfoide e mieloide quando trapiantate. Caratteristiche fenotipiche: 1. assenza degli antigeni presenti nei progenitori commissionati (lin - ) e dell HLA-DR 2. positività dell antigene CD34 (anche se vi sono SC CD34 - ) 40
41 Le cellule staminali: orientamento Il pool delle CS si automantiene e cloni di CS vanno incontro a differenziazione. Vi sono due modelli teorici per spiegare il comportamento delle CS: 1. il modello stocastico (l indirizzo verso l automantenimento o la differenziazione è basato sulla probabilità) 2. la teoria della induzione emopoietica indotta dal microabiente Le cellule mesenchimali Fibroblasti, mio-fibroblasti, adipociti, osteoblasti, cellule endoteliali e macrofagi Osteoblasti Cellula staminale Citochine solubili Fibroblasti Citochine di membrana Macrofago Cellula endoteliale TNF, CSF, TGFβ, ILs Trabecola ossea 41
42 Spleen colony-forming unit (CFU-S) assay. Macroscopic splenic hematopoietic colonies arising from the CFU-S stem/progenitor cell 14 days after injection of murine bone marrow into lethally irradiated mice Reticolo normale: argirofilo 42
43 Proteine adesive (ligandi) e loro recettori Ligandi proteine della superficie cellulare con la funzione di trattenere le cellule nel midollo: - VCAM-1 ligando la cui espressione è ridotta da: chemioterapia, G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) -ICAM-1 Recettori adesivi - Integrine - Selettine - CD34, CD43, CD45RA, CD164: importanti per il processo di homing e di ritenzione delle CS al midollo I fattori di crescita emopoietici (I) L ematopoiesi è regolata a diversi livelli: - le cellule emopoietiche hanno capacità maturativa intrinseca - la matrice extracellulare svolge un ruolo importante - Gli ormoni di natura glicoproteica denominati Fattori di Crescita Emopoietica (HGF, Hematopoietic Growth Factor) regolano l emopoiesi 43
44 Endotossina Monocita CS pluripotente IL-3 Azione dei fattori di crescita CFU- GEMM Early BFU Ipossia Fibroblasto T cell GM-CSF EPO IL-1 Late BFU Rene Cellula endoteliale EPO CFU-Eo EPO CFU-G EPO CFU-M CFU- Meg Piastrine EPO CFU-E Eosinofili Neutrofili Monociti Eritrociti I fattori di crescita emopoietici (II) 1. Controllano la differenzazione e moltiplicazione giornaliera delle CS in cellule mature 2. Agiscono sulle cellule mature (leucociti) in risposta alle infezioni 3. Vengono chiamati CSF (Colony-stimulating factors) perché essi necessari allo sviluppo delle colonie progenitrici dalle cellule multipotenti 4. Sono prodotti da: linfociti, monociti, macrofagi, cellule endoteliali e fibroblasti 44
45 I fattori di crescita emopoietici: classificazione FC non linea-specifici Agiscono sulle cellue multi o totipotenti per l automantenimento e diffrenzazione FC linea-specifici Agiscono sulle cellule committed per la loro differenzazione e differenzazione (stadi più avanzati) Multi-CSF o IL-3 Per la formazione e differenzazione di colonie di granulociti, macrofagi, eosinofili, mast-cell, cellule eritroidi, megacariociti GM-CSF Formazione delle colonie di granulociti e monociti G (granulocyte)-csf M (monocyte)-csf Eo (Eosinophil)-CSF Linfociti e monochine, rispondono all infezione e risposta immune (IL-1) CSF, HGF e IL Il termine Colony Stimulating Factor (CSF) è un termine generico utilizzato per significare sostanze ormonali capaci di stimolare la crescita di colonie ematopoietiche in vitro. Il termine Hematopoietic Growth Factor (HGF) indica specifici ormoni capaci di agire in vivo a diversi livelli. Il termine Interleukina (IL), originariamente indicava molecole che erano necessarie per le interazioni fra cellule immuni. Oggi con questo termine si indica una classe di molecole attive nella cascata emopoietica, multio mono-lineari appartenenti alla famiglia degli HGF (citochine). 45
46 G-CSF come esempio della struttura di una citochina I numeri indicano gli amino-acidi B E 43 D C A Sintesi ed effetti Molte citochine sono prodotte dalle cellule stromali del midollo e agiscono a livello midollare e spesso agiscono in siti ben precisi e specifici. I fattori di crescita agiscono: - inducendo la proliferazione dei progenitori emopoietici - attivando le cellule mature - stimolando le funzioni delle cellule mature - stimolando la produzione di altri HGF 46
47 Espressione Non vi sono dati sperimentali certi sulla produzione degli HGF in vivo. Unica eccezione è la trombopoietina (TPO) che è prodotta costitutivamente ed i livelli regolati dal consumo. La trascrizione dei geni del GM-CSF (Granulocyte/Macrophage CSF), G-CSF ed M-CSF (Macrophage CSF) è presente nella grande maggioranza delle cellule analizzate, anche in assenza di stimoli, ma i trascritti sono degradati rapidamente nel traffico intra-citoplasmatico. In vitro, i fibroblasti e le cellule endoteliali producono spontaneamente M-CSF. Gli effetti biologici delle citochine sono mediati dal legame a rari (sulla superficie cellulare) ma specifici recettori ad alta affinità. Esempi di recettori di citochine LIF receptor LIF receptor gp130 C gp130 C gp130 C Azioni: -Aumentata sintesi proteine fase acuta -Induz. diff. emopoietica -Inibizione della Lipoproteinlipasi C = citochina IL-6 LIF IL-11 47
48 Legame recettoriale (I) I recettori per le citochine consistono in un porzione extracellulare deputata al legame ed in una porzione intracellulare che serve ad attivare chinasi citoplasmatiche che inducono la differenziazione e la proliferazione. Le alterazioni dei domini intracitoplasmatici alterano l omeostasi cellulare favorendo la proliferazione senza maturazione: il risultato può essere in una neutropenia grave o in una LAM Legame recettoriale (II) Il G-CSF esercita la propria azione tramite un recettore di membrana che appartiene alla superfamiglia dei Recettori di citochine di Classe I ovv. Recettori ematopoietinici. Dal punto di vista strutturale tali recettori sono caratterizzati da residui cisteinici altamente conservati e da una sequenza triptofano-serina - x triptofano-serina circa 200 a.a. all esterno della membrana cellulare (Cytokine-Receptor-Homology, CRH) che è essenziale per il ligando. Vi sono meccanismi comuni ma anche meccanismi specifici per trasmettere i segnali caratteristici di ogni citochina 48
49 Produzione endogena di citochine (I) La EPO fornisce l esempio più chiaro per quanto riguarda la produzione endogena di citochine, in quanto si conosce il sito esclusivo di produzione (apparato iuxtaglomerulare) La TPO fornisce un altro esempio riguardante il rapporto fra livelli sierici e produzione di piastrine (unico agonista del suo recettore (c-mpl) ed è la citochina regolatrice della produzione piastrinica. Produzione endogena di citochine (II) Nel caso della mielopoiesi la situazione non è chiara: il GM-CSF difficilmente si trova in circolo; si ritiene che agisca a livello locale. Al contrario i livelli sierici di G-CSF aumentano in svariate situazioni (infezioni, esposizione ad endotossina): i livelli più elevati si riscontrano nelle gravi neutropenie febbrili. Nei pazienti con neutropenia ciclica i livelli di G-CSF fluttuano in modo concorde ed inverso alla conta dei neutrofili. 49
50 Produzione endogena di citochine (III) L ipotesi più accreditata per spiegare il comportamento differente tra GM-CSF (az. locale) e del G-CSF (az. sistemica) consiste nel fatto che il G-CSF circola nel sangue e stimola la neutropoiesi, mentre il GM-CSF agisce attivando le cellule a livello locale Il controllo dei livelli è sulla base del consumo/rimozione della citochina in seguito al legame recettoriale Ruolo fisiologico delle citochine (I) Gli studi sugli animali knock-out hanno contribuito notevolmente a comprendere questo aspetto: - Il topo carente in IL-7 ha una immuno-deficienza molto più grave di quello carente in IL-2 o IL-4 - Il topo carente in GM-CSF ha una emopoiesi relativamente normale, mentre quello carente in G-CSG è gravemente neutropenico, con alterata funzione dei neutrofili. Ciò significherebbe che il G-CSF è la citochina di primaria importanza per la regolazione dei livelli dei neutrofili in condizioni di emergenza (infezioni, neutropenie) 50
51 Ruolo fisiologico delle citochine (II) Nel topo knock-out omozigote per la TPO (TPO-/-) il numero delle piastrine e megacariociti è <20% della norma (normale crescita, normale riproduzione, normale emostasi), mentre nel topo eterozigore (TPO-/+) i livelli delle piastrine sono del 60% della norma. Poiché in assenza di TPO i megacariociti sono presenti, si ritiene che il ruolo della TPO sia quello di amplificare il sistema di produzione delle piastrine. Fattori di crescita e differenzazione emopoietica (Azione primaria sulla proliferazione e differenziazione e su attività funzionali delle cellule emopoietici) CLASSE FATTORE AZIONE IL3 MULTILINEARE (Interleuchina 3) GM-CSF (Granulocyte Monocyte Colony Stimulating Factor) 51
52 Meccanismo autocrino di trasformazione cancerogena Fattori di crescita Proteina oncogena 2 4 mrna 3 Recettore attivato dei Fattori di crescita mrna Protoncogene 1 Il proto-oncogene (1) stimola (2) proteine oncogene e la proliferazione diretta (3) o mediata (4) di fattori di crescita MATURAZIONE AMPLIFICAZIONE ERITROBLASTI ERITROBLASTI ORTOCROMATOFILI ERITROBLASTI ERITROBLASTI RETICOLITICI ERITROCITI BASOFILI POLICROMATPFOLI ORTOCROMATPFOLI 72 h ERITROBLASTI 40 h BASOFILI POLICROMATOFILI BFU-E CFU-Gemm CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE BFU CFU-E PROERITROBLASTI ERITROPOIESI ACCELERATA ERITROPOIESI INEFFICIENTE 52
53 Lacuna vascolare paratrabecolare Eritrone 53
54 Eritrone GRANULOCITOPOIESI E MONOCITOPOIESI BFU-E CFU-M K CFU-S CFU-GM CFU-M CFU-G M IELOBLASTO M ONOBLASTO PROM IELOCITO PROM ONOCITO M IE L O C IT O M E TA M IE L O C IT O M O N O C IT O GRANULOCITO 54
55 Megacariociti Trombocitopoiesi 55
56 Organizzazione del sistema immunocompetente H "helper" (T4) T4 LINEA T S "suppressor" (T8) IMMUNITA' CELLULARE T8 CELLULA STAMINALE LINFOCITOPOIESI + - ANTICORPI LINEA B PLASMACELLULA IMMUNITA' UMORALE FATTORI DI CRESCITA E DIFFERENZIAZIONE EMOPOIETICA (Azione su linfo-poiesi e altri sistemi cellulari con effetto "mediato " tramite cellule "accessorie ) CLASSE FATTORE AZIONE MISTA IL 1 E INDIRETTA IL 2 IL 3 IL 4 IL 5 (Eosinofili) 56
57 AZIONE MONOLINEARE O RISTRETTA G-CSF (Granulocyte Colony) M-CSF (Monocyte Colony Stimulating Factor) EPO TPO (Eritropoietina) (Trombopoietina) Azione dei vari FC sulle cellule emopoietiche Pool cellule staminali LIF IL-11 IL-12 IL-6 IL-1 SCF G-CSF Pool proliferativo IL-11 IL-9 IL-6 IL-3 SCF GM-CSF G-CSF 57
58 Azione dei fattori di crescita sulle popolazioni midollari in rapporto alla maturazione Pool maturativo Cellule mature EPO G-CSF GM-CSF M-CSF G-CSF GM-CSF IL-8 IL-5 58
59 59
60 CLASSE FATTORE AZIONE MISTA TNF (Tumor Necrosis Factor) E INDIRETTA PDGF (Plateled Der. Growth Factor) EGF (Epidermal Growth Factor) IFN α, β, δ (Interferoni) 60
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