Congresso Nazionale Società Italiana Sistema 118. Vito Toso. Vicenza

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1 Congresso Nazionale Società Italiana Sistema 118 La terapia farmacologica dell ictus Vito Toso Neurologia-Stroke Unit Vicenza Bolzano maggio 2005

2 Brain Attack! Acute stroke = brain attack Every minute matters: time is brain Combat therapeutic nihilism

3 TIME IS BRAIN

4 Servizio

5 118: funzioni prericovero rilevare l orario della comparsa dei sintomi (timing, progressione, precedenti) stabilizzare le condizioni per il trasporto avvisare l ospedale per attivazione del team invitare i familiari a presentarsi prima possibile all ospedale l

6 Tipologie di terapia Anti 3-iper Trombolitica Antitrombotica Antiedemigena i

7 3 Iper Ipertensione arteriosa (anche ipo) Iperglicemia (anche ipo) Ipertermia

8 Calo della PA Aumento della PA Peggiora l outcome calo spontaneo entro 4 ore* calo precoce calo provocato in acuto^ SBP<120 aumento di IM (p=0.002)** 002)** Aumenta negli infarti morte, morte dipendenza* n Aumenta nelle emorragie morte e dipendenza Aumenta recidive 14 gg SBP 10 mmhg- 4.2%* *Chamorro J Stroke 2004 Oliveira-Filho J Neurology 2003 ^Castillo J Stroke 2004 **Leonardi-Bee J IST Stroke 2003 *Leonardi-Bee J IST Stroke 2002 Terayama Y KOSS Stroke 1997

9 autoregolazione e MAP MAP 2xDBP + SBP totale/3

10 ictus ischemici: IST PA elevata (5gg) entro 14 gg aumento recidive entro 14 gg morte p<0.001 entro 6 mesi morte dipendenza p<0.001 PA bassa <120 Sis (5gg) entro 14 gg morte per IM p= Leonardi-Bee J IST Stroke 2002

11 SBP e aumento ematoma Ohwaki K Stroke 2004 Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage: relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement >140% o 12,5 cm 3 SBP SBP 160 > 150 P= % Brott (1977) 26% 1 ora 12% 20 ore 3ore 11% Takas sugi (198 5) Kazui (1977) 20% prime ore 33%

12 Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhageh Mayer SA New Engl J Med 2005

13 Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke Harold P. Adams, Jr Stroke The detrimental effects of hyperglycemia y are not clearly understood but can include increasing tissue acidosis secondary to anaerobic glycolysis and increased blood-brain barrier permeability the elevated blood sugar can be a marker of a serious vascular event several clinical studies have associated hyperglycemia with poor outcomes

14 Iperglicemia Hyperglycaemia plasma glucose > 8 mmol/l associated with poorer outcome irrespective of age, stroke type or stroke severity Mantener la normoglucemia y el tratamiento con Insulina o Glucosa Insulina Potasio (GIK) aun en pacientes no diabeticos es util para limitar la lesion organica en: IAM Stroke BMJ 1997; 314: Groeneveld J Crit Care 2002

15 Iperglicemia Iperglicemia peggiora l esito di: infarto miocardico malattie gravi Stroke (Baird TA Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome Stroke 2003) Iperglicemia in acuto: diabete conosciuto 8-20% diabete 1 riscontro 5-28% iperglicemia senza d % GIST-UK (Gray CS Poststroke hyperglycemia: natural history and immediate management Stroke 2004) 452 infarti-emorragie <24 ore glicemia media 8,37 (±2,13) 49% salina 51% GIK (dex 10%+K 20 mmol+ip) tra 4 e 7 mmol

16 Ipertermia Primi 2 gg 50% Prognosi peggiora anche per ½ grado Mantenere Ipotermia? <37 C (paracetamolo) ipotermia generalizzata (esterna o interna) ipotermia locale con casco Antibioticoterapia mirata su germi ambientali

17 Tipologie di terapia Trombolitica Antitrombotica Antiedemigena

18 Cerebral ischaemia - duration CBF (ml l/100g brain ) Normal flow, normal function Low flow, raised O2 extraction, normal function Reversible reduced function Irreversible reduced function 0 Time

19 Cerebral infarct Onset Infarct Ischaemic penumbra

20 Cerebral infarct 6 Hours Infarct Ischaemic penumbra

21 Cerebral infarct 24 Hours Infarct Ischaemic penumbra

22 RTC con r-tpa: caratteristiche a confronto studio ECASS I NINDS ECASS II ATLANTIS A ATLANTIS B N dose 11 1,1 0,9 0,9 finestra temporale (h) , ,9 3-5 The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tpa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363:

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24 Esito favorevole a 90 giorni OR rispetto al tempo fra insorgenza dell ictus e trattamento con r-tpa ev Analisi combinata dei dati di: 6 RTC per un totale di pazienti inizio trattamento con r-tpa entro 360 minuti IC 95% The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tpa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363:

25 Time is brain : efficacia in funzione del TTT tempo (min) OR per esito favorevole 2,8 1,6 IC 95% 1,8-4,5 1,1-2, ,4 11 1,1-19 1, ,2 0,9-1,5 The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tpa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363:

26 Riduzione incidenza end-point dipendenza/morte d (mrs 3-6) <3 ore % 0% (NNT 10) 3-6 ore -3.0% (NNT 33) The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tpa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363:

27 incidenza nza di SICH a 36 ore <3 ore 4.7% vs. 0.6% (NNH 21) 3-6 ore 6.5% vs. 1.3% (NNH 15) The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tpa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363:

28 Fattori di rischio per ICH Fasce d età < >80 NIHSS < >20 glicemia ICH sint ICH sint ICH 8 ICH < >250 piastrine ICH sint 8 ICH sint ICH 6 ICH < >250

29 Conclusioni 1 I pazienti trattati più precocemente sono quelli più gravi. Il vantaggio dell r-tpa è direttamente t proporzionale alla precocità del trattamento ed è statisticamente significativo fino a 270 m. Sono i pz. più gravi all esordio quelli che hanno l outcome loutcome più favorevole a tre mesi, perché sono quelli trattati più precocemente. The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tpa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363:

30 Conclusioni 2 Non vi sono sottogruppi di pz. con un vantaggio o uno svantaggio statisticamente significativo dalla terapia con r-tpa. Nonostante l r-tpa lr abbia un indice terapeutico ridotto, il rapporto rischi/benefici è a favore di questi ultimi. Un team dedicato e il rispetto del protocollo costituiscono le migliori garanzie di successo. The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tpa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363:

31 Trombolisi nell ictus ischemico acuto Raccomandazione 10.2 Grado A Il trattamento con r-tpar e.v. (0,9 mg/kg, dose massima 90 mg, il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti) è indicato entro tre ore dall esordio di un ictus ischemico.

32 Università La Sapienza Roma: Università di Perugia: Università di Padova: Università di Pisa: Arcispedale di Reggio Emilia: Ospedale Civile di Vicenza: Prof. D. Toni Prof. V Gallai Prof. A Semplicini Dr. G Orlandi Dr.ssa D Guidetti Dr. V Toso

33 risultati SITS-registry Italiano Follow-up a 3 mesi (N=248) TRC (N=2727) 56,1% 29,4% 14,5% Rankin 0-2 Rankin 3-5 Mortalità 17,3% 50% 32,7% Rankin 0-2 Rankin 3-5 Mortalità Emorragia TRC emorragia fatale e non fatale Asintomatica Sintomatica Fatale 2,4% 2,4% 11,7% 86% 8,6%

34 Decisione del Ministero della Salute italiano (D.M. 24 luglio 03, G.U. n agosto 03): Si autorizza l estensione delle indicazioni terapeutiche ti della specialità medicinale i ACTILYSE relativamente al trattamento fibrinolitico dell ictus ischemico acuto, entro tre ore dall insorgenza dei sintomi e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche d imaging. L impiego è ammesso solo secondo il protocollo SITS-MOST. Le Regioni identificano i Centri idonei.

35 Statement dello Steering Commitee SITS-MOST al 30/09/2004 Le conclusioni del gruppo di esperti ad hoc sono che: il grado di dipendenza a tre mesi non è significativamente differente da quanto osservato negli RTC la mortalità nei Centri esperti risulta significativamente minore rispetto agli RTC la mortalità nei Centri poco esperti è significativamente maggiore rispetto a quella rilevata nei Centri con esperienza

36 Trombolisi locoregionale ACM Occlusione sicura Dopo le 3-4 ore Normalità TC? Mismatch AB Occlusione sicura 24 (acuta) 48 (progressiva) Minore rischio emorragico

37 Uomo di 39 anni con afasia e emiparesi destra. TC negativa Dissezione della CI ed embolia nel sifone carotideo T. D.

38 Oltrepassata la lesione si esegue trombolisi meccanica e iniezione i i di UK ( U) T. D.

39 Viene quindi posizionato uno stent autoespandibile T. D.

40 Al termine della procedura: recupero neurologico con persistenza di lieve impaccio motorio all arto superiore destro. T. D.

41 Trombolisi loco-regionale L approccio endovascolare dell ictus ischemico acuto -la somministrazione locale di fibrinolitici -la frammentazione meccanica del trombo -la preparazione per via ev con trombolitico -la preparazione per via ev con inibitori GP IIb/IIIa -l uso di ultrasuoni La finestra terapeutica è di 6 ore per il circolo anteriore e di 24 ore per il circolo posteriore. Studi PROACT, IMS e SYNTHESIS. SPREAD: Raccomandazione di Grado D.

42 Stenting in acuto Rischio di recidiva precoce TIA subentranti Ictus fluttuante Diagnosi eziologica sicura Alternativa alla chirurgia Utilizzo delle protezioni antiembolo Dotazione e operatore adeguati

43 Stenting in acuto Problemi dell intervento precoce: 1. Emorragia cerebrale ipsilaterale (0,3-1,2 %) 2. Estensione della lesione ischemica Problemi dell intervento tardivo 1. Recidiva precoce (4,9 %-12,2 % a 30 giorni) 2. Rischio di occlusione della carotide

44 Risultati stenting in acuto /entro 7 giorni Stent Carotideo Stent Carotideo in acuto: Vicenza 9 PACI 6 TIA Età media 64,6 6 (56-78) 30 gg 6 mesi iperperfusione 0 0 recidiva 0 1 TIA occlusione 0 0 PACI NHISS 5.85 (2-11) NHISS 1,75 Migliorato 8/9 D-TSA 80% (70-95) stent OK stent OK TC PACI invariato mrs 0-2 8/9 8/9

45 Tipologie di terapia Antitrombotica Antiedemigena

46 Antiaggreganti piastrinici nell ictus acuto L ASA è il solo antiaggregante testato nell ictus acuto (entro 48 h dall esordio) alla dose di 160 (CAST, Lancet 1997;349:1641) o 300 (IST, Lancet 1997;349:1569) mg/die La metanalisi dei due studi (Chen ZM, Stroke 2000;31:1240) 1240) mostra che per pazienti trattati: 12 evitano morte/dipendenza (NNT 83) 7 evitano la recidiva di ictus 2 hanno complicanze emorragiche (NNH 500)

47 ASA in acuto

48 Antiaggreganti piastrinici nell ictus acuto

49 Indicazioni al trattamento con eparina iv in fase acuta In caso di: dissecazione i dei TSA (Grado D) stenosi subocclusiva dei TSA in attesa di trattamento chirurgico (Grado D) trombosi dei seni venosi (Grado D) cardiopatia emboligena ad alto rischio di recidiva precoce (valvulopatie con o senza FA, protesi valvolari) (Grado D)

50 Tipologie di terapia Antiedemigena

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52 Farmaci antiedema Evidenza di efficacia/sicurezza Il glicerolo riduce significativamente la mortalità durante il periodo di trattamento, ma non riduce significativamente né la mortalità né la dipendenza al termine del follow-up, sia in pazienti con infarto che con emorragia cerebrale (Righetti E, J Neurol 2002;249:445) I corticosteroidi non riducono la mortalità né migliorano l esito clinico e sono dannosi sia nella fase acuta (aggravano l acidosi tissutale) sia quando dati per almeno due settimane (effetti collaterali sistemici) (Qizilbash N, Cochrane Database Syst Rev 2002(2)CD000064) Il mannitolo non esplica effetti né positivi né negativi al termine del follow up (Bereczki D, Cochrane Database Syst Rev 2001(1)CD001153)

53 Farmaci antiedema

54 ringraziamenti

55 TEAM IS BRAIN

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57 Raccomandazione 11.8 Grado D Per il trattamento d emegenza dell ipertensione nei pazienti con ictus acuto è indicato il seguente trattamento* 1. Se PAD, in due misurazioni successive a distanza di 5 m, >140 mmhg, iniziarei i infusione continua e.v. di un antipeertensivo t come nitroglicerina (10 mg in 5-10 ore) o nitroprussiato di sodio ( mg/kg/m ); attenzione al rischio di edema cerebrale, particolarmente nei grandi infarti, con aumento della pressione intracranica; il rilievo di tali valori pressori esclude la terapia trombolitica con r-tpa * Stroke Coding Guide of the American Academy of Neurology ( December 2000, modificato)

58 Raccomandazione 11.8 Grado D 2. Se PAS>220 mmhg, PAD mmhg, o PAM>130 mmhg, in due misurazioni a distanza di20 m, somministrare labetalolo alla dose di 10 mg e.v. in 1-2 minuti; tale dose può essere ripetuta o raddoppiata ogni m fino a un dosaggio massimo di 300 mg e successivamente, se necessario, il farmaco può essere somministrato ogni 6-8 ore. Il labetalolo è sconsigliato nei pazienti con asma, scompenso cardiaco o gravi turbe della conduzione. I pazienti che richiedono più di due dosi di labetalolo per ridurre la PAS<185 mmhg o la PAD<110 mmhg, non sono generalmente candidati alla terapia trombolitica.

59 Raccomandazione 11.8 Grado D 3. Se PAS mmhg o PAD mmhg, rimandare la terapia se non coesistono insufficienza ventricolare sinistra, dissezione aortica o IMA. 4. Pazienti candidati alla terapia con r-tpa, che presentano valori pressori non particolarmente elevati, ma con PAS>185 mmhg o PAD>110 mmhg possono essere trattati con dosi moderate antipertensivi t i i per riportare i valori al disotto di tali limiti. iti Tuttavia la necessità di ricorrere ad una terapia antipertensiva drastica per mantenere sotto controllo la PA, rappresenta una controindicazione relativa alla terapia trombolitica

60 Raccomandazione 11.8 Grado D 5. E controindicato l uso luso di calcio-antagonisti sublinguali per il rischio di un azione troppo rapida e drastica 6. In caso di emorragia cerebrale è indicata la terapia antipertensiva quando PAS>180 o PAD>105 mmhg 7. Nei pazienti con ictus acuto e PAS<185 mmhg e/o PAD<105 mmhg, la terapia antipertensiva è controindicata; ancheintalcaso va fatto un attento monitoraggio della PA

61 Studi in corso di sicurezza/efficacia di r-tpa in diverse finestre temporali SITS-MOST: valuta la sicurezza del trattamento ECASS III: valuta i margini di utilità tra 3 e 4 ore SITS-MOST ECASS III

62 Eparina, LMWH, eparinoidi Terapia Non migliora esiti Aumento emorragie sintomatiche 9/1000 Trombosi venose e dissecazioni TAO Prevenzione sec. Lotta TVP 280/1000 riduce EP 3/1000 Cardioembolici dopo 48 ore /TC TAO piastrinopenia piastrinopenia

63 Ricanalizzazione dopo t-pa endovena Studio con TCD Studio con RM dopo 1-2 ore totale 30% parziale 40% 20/24 vaso occluso 11/20 ricanalizzato (G1) 9/20 invariato (G2) G1 PWI ac>out (0,008) G2 DWI ac<out (0,008) calo SSS,NIHSS 1>2 (<0,01) Christov I. Stroke 2000 Schellinger Stroke 2000

64 Trombolisi+eparina sistemica due piccoli studi emorragie invariate esiti migliori locoregionale (prourochinasi) PROACT I e II aumento ricanalizzazioni aumento emorragie Grond M. Cerbrovas. Dis 1997 Trouillas P. Stroke 1998 Furlan A. JAMA 1999

65 Antiaggreganti piastrinici nell ictus acuto Gli inibitori dei recettori piastrinici GP IIb-IIIa attuano la più potente inibizione farmacologica dell aggregazione piastrinica. Abciximab: im b: anticorpo monoclonale l Tirofiban e Eptifibatide: piccoli polipeptidi Capacità di ripristinare il flusso sia a livello di grossi vasi che di microcircolo Studi AbESTT I e II Uso combinato nella trombolisi loco-regionale

66 ricanalizzazione 46 casi 46 casi sistemica t-pa 0,6 mg/kg angiografia dopo RM locoregionale urochinasi U risultati emorragia intra 4,4% 4% BI ottimo 77% morti 15,5% o t-pa 0,3 mg/kg Suarez JI. Neurosurgery 2002

67 Abciximab (anti IIa-IIIb) 54 casi e 20 controlli, entro 24 ore 4 dosi di farmaco dopo ore emorragie intraparenchimali 0 emorragie asintomatiche 7% (5% p) a distanza asintomatiche 13% trend a favore del farmaco AA. VV. Stroke 2000

68 Anti IIa-IIIb 3 casi di occlusione della basilare, entro 6 ore sistemica Bolo 0,25 mg/kg per 12 ore 0,125 mg/kg/min locoregionale l 10 mg/kg/h pervia 2/3 lieve ESA 1/3 morto a distanza 1/3 Eckert B. Stroke 2002