TERZA LEZIONE: anemie carenziali ferro vit B12 ac folico

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1 TERZA LEZIONE: anemie carenziali ferro vit B12 ac folico

2 sanguinamento (acuto/cronico) iporigenerativa progenitori eritroidi (anemia aplastica, CDA, PRCA) sintesi Hb (carenza Fe, talassemia) sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) anemia da disordine cronico infiltrazione midollare (mieloftisi) anemia sideroblastica anemia aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco difetti di membrana difetti enzimatici porifirie emoglobinopatie PNH AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo

3 sintomi dell anemia iporigenerativa I anemia lieve asintomatica astenia dispnea da sforzo tachicardia da sforzo anemia grave dispnea a riposo tachicardia a riposo astenia marcata ridotto performance status vertigini cefalea irritabilita difficolta di concentrazione insonnia intolleranza al freddo anoressia disturbi mestruali riduzione della libido impotenza

4 sintomi dell anemia iporigenerativa II pallore cutaneo fragilita ungueale perdita capelli ipotensione tachicardia

5 anemia da ridotta produzione di RBC difetto dei progenitori eritroidi (anemia aplastica, PRCA) difetto nella produzione di emoglobina (carenza Fe, talassemia, porfiria) difetto nella sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) cause non note (anemia da disordine cronico)

6 anemia da carenza di ferro: milioni di persone nel mondo; bambini 1-2 anni; ragazzi anni; donne anni (> 20% deplezione); fabbisogno di ferro: < 1.0 mg/giorno uomo; 1.5 mg/giorno donna in eta fertile; 500 mg per gravidanza assorbimento del ferro: duodeno (ferro elementare >>> eme); carenza di ferro / assorbimento aumenta; eccesso di ferro / assorbimento diminuisce;

7 Principali proteine del metabolismo del ferro: transferrina (lega 2 atomi di ferro) recettore della transferrina (lega 2 Tr e quindi 4 atomi di ferro) ferritina (lega circa atomi di ferro) IRE-BP (regola le altre proteine)

8 Distribuzione del ferro nell adulto (50-40 mg/kg peso corporeo): mg/kg uomo donna ferro funzionale Hb mioglobina 5 4 enzimi 2 2 ferro di trasporto transferrina < 1 < 1 ferro di deposito ferritina 8 4 emosiderina 4 2

9 funzionale trasporto deposito milza, fegato, midollo MΦ 22 mg/die RBC TF 30 mg/die 17 mg/die BM 24 mg/die 1 mg/die duodeno

10 funzionale trasporto deposito milza, fegato, midollo MΦ 22 mg/die altri tessuti 7 mg/die 1 mg/die RBC TF 30 mg/die 17 mg/die 24 mg/die 1 mg/die BM 5 mg/die duodeno epatociti

11 Fe duodeno mucosa duodenale Fe ++ Fe +++ ceruloplasmina transferrina

12 Fe/transferrina TfR

13 eme mioglobina ferritina IRE-BP

14 IRE-BP: iron-responsive element binding protein proteina che si lega all RNA e ne regola la traduzione mrna che contengono IRE (sequenza 28 nucleotidi): recettore della transferrina ferritina ALA sintetasi legame RNA alta affinita : TfR ferritina ALA-s legame RNA bassa affinita : TfR ferritina ALA-s

15 Cause di deplezione marziale: aumentato fabbisogno 1) sanguinamento: tratto gastro-enterico tratto genito-urinario tratto respiratorio donazioni/prelievi frequenti 2) crescita 3) gravidanza ed allattamento insufficiente apporto 1) dieta inappropriata 2) malassorbimento: intestinale gastrectomia

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18 accumulo normale deplezione Ferritina µg/l > 250 > < 25 < < 10 Saturazione TF (%) > 60 > < 30 < 15 < 10 Sideremia > 200 > < 115 < 115 < 60 < 40 Hb normale normale normale normale normale normale bassa

19 terapia dell anemia da carenza di ferro: a) eliminare la causa della deplezione 1) visita ginecologica 2) EGDscopia 3) visita chirurgica (emorroidi) b) tipo di ferro: 1) solfato ferroso per bocca 2) ferro carbonato per bocca 3) ferro destrano EV c) durata della terapia: 1) almeno 6 mesi per bocca 2) almeno 1 mese EV d) controllo dell efficacia: 1) controllare crisi reticolocitaria (1 settimana) 2) controllare incremento Hb (1 mese) 3) controllare ferritinemia (6 mesi)

20 Nuovi tests utili nella carenza di ferro: dosaggi seriali della sideremia dopo somministrazione orale di Ferrograd (una capsula contiene 64 mg di ferro elementare rispetto a 2-3 mg di tutto il pool plasmatico) dosaggio sierico del recettore della transferrina (TfR) (correla con la sopravvivenza degli eritrociti)

21 accumulo di ferro (emocromatosi) Diagnosi: saturazione della transferrina ferritina sierica biopsia epatica normale genetic testing RMN

22 Sovraccarico di ferro: aumentato assorbimento HLA-linked (ereditario) anemie refrattarie con iperplasia eritroide epatopoatia cronica porfiria cutanea tarda difetti congeniti (atransferrinemia) dieta inappropriata vitamine alcool sovraccarico parenterale trasfusioni terapia marziale EV sequestrazione organo-ristretta emosiderosi polmonare idiopatica emosiderosi renale

23 Emocromatosi ereditaria: autosomica recessiva omozigosi circa 05% popolazione mondiale eterozigosi oltre il 10%della popolazione mondiale sintomi clinici tardivi cute --> iperpigmentazione fegato --> insufficienza epatica cuore --> cardiomiopatia articolazioni --> artrite/artrosi pancreas --> diabete

24 anemia da ridotta produzione di RBC difetto dei progenitori eritroidi (anemia aplastica, PRCA) difetto nella produzione di emoglobina (carenza Fe, talassemia, porfiria) difetto nella sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) cause non note (anemia da disordine cronico) Se i RBC non raggiungono il periferico perche muoiono a livello midollare = eritropoiesi inefficace

25 anemia megaloblastica (macrocitica, iporigenerativa) sintesi del DNA > sintesi RNA > sintesi proteine nucleo grande immaturo (2-4N) citoplasma grande maturo dissociazione nucleo/citoplasmatica (megaloblastosi) cause piu frequenti: carenza vit B12 e/o ac. folico

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28 Vitamina B12 (CN-Cbl) prodotta da batteri erbivori assumono con la dieta proteine animali sono la principale fonte nell uomo CN-Cbl prodotta nel colon non è assorbita non si denatura con la cottura una bistecca di 100 gr oltre 10 µg di CNCbl dieta giornaliera contiene circa 5-30 µg fabbisogno giornaliero circa 2-5 µg assorbimento a livello ileale accumulo nell organismo sotto forma di coenzima contenuto totale mg (soprattutto fegato) 3-4 anni per depletare le scorte

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30 saliva/esofago stomaco duodeno ileo CNCbl cibo proteina R FI FI-R TC-II

31 Cause di carenza di vitamina B12: dieta insufficiente fattori gastrici insufficiente dissociazione dal cibo deficit congenito di FI atrofia della mucosa gastrica gastrectomia totale/parziale assenza di secrezione di FI (anemia perniciosa) fattori intestinali insufficiente proteolisi pancreatica sequestrazione da flora intestinale difetti di assorbimento ileale difetti congeniti nel trasporto difetti metabolici congeniti difetti metabolici acquisiti

32 Acido folico presente in abbondanza in frutta e verdura prodotto da alcuni batteri intestinali contenuto medio della dieta giornaliera circa µg fabbisogno giornaliero circa µg contenuto totale medio 5 mg (soprattutto fegato) assorbimento digiuno prossimale e ileo ricircolo entero-epatico

33 Cause di carenza di folati: dieta insufficiente/aumentato fabbisogno µg/die gravidanza/allattamento; 4-10 mg/die periconcepimento; emolisi cronica difetti di assorbimento da difetto congenito da processo infiammatorio morbo celiaco intolleranza al glutine da processo infettivo enteriti virali sprue tropicale difetti congeniti nel trasporto da farmaci alcool metotrexate Bactrim estroprogestinici

34 sintomi anemia megaloblastica pancitopenia scompenso cardiaco infertilita /sterilita disturbi psichiatrici disturbi neurologici (parestesie mani e piedi, sensibilita profonda) disturbi digestivi (diarrea, anoressia, gastralgie) iperpigementazione cute

35 Anemia macrocitica con reticolociti bassi: diagnosi differenziale: anemia da carenza di B12 anemia da carenza di folati sindrome mielodisplastica anemia da farmaci insufficienza epatica ipotiroidismo esami ematochimici: acido folico; vitamina B12; HYS/MMA; aspirato midollare

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38 grande curvatura cardias fondo esofago antro piloro piccola curvatura duodeno

39 EGDscopia fondo duodeno

40 mucosa gastrica normale mucosa gastrica atrofica

41 gastrite atrofica da autoanticorpi anti-cellula parietale

42 placca del Peyer valvola ileo-cecale

43 epitelio intestino tenue normale (ileo)

44 intestino normale malattia celiaca

45 Tests particolari per anemia megaloblastica test di Schilling: fase I (CN-[ 57 C]Cbl + CN-Cbl --> dosaggio urine CN-[ 57 C]Cbl fase II idem + FI --> dosaggio urine CN-[ 57 C]Cbl fase III idem dopo terapia antibiotica dosaggio sierico omocisteina (HCYS) e acido metilmalonico (MMA) esami microbiologici feci EGDscopia ECO intestinale/colonscopia

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