ASSORBIMENTO E METABOLISMO DEI FOLATI

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1 ASSORBIMENTO E METABOLISMO DEI FOLATI I folati alimentari sono convertiti nella forma mono-glutammica da coniugasi (folilpoliglutammatoidrolasi) sull orletto a spazzola del digiuno (a ph neutro) Sono poi trasportati nell enterocita da un trasportatore ph dipendente Nell enterocita viene ridotto (THF) e metilato Un trasporto non saturabile agisce a concentrazioni elevate di folati Nel plasma i folati circolano come 5-metil-THF, legato all albumina (Digiuno prossimale)

2 FOLATI : BIODISPONIBILITA I folati alimentari hanno biodisponibilità incompleta e variabile Circa il 50% di quelli presenti nella dieta vengono assorbiti Ciò può dipendere: - dalla fonte alimentare (intrappolamento nella matrice dell alimentolatte, legumi) -dall individuo (capacità di scindere il poliglutammato ed assorbire il folato) L acido folico negli alimenti fortificati ha biodisponibilità più alta (85%)

3 METABOLISMO DEI FOLATI: riduzione a DHF e THF (diidrofolato reduttasi) DHF THF Nelle cellule il 5-metil THF viene demetilato e poliglutammato Si accumula nel fegato Prima di essere rilasciato in circolo viene di nuovo convertito a monoglutammato, tramite idrolasi

4 Farmaci antiblastici inibiscono la diidrofolato reduttasi Sono analoghi del folato

5 FUNZIONI BIOCHIMICHE DEL FOLATO Metabolismo dell unità monocarboniosa Timidina monofosfato

6 I diversi derivati metilati a diverso stato di ossidazione dei folati La forma predominante nel plasma è il 5-metil THF, legato all albumina

7 FUNZIONI BIOCHIMICHE DEL FOLATO Metabolismo dell unità monocarboniosa Sintesi delle pirimidine (dump TMP) (tappa limitante per la replicazione del DNA) Sintesi de novo dell anello purinico Metabolismo della metionina Fomazione dell agente metilante S-adenosilmetionina (SAM o AdoMet) MTHFR

8 Il gene MTHFR (metilene tetraidrofolato reduttasi) è polimorfico C677T, circa 20% frequenza del genotipo omozigote TT in Italia L enzima è meno stabile e meno attivo 5,10-metilene THF 5-metil THF 5- metil THF + omocisteina THF + metionina Il genotipo TT è un fattore di rischio per iperomocisteinemia difetti del tubo neurale in gravidanza malattie croniche, se folato carente nella dieta diminuita metilazione del DNA Associato a minor rischio cancro colon-retto

9 Sintesi del deossitimidilato

10 Folato: valutazione dello stato nutrizionale Contenuto di folati nel siero (< 7 nmoli/l, carenza) Contenuto negli eritrociti (stato delle riserve, < 305 nmoli/l carenza) Omocisteinemia (non specifico > 16 micromoli/l, può indicare carenza) Cause di carenza di folato Dieta povera in folati (malnutrizione) Enteropatie, sprue tropicale, celiachia, morbo di Crohn (sindromi da malassorbimento) Alcolismo cronico

11 Sintomi della carenza Anemia megaloblastica Problemi gastrointestinali* Disordini neurologici e psichiatrici Malattie cardiovascolari Cancro (colon-retto e polipi adenomatosi) In gravidanza (iperomocisteinemia) Nascite premature Neonato sottopeso Ritardo mentale Difetti tubo neurale (spina bifida, anencefalia)

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13 Vitamina B12 cobalamina Fonti alimentari: SOLO da alimenti di origine animale (fegato, carne, pollo, pesce, uova, latte, yogurt, formaggio), NON dalle verdure PRI: 2,4 microgrammi/die (M e F) Coenzima: metil-cobalamina, deossiadenosil-cobalamina Funzione: coinvolta in 2 reazioni: metabolismo del propionil CoA(metil malonil CoA mutasi), metabolismo amminoacidi solforati (metionina sintasi). Carenza: rara, anemia megaloblastica e demielinizzazione del SNC (anemia perniciosa) (scoperta nel 1855). Tossicità: assente

14 Vitamina B12 : sintetizzata solo dai BATTERI 2 Premi Nobel per l identificazione come vitamina a Whipple, Murphy e Minot nel 1934 per l dentificazione della struttura a Dorothy Hodgkin nel CH3 anomalo His negli enzimi

15 Assorbimento e metabolismo della vitamina B12 Biodisponibilità: l assorbimento medio dagli alimenti è del 50% Nella saliva si lega alle aptocorrine o proteine R Nel duodeno viene rilasciata (ph acido) e si lega al fattore intrinseco o di Castle (IF), glicoproteina secreta dalle cellule parietali della mucosa gastrica Nell ileo un recettore specifico internalizza il complesso IF-Vit B12. Solo 1-2 % viene assorbito per diffusione passiva Nella cellula intestinale B12 si lega alla proteina transcobalamina II (TCII) Il complesso viaggia nel siero (anche TCI e TCIII), raggiunge fegato ed altri organi Esiste un circolo enteroepatico della B12 Il principale vitamero plasmatico è la metilcobalamina

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17 FUNZIONE METABOLICA della B12 Coenzima (come adenosil cobalamina) dell enzima L-metilmalonil-CoA mutasi, enzima omodimerico di matrice mitocondriale Nel metabolismo del propionil CoA (prodotto del catabolismo di valina e isoleucina, metionina,treonina, acidi grassi a catena dispari) In carenza di B12 si accumula acido metilmalonico, marcatore diagnostico Origini del propionil-coa

18 FUNZIONE METABOLICA della B12 coenzima (come metil-cobalamina) della metionina sintasi dalla metionina si forma la SAM

19 Ruolo della SAM o AdoMet Sintesi della adrenalina (epinefrina)

20 Ruolo della SAM o AdoMet Metilazione degli istoni e del DNA Regolazione epigenetica

21 INTERRELAZIONE TRA B12 E FOLATO La trappola del THF Carenza spinta di vit B12 può provocare carenza secondaria di folato Escreto con le urine

22 B12:Valutazione dello stato nutrizionale Livelli di cobalamina nel siero Livelli di: acido metil malonico (MMA) (specifico) omocisteina (non specifico, può dipendere da carenza di folati) cistationina (non specifico, può dipendere da carenza di folati e B6) Opportuno il contemporaneo dosaggio dei folati Sintomi dell anemia perniciosa (prognosi infausta, se non trattata) Alti livelli di omocisteina, metilmalonico, cistationina Anemia macrocitica o megaloblastica (globuli rossi immaturi) Sangue periferico: bassi globuli rossi, emoglobina ed ematocrito, alto volume cellulare medio Midollo osseo: megaloblasti, alterato pattern della cromatina Demielinizzazione

23 Cause di carenza di B12 (rara) Congenita (difetto del fattore intrinseco, autoimmune) Basso consumo di prodotti di origine animale (vegetariano, vegano ) Carenza nel latte materno (conseguenze neurologiche fatali per il neonato) Età (carenza nel 15 % degli individui sopra i 60 anni) Malassorbimento per - morbo celiaco, morbo di Crohn - gastrectomia parziale o totale - by-pass gastrico - resezione dell ileo - alcolismo

24 Tempi perché i sintomi di carenza di vitamina B12 si manifestino Causa Dieta vegetariana stretta Difetto del fattore intrinseco Disfunzione dell ileo Tempo di insorgenza dei sintomi clinici (anni) breve

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