9-10/2005. Valutazione della funzionalità respiratoria nell adolescente con asma. Anno 8 - Novembre-Dicembre

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1 9-10/2005 Anno 8 - Novembre-Dicembre Valutazione della funzionalità respiratoria nell adolescente con asma. Marcello Verini LETTURA MAGISTRALE Insulina, resistenza insulinica, sindrome metabolica, Sindrome X e malattie cardio-vascolari. Rassegna sullo stato delle odierne conoscenze circa i loro meccanismi di correlazione e le attuali possibilità terapeutiche Parte Prima Livio Meciani Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in abbonamento postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) Art. 1, comma 1 DCB Milano PRIMO PIANO Terapia della tosse nel bambino e nell adolescente: efficacia e sicurezza sono condizioni imprescindibili Pietro Cazzola FARMACOPEDIA Nifedipina: 30 anni di ricerca clinica cardiovascolare Pietro Cazzola DERMATOLOGIA PLASTICA Editoriale Antonino Di Pietro ISPLAD Congresso Dermatologia Plastica e Corsi di Aggiornamento

2 Scripta MEDICA Volume 8, n. 9-10, Scripta MEDICA Valutazione della funzionalità respiratoria nell adolescente con asma. Marcello Verini pag.179 Direttore Responsabile Pietro Cazzola Direzione Marketing Armando Mazzù Sviluppo e Nuove Tecnologie Antonio Di Maio Registrazione Tribunale di Milano n.383 del 28/05/1998 Iscrizione al Registro Nazionale della Stampa n Redazione e Amministrazione Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel Fax Consulenza Amministrativa Cristina Brambilla Consulenza grafica Piero Merlini Impaginazione Felice Campo Stampa Parole Nuove s.r.l. Brugherio (MI) LETTURA MAGISTRALE Insulina, resistenza insulinica, sindrome metabolica, Sindrome X e malattie cardio-vascolari. Rassegna sullo stato delle odierne conoscenze circa i loro meccanismi di correlazione e le attuali possibilità terapeutiche PRIMO PIANO Terapia della tosse nel bambino e nell adolescente: efficacia e sicurezza sono condizioni imprescindibili Pietro Cazzola Parte Prima Livio Meciani pag. 189 pag. 223 FARMACOPEDIA Nifedipina: 30 anni di ricerca clinica cardiovascolare Pietro Cazzola pag. 231 È vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie pubblicati su Scripta MEDICA senza autorizzazione scritta dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. DERMATOLOGIA PLASTICA Editoriale Antonino Di Pietro ISPLAD Corsi di Aggiornamento in Dermatologia Plastica pag. 235 pag. 237 Edizioni Scripta Manent pubblica inoltre: ARCHIVIO ITALIANO DI UROLOGIA E ANDROLOGIA RIVISTA ITALIANA DI MEDICINA DELL ADOLESCENZA JOURNAL OF PLASTIC DERMATOLOGY INFORMED, CADUCEUM, IATROS, EUREKA Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano

3 Scripta MEDICA Volume 8, n. 9-10, Valutazione della funzionalità respiratoria nell adolescente con asma. Marcello Verini Introduzione L asma bronchiale è la malattia cronica più frequente. Considerata ormai da tempo come malattia sociale, presenta una prevalenza in costante aumento dall inizio degli anni 90 soprattutto in Europa, negli USA, in Australia ed in Nuova Zelanda (1). L Italia presenta una prevalenza intermedia tra quella di paesi come la Finlandia e la Svizzera, che hanno i valori più bassi, e la Gran Bretagna, la Germania e la Scozia, che presentano prevalenze maggiori, con una differenza tra zone del Nord del Centro e del Sud, ed una tendenza all aumento con l aumentare dell età: 5% a 6 anni, 10% a 13 anni (2). La flogosi cronica delle vie aeree che ne costituisce la caratteristica istologica fondamentale è caratterizzata dalla presenza di cellule infiammatorie (eosinofili, mastociti, neutrofili, linfociti T attivati) nella mucosa e Responsabile del Servizio di Allergologia e Fisiopatologia Respiratoria, Clinica Pediatrica Università di Chieti Ospedale Clinicizzato Colle dell Ara nel lume bronchiale, dall ipertrofia della muscolatura liscia e dall ispessimento della membrana basale conseguente alla deposizione di collageno in sede subepiteliale (3). Probabilmente l infiammazione bronchiale rappresenta un evento precoce nella storia naturale della malattia essendo evidenziabile già nei quadri di lieve entità e nelle forme precliniche. I dati epidemiologici sulle caratteristiche dei diversi fenotipi di asma pubblicati dal gruppo di Martinez (4, 5) hanno chiarito che il deficit della funzionalità respiratoria nei ragazzi con asma allergico non è presente alla nascita, ma viene acquisito nei primi anni di vita, molto verosimilmente in seguito alle modificazioni strutturali (rimodellamento) che avvengono a carico del bronco in conseguenza di un processo di infiammazione cronica. Il rimodellamento può, quindi, essere considerato il punto di arrivo di un processo infiammatorio che attraverso un percorso obbligato: infiammazione acuta-nfiammazione cronica-rimodellamento, può precedere anche di anni la sintomatologia clinica. La flogosi bronchiale, quindi secondaria ed acquisita è causa della limitazione al flusso aereo, e l iperresponsività bronchiale, sicuramente primitiva e probabilmente con-

4 180 Scripta MEDICA Volume 8, n. 9-10, 2005 genita, si amplificano reciprocamente in un circolo vizioso mantenuto dagli stimoli flogistici specifici ed aspecifici (6). La malattia presenta un ampia variabilità di manifestazioni cliniche: il sintomo più tipico in età pediatrica è il wheezing, mentre nell adolescente sono frequenti altri sintomi atipici isolati quali il dolore toracico, la dispnea da sforzo, e gli episodi ricorrenti di infezioni delle basse vie respiratorie. Per una diagnosi corretta è necessario seguire i criteri proposti nelle Linee Guida NHI-WHO nel 1995 (7), dall Expert Panel Report 2 nel 1997 (8) e dalle Linee Guida GINA del 2002 che prevedono di: verificare la presenza di sintomi episodici di ostruzione delle vie aeree; documentare la reversibilità, anche parziale, dell ostruzione, spontanea o dopo terapia; escludere le altre malattie che possono manifestarsi con broncostruzione. Tali criteri pongono il problema della misura obiettiva dell ostruzione bronchiale e della sua reversibilità che può essere effettuata solo con una completa valutazione della funzionalità respiratoria. Nella pratica clinica è importante però effettuare anche il monitoraggio dell infiammazione e della reattività bronchiale. Queste valutazioni possono essere eseguite grazie a delle metodiche non invasive quali: la misura dei Flussi Espiratori Forzati e dei Volumi Polmonari Dinamici, lo studio dei Volumi Polmonari Statici, la valutazione della Responsività Bronchiale, mediante i Test di Provocazione Bronchiale Aspecifica e l analisi dell Ossido Nitrico nell aria espirata. La misura dei Flussi Espiratori e dei Volumi Polmonari Dinamici Lo valutazione della funzionalità respiratoria può essere effettuata mediante esame spirometrico, in tutti i pazienti in grado di collaborare, all esecuzione di manovre di capacità vitale lenta e forzata, che permettono, dall analisi dei tracciati Volume/Tempo e Flusso/Volume, la determinazione dei Volumi Polmonari Dinamici quali: Capacità Vitale lenta in ed espiratoria, (VC in, CV ex), Volume di Riserva Inspiratorio ed Espiratorio (IRV, ERV), Capacità Vitale Forzata (FCV), e dei Flussi Espiratori, quali il Flusso Espiratorio Forzato nel 1 sec. (VEMS o FEV1), il Picco di Flusso Espiratorio (PEF), il Flusso Espiratorio Medio Massimo (MEF), ed i Flussi Espiratori Forzati a diverse frazioni della Capacità Vitale (MEF75, MEF50, MEF25). Lo studio dei Volumi Polmonari Statici Lo studio dei Volumi Polmonari Statici quali il Volume Residuo (RV), la Capacità Funzionale Residua (FRC) e la Capacità Polmonare Totale (TLC) richiede apparecchiature più sofisticate (pletismografo corporeo a cabina e/o analizzatore di gas espirati). È in grado però di darci informazioni più precise nell individuazione del danno funzionale respiratorio precoce e/o della reversibilità dello stesso. Associando l esame spirometrico standard con lo studio dei Volumi Polmonari Statici si possono caratterizzare diversi fenotipi funzionali nell asma: le Sindromi Ostruttive Pure (riduzione dei Flussi Espiratori e dei Volumi Dinamici con Volumi Polmonari Statici normali), le Sindromi Sovradistensive (aumento dei Volumi Polmonari Statici senza riduzione dei Volumi Dinamici e dei Flussi), le Sindromi Restrittive (riduzione dei Volumi Polmonari Statici e Dinamici senza riduzione dei Flussi), le Sindromi Miste Ostruttive/Sovradistensive (aumento dei Volumi Polmonari Statici e riduzione dei Flussi e dei Volumi Dinamici) ed Ostruttive/Restrittive (con riduzione dei Flussi e dei Volumi Statici e Dinamici). La valutazione funzionale respiratoria mediante analisi dei Flussi Espiratori, dei Volumi Polmonari Dinamici e dei Volumi Polmonari Statici, ci ha permesso di identificare recentemente in un campione di 200 asmatici asintomatici, osservati in fase intercritica, anomalie funzionali asintomatiche in ben 127 pazienti (63%). Nessuno dei pazienti presentava sintomi che richiedessero terapia di fondo ma 21 (10.5%) presentavano riduzione dei flussi,

5 Scripta MEDICA Valutazione della funzionalità respiratoria nell adolescente con asma (28%) alterazione dei volumi, e ben 50 (25%) una combinazione delle due anomalie, con una correlazione tra entità delle alterazioni dei Volumi Polmonari Statici e gravità clinica dei sintomi precedenti ed una buona risposta in termini di miglioramento funzionale alla terapia antinfiammatoria inalatoria consigliata (9). La valutazione della Responsività Bronchiale La valutazione della Responsività Bronchiale (RB) viene effettuata misurando la risposta delle vie aeree, in termini di variazioni dei test funzionali indicativi del calibro delle stesse, all esposizione mediante i Test di Provocazione Bronchiale (TPB) a stimoli broncostruttivi fisici o farmacologici. I Test di Provocazione Bronchiale possono essere effettuati con varie metodiche e differenti stimoli, specifici o aspecifici. Le diverse metodiche di provocazione bronchiale differiscono tra loro per tipo di stimolo utilizzato, meccanismo fisiopatologico della risposta e metodologia di esecuzione del test. Gli agenti farmacologici (metacolina, istamina, AMPc) agiscono prevalentemente sul muscolo liscio, mentre gli allergeni stimolano la flogosi allergica e gli agenti fisici (esercizio, aria fredda o secca, soluzioni ipertoniche) provocano una risposta flogistica e neuromediata con coinvolgimento anche della muscolatura liscia bronchiale. In età pediatrica la valutazione della RB può essere effettuata mediante il TPB con esercizio fisico o il TPB con metacolina o con il Test di broncoreversibilità. Test di Provocazione Bronchiale con esercizio fisico La broncostruzione indotta da esercizio fisico (BEI), o asma da sforzo (AIE), è un fenomeno parafisiologico che si evidenzia dopo 5-10 minuti dal termine di un esercizio fisico intenso può essere accompagnato o preceduto da sintomi quali dispnea, dolore toracico e wheezing, o rilevabile solo strumentalmente. L entità della broncostruzione è direttamente proporzionale al carico di lavoro sostenuto, ma risente anche del tipo di esercizio fisico (la corsa libera è più asmogena della corsa su pedana e dell attività con cicloergometro), delle condizioni ambientali e del livello di responsività bronchiale di base del soggetto. Il TPB con esercizio fisico può essere effettuato con diverse metodiche: corsa libera, esercizio su tappeto ruotante o lavoro al cicloergometro. A parità di condizioni di esecuzione del test e di condizione del soggetto, con la corsa libera si ottengono risposte broncostruttive maggiori di quelle ottenibili con il tappeto e con il cicloergometro. Le prove di funzionalità respiratoria eseguite immediatamente prima e dopo, entro i 20 minuti successivi all esercizio, documentano una broncostruzione che raggiunge il massimo entro i primi 3-4 minuti dal termine dell esercizio. Godfrey in una recente metanalisi sulle metodiche di valutazione del TPB con corsa libera ha evidenziato che per quanto riguarda la percentuale di caduta del FEV1 post esercizio il valore di cut off più efficiente per separare gli asmatici dai normali sia il 13% con cui si ottiene una sensibilità buona con una specificità ottimale (94%) (10). Utilizzando tale valore, circa il 60% degli asmatici presenta una risposta positiva. Test di Provocazione Bronchiale con metacolina La metacolina è un derivato sintetico dell acetilcolina in grado di provocare, somministrato per via inalatoria, broncostruzione stimolando direttamente i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale. È più resistente, rispetto all acetilcolina, all azione delle colinesterasi e delle pseudocolinesterasi, è priva di effetto nicotinico, a differenza del carbacolo, ed è inibita dall atropina e dai suoi analoghi. La compromissione della funzionalità respiratoria che si ha durante il test è sempre spontaneamente e velocemente reversibile. A causa della veloce reversibilità dell effetto della metacolina, le varie somministrazioni del farmaco possono essere considerate cumulativamente solo se la durata della prova è limitata nel tempo (20-25 minuti). Sono state protocollate dall ATS e dall ERS essenzialmente due metodiche di somministrazio-

6 182 Scripta MEDICA Volume 8, n. 9-10, 2005 ne per via inalatoria: la metodica a volume corrente e la metodica dosimetria (11). La metodica inalatoria a Volume Corrente può essere utilizzata in qualsiasi età mentre quella dosimetrica, che necessita di collaborazione, è utilizzabile dagli 8 anni. Ambedue le metodiche prevedono una valutazione della funzionalità respiratoria basale ed una successiva valutazione dopo 2 minuti di aerosol con soluzione tampone che non deve determinare un decremento > del 10% del FEV1 rispetto al basale. In tal caso il test con la metacolina non può essere effettuato per la presenza di una iperresponsività severa. Con ambedue le metodiche è possibile costruire delle curve concentrazione-risposta o dose-risposta, e classificare la Reattività Bronchiale secondo la sua gravità. Test di Broncoreversibilità con betamimetici Il test di broncoreversibilità con betamimetici viene effettuato valutando l effetto broncodilatatore dell inalazione di un beta 2 mimetico (in genere viene usato il salbutamolo in aerosol predosato). Viene considerata positiva una risposta con aumento maggiore o uguale al 12% del FEV1. Tale tipo di risposta permette l identificazione di una condizione di broncoreversibilità che può essere presente sia nel soggetto ostruito che in quello non ostruito. La dimostrazione della presenza della broncoreversibilità permette di fare diagnosi di asma in soggetti con sintomi clinici sospetti e test funzionali ai limiti inferiori alla norma o perfettamente normali. Il test di broncoreversibilità può essere facilmente eseguito ambulatorialmente, poiché non presenta alcun rischio per il paziente e non necessita di apparecchiature od accorgimenti particolari, ed inoltre è anche utile nel predire l efficacia di un eventuale trattamento inalatorio. È utile puntualizzare che i tre test di provocazione esaminati presentano delle caratteristiche peculiari che li rendono complementari nella valutazione dell adolescente con asma. Il test di provocazione con metacolina esplora la componente neuro-muscolare, probabilmente congenita e meno modificabile della Responsività Bronchiale e quindi trova indicazione oltre che a scopo di ricerca anche per la conferma diagnostica di asma nei casi dubbi. Il test di provocazione con esercizio fisico, poiché esplora anche la componente flogistica, può essere utilizzato prevalentemente a scopo di monitoraggio clinico dell andamento della malattia. Il test di broncoreversibilità presenta il vantaggio della facilità di esecuzione e della possibilità di verificare la risposta alla terapia inalatoria. Sarebbe auspicabile che ogni paziente con asma potesse essere sottoposto almeno una volta ad un test alla metacolina per una conferma della diagnosi, mentre il TPB con esercizio potrebbe essere utilizzato per il monitoraggio della flogosi a medio termine, ed il test di broncodilatazione per valutazioni funzionali più ravvicinate, specialmente nei periodi di riacutizzazione. Analisi dell Ossido Nitrico nell aria espirata La misura dell Ossido Nitrico nell aria esalata è stata introdotta recentemente come valutazione indiretta della flogosi bronchiale. L Ossido Nitrico (NO) è un regolatore endogeno largamente distribuito in tutto il corpo che agisce come mediatore transcellulare in molti e differenti processi biologici: nella regolazione del tono vascolare, nella funzione piastrinica, nelle reazioni immuni e nei processi di neurotrasmissione (12). La sua sintesi è mediata dall Ossido Nitrico Sintetasi, enzima di cui sono state caratterizzate a tutt ora almeno 3 isoforme (neuronale, macrofagica, endoteliale) e 2 sottotipi (mitocondriale e cartilaginea), che possono essere costitutive (cnos) o inducibili (inos). L espressione della forma inducibile nelle cellule epiteliali è stimolata -via NF-kB- dalle citochine proinfiammatorie. Le forme endoteliale (enos) e neuronale (nnos) sono state isolate entrambi nelle vie aeree e sono responsabili della produzione di grandi quantità di NO, soprattutto negli asmatici rispetto ai controlli sani (13). La misura dell Ossido nitrico esalato (FeNO) può essere effettuata con due metodiche. La prima, più indaginosa, prevede la raccolta ed il congelamento del campione dell aria

7 Scripta MEDICA Valutazione della funzionalità respiratoria nell adolescente con asma 183 FeNO ppb PC20 (concentrazione di metacolina determinante una caduta del 20% del FEVI) r=0.31; p= PC20 (mg/ml) Figura 1. Correlazione tra Sensibilità Bronchiale (PC20 del Test alla Metacolina), in ascissa, e FeNO, in ordinata, in 40 adolescenti con asma. esalata con analisi spettrofotometrica successiva (metodo off-line). La seconda, più pratica, prevede l analisi della concentrazione di Ossido Nitrico durante l espirazione mediante un analizzatore a chemiluminescenza (metodo on-line). Tale esame, non invasivo, può essere ripetuto più volte ed i risultati ottenuti in pochi minuti possono essere utilizzati nel momento stesso in cui si valuta il paziente. Dati ottenuti in accordo alle guide-linea (14) dimostrano che nei ragazzi senza asma i valori della concentrazione di NO nell aria espirata (FeNO) sono inferiori a 12 ppb (15). La relazione tra infiammazione ed iperresponsività bronchiale è stata indagata da diversi autori che hanno evidenziato risultati contrastanti: alcuni studi hanno evidenziato una stretta correlazione, mentre altri non hanno documentato tale correlazione specialmente nell asma (16-29). Secondo la nostra esperienza quando si sottopongono asmatici stabilizzati in fase intercritica a studio della responsività bronchiale ed all analisi del FeNO in condizioni di riproducibilità si trova una buona correlazione tra i valori di NO nell aria esalata sia con la sensibilità che con la reattività bronchiale al Test alla Metacolina, come dimostrato da un nostro studio FeNO effettuato su 40 adolescenti asmatici asintomatici (Figure 1 e 2). In conclusione, secondo la nostra esperienza, per una corretta valutazione dell adolescente con asma, bisogna prestare particolare attenzione ai sintomi atipici (quali la dispnea da sforzo, il dolore toracico o le lipotimie senza cause apparenti) ed alle forme subcliniche, quali la tosse cronica, le infezioni respiratorie ricorrenti. Lo studio della funzionalità respiratoria rappresenta un importante momento diagnostico e prognostico nella valutazione del ragazzo con patologia respiratoria in generale e con asma in articolare, poiché permette di valutare il tipo, l entità e la reversibilità della compromissione funzionale, di seguire l andamento nel tempo della malattia e di valutare l efficacia dei vari presidi terapeutici. La valutazione della responsività bronchiale mediante test di provocazione e l analisi dell Ossido Nitrico Esalato ci danno una misura diretta dello stato di responsività delle vie aeree ed indiretta della flogosi respiratoria. La valutazione dell adolescente con asma non può prescindere, inoltre, dallo studio della sensibilizzazione allergica, e dei marker di allergia (Skin Prick Test/IgE Totali/IgE Specifiche) che caratterizzano due grosse categorie di max FEV1 post-mch (1) (caduta massima del FEV1 dopo la concentrazione di metacolina che ha determinato il superamento della soglia del 20%) r=0.36; p= max FEV1 post Mch (%) Figura 2. Correlazione tra Reattività Bronchiale ( max FEV1 post-mch), in ascissa, e FeNO, in ordinata, in 40 adolescenti con asma.

8 184 Scripta MEDICA Volume 8, n. 9-10, 2005 asma diverse dal punto di vista prognostico: l Asma Allergico (con marker positivi), e l Asma non Allergico (con marker negativi). Ma mentre gli esami allergologici sono ormai entrati nella routine ambulatoriale e vengono richiesti ed effettuati abbastanza frequentemente, la valutazione della Funzionalità Respiratoria e lo studio della Responsività bronchiale, purtroppo non vengono effettuate quanto si dovrebbe, soprattutto in età adolescenziale, età in cui si trovano una maggiore applicabilità ed una giusta indicazione per una più corretta gestione della malattia. Bibliografia 1. Lis G, Breborowicz A, Cichocka-Jarocz E, et al. Increasing prevalence of asthma in school children-isaac study (International Study of Asthma and Allergies in Children). International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Pneumonol Allergol Pol 2003; 71: Ciccone G. Features of traffic near houses and respiratory damage in children: the results of the SIDRIA Study (Italian Study on Respiratory Problems in Childhood and the Environment). Gruppo collaborativo SIDRIA. Ann Ist Super Sanità 2000; 36: International consensus report on diagnosis and treatment of asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health. Bethesda, Maryland Publication no , March Eur Respir J 1992; 5: Martinez FD. Role of respiratory infection in onset of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allergy 1999; 29:53 5. Martinez FD. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children. Pediatrics 2002; 109(Suppl): Sterk PJ. Bronchial hyperresponsiveness: definition and terminology. Pediatr Allergy Immunol 1996; 7:7 7. NHLBI/WHO Workshop Report Global strategy for asthma management and prevention. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute NIH Publication N Newacheck PW. Prevalence, impact, and trends in childhood disability due to asthma. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: Verini M, Rossi N, Nicodemo A, De Stradis R, Spagnuolo C, Chiarelli F, Peroni D, Boner A. Functional Assessment Of Allergic Asthmatic Children While Asymptomatic (in press) 10. Godfrey S, Springer C, et al. Cut-off points defining normal and asthmatic bronchial reactivity to exercise and inhalation challenges in children and young adults. Eur Respir J 1999; 14: Guidelines for methacholine and exercise challenge testing American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med, 2000; 161: Bhagat K, Vallance PJR. Nitric Oxide 9 years on. Soc Med 1996; 89: Guo FH, Comhair SA, Zheng S, et al. Molecular mechanisms of increased nitric oxide in asthma: evidence for transcriptional and post-translational regulation of NO synthesis. J Immunol 2000; 164: Baraldi E, de Jongste on behalf of the Task ForceERS/AT Statement. Measurement of exhaled nitric oxide in children, Eur Resp J 2002; 20: Karitonov SA, Yates D, Robbins RA, Logan- Sinclair R, Shinebourne EA, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exaled air of asthmatic patients. Lancet 1994; 343: Artlich A, Hagenah JU, Jonas S, Ahrens P, Gortner L. Exhaled nitric oxide in childhood asthma. Eur J Pediatric 1996; 155: Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review.curr Opin Pulm Med 2000; 6: Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, et al. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma. Thorax 1998; 53: Steerenberg PA, Janssen NAH, de Meer G, Fischer PH, Nierkens S, van Loveren H, Opperhuizen A, Brunekreef B, van Amsterdam JGC. Relationship between exhaled NO, respiratory symptoms, lung function, bronchial hyperresponsiveness, and blood eosinophilia in school children. Thorax 2003; 58: Piacentini GL, Bodini A, Costella S, Suzuki Y, Zerman L, Peterson CGB, Boner AL. Exhaled nitric oxide, serum ECP and airway responsiveness in mild asthmatic children. Eur Respir J 2000; 15: Dupont LJ, Rochette F, Demedts MG, Verleden GM. Exhaled nitric oxide correlates with airway hyperresponsiveness in steroid-naive patients with mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Lùdvìksdottir D, Janson C, Hogman M, Hedenstrom H, Björnsson E, Boman G. Exhaled nitric oxide and its rela-

9 Scripta MEDICA Valutazione della funzionalità respiratoria nell adolescente con asma 185 tionship to airway responsiveness and atopy in asthma. BHR-Study Group. Respir Med 1999; 93: van den Toorn LM, Prins JB, Overbeek SE, Hoogsteden HC, de Jongste JC. Adolescents in clinical remission of atopic asthma have elevated exhaled nitric oxide levels and bronchial hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Leuppi JD, Downs SH, Downie SR, Marks GB, Salome CM. Exhaled nitric oxide levels in atopic children: relation to specific allergic sensitisation, AHR, and respiratory symptoms. Thorax 2002; 57: Al-Ali MK, Eames C, Howarth PH. Exhaled nitric oxide; relationship to clinicophysiological markers of asthma severity. Respir Med 1998; 92: Henriksen AH, Lingaas- Holmen T, Sue-Chu M, Bjermer L. Combined use of exhaled nitric oxide and airway hyperresponsiveness in characterizing asthma in a large population survey. Eur Respir J 2000; 15: Silkoff PE, McClean PA, Slutsky AS, Caramori M, Chapman KR, Gutierrez C, Zamel N. Exhaled nitric oxide and bronchial reactivity during and after inhaled beclometasone in mil asthma. J Asthma 1998; 35: Spallarossa D, Battistini E, Silvestri M, Sabatini F, Fregonese L, Brazzola G, Rossi GA. Steroid-naïve adolescents with mild intermittent allergic asthma have airway hyperresponsiveness and elevated exhaled nitric oxide levels. J Asthma 2003; 40: Silvestri M, Spallarossa D, Battistini E, Brusasco V, Rossi GA. Dissociation between exhaled nitric oxide and hyperresponsiveness in children with mild intermittent asthma. Thorax 2000; 55:484

10 Scripta MEDICA 189 Insulina, resistenza insulinica, sindrome metabolica, Sindrome X e malattie cardio-vascolari. Rassegna sullo stato delle odierne conoscenze circa i loro meccanismi di correlazione e le attuali possibilità terapeutiche Livio Meciani Parte Prima Premessa La presente rassegna è basata sul tentativo di dare a situazioni patologiche, apparentemente diverse, un nesso patogenetico atto a far capire la loro interdipendenza. Tentativo - peraltro già ottimamente effettuato da molti studiosi - che trova, tuttavia, una sia pur minima giustificazione nel velocissimo e per alcuni aspetti tumultuoso progresso delle acquisizioni in tema di correlazioni fra malattie che sembrano disparate, ma che invece posseggono parecchi elementi patogenetici comuni. Elementi abbastanza recentemente individuati grazie ai sostanziali approfondimenti, soprattutto di tipo biochimico, che hanno portato ad importanti, anche se non completi, né definitivi, chiarimenti in un settore della patologia - tanto molecolare, quanto clinica (non si gridi allo scandalo per questo, non poi così inconsueto, accoppiamento) - nella quale fino a poco tempo fa regnavano troppe incertezze, configurate in ipotesi il cui merito era comunque quello di riuscire, seppur parzialmente, a perforare le nebbie di una realtà estremamente complessa e intricata. Realtà che obbligava ad accettare l indubbia constatazione statistica (ed epidemiologica) della fre- Specialista in Medicina Interna, Cardiologia, Angiologia, Farmacologia L.D. in Patologia Speciale Medica nell Università di Milano E, se proprio vogliamo guardare la storia dell evoluzione delle conoscenze in questo settore della Medicina, dobbiamo considerare la non poi tanto inusuale convergenza di due individuazioni. La prima di tipo farmacologico, poiché - come avrò modo di precisare più avanti - un certo gruppo di farmaci (precursori degli odierni tiazolidinedioni) era stato sintetizzato già nel 1975 in ottemperanza al fin da allora pressante filone dei continui tentativi di trovare medicamenti antidiabetici attivi per via orale e pertanto in grado di sostituire l insulina - somministrabile, purtroppo, soltanto per via iniettoria - nel trattamento corrente del diabete mellito: gruppo di farmaci che dal 1990 divennero disponibili per l impiego corrente. La seconda di tipo biochimico, dal momento che - proprio attorno al 1990 (vedasi oltre) Iessemam e Green individuarono i PPARs, cioè il substrato sul quale possono agire (in modo differente e differenziato) varie molecole in qualità sia di ligandi naturali, sia di attivanti artificiali. Fra questi ultimi si scoprì che il gruppo dei tiazolidinedioni (troglitazone, rosiglitazone e pioglitazone) erano capaci di influenzare uno dei componenti del gruppo dei PPARs - cioè il PPAR-gamma - ossia proprio quello più direttamente coinvolto nell omeostasi circolatoria. Da questa convergenza di individuazioni scaturì il recente moviquente e sempre crescente associazione fra l obesità, il diabete mellito di tipo 2 (NIDDM), l ipertensione arteriosa, le cardiopatie ischemiche e persino la policistosi ovarica. Infatti un punto unificante, individuato abbastanza recentemente, esisteva ed era costituito dal fenomeno della resistenza insulinica (RI), così spesso riscontrata in tutte le anzidette forme morbose; la cui patogenesi, comunque, risultava alquanto difficile da determinare perché molti punti oscuri infarcivano da un lato il meccanismo intimo con cui l insulina riesce a esplicare il proprio messaggio ormonale; da un altro lato i fenomeni biochimici in grado di rendere comprensibile il come mai emergesse indiscutibile il dato dell accoppiamento di forme morbose classicamente considerate (anche in senso nosografico) come sostanzialmente diverse. Negli ultimi anni, invece, notevoli progressi sono stati effettuati tanto nei confronti delle un tempo alquanto misteriose cascate enzimatiche (vedasi oltre) responsabili delle espressioni endocrine (sensu strictiori) e cellulo-replicative dell insulina; quanto nei riguardi dei processi biochimici concernenti i PPARs (anche per questi fattori: vedasi oltre), dalla cui cruciale attività sembrano dipendere molti degli elementi coinvolti sia nell omeostasi cardiovascolare, sia nell attività stessa dell insulina.

11 190 Scripta MEDICA Vol. 8, n. 9-10, 2005 mento di studi che ha portato parecchia luce scientifica non solo nel capitolo concernente la RI, bensì anche nel settore più ampio della patologia clinica, allargando le nostre conoscenze alle correlazioni che collegano l obesità sia al NIDDM, sia alle cardio-vasculopatie di natura ateromatosa. Infatti l esistenza dei PPARs ha dimostrato di essere - almeno fino a ulteriori e magari prossime scoperte - il fattorechiave capace di far comprendere l esistenza di una via biochimica comune per parecchie sindromi altrimenti non associabili. Definizione di resistenza insulinica Da quando, nell ormai lontano 1936, Himsworth differenziò il diabete in due forme ben distinte (Lancet 1936; 1: ) - differenziazione ufficialmente codificata dal National Diabetes Data Group soltanto nel 1984 con quasi 50 anni di ritardo (Diabetes Care 1984; 7: ) l appiattimento degli studi tanto clinici, quanto biochimici ha fatto considerare, molto semplicisticamente, che il diabete non insulino-dipendente, cioè il Tipo 2 (NIDDM, altrimenti siglato come T2DM), dipendesse dalla duplice e simultanea disfunzione costituita dal fatto che i miociti scheletrici per qualche oscura ragione utilizzassero in modo più o meno insoddisfacente il glucosio e gli epatociti - soprattutto in fase post-prandiale - producessero eccessive quantità di glucosio (neo-glucogenesi epatica). Soltanto in questi ultimi dieci anni si è constatato che il deragliamento metabolico, nell ambito del quale rientra anche il classico NIDDM, è molto più complesso e coinvolge non soltanto il ricambio glucidico, bensì anche quello lipidico (e collateralmente quello protidico): il quale, molto probabilmente, rappresenta il punto focale di quella che, nel tempo, è stata individuata come Sindrome Metabolica, grosso calderone clinico in cui sembrano rientrare disturbi metabolici e clinici disparati, pur tuttavia collegati da un lato dalla quasi costante presenza dell obesità, da un altro lato dalla quasi costante evoluzione peggiorativa verso l ateromatosi e quindi verso tutte le correlate cardio-vasculopatie. Sulla base di queste premesse risulta quindi facilmente comprensibile l affermazione secondo cui, allorché si parla di RI, si discute di un problema vecchio di almeno trent anni! Infatti una delle prime pubblicazioni sull argomento è stata quella di J. Ginsburg, JM. Olefsky e GM. Reaven: Further evidence that insulin resistance exists in patients with chemical diabetes (Diabetes 1974; 23: ). Da quell epoca, una davvero nutrita serie di indagini sperimentali e cliniche è stata pubblicata in proposito (si veda la bibliografia della ben nota Bantig Lecture di GM. Reaven: Role of insulin resistance in human disease: Diabetes 1988; 37: ), e tutt ora molti lavori si stampano da quando - attorno agli anni 90 - si è registrata una sorta di revival dell argomento sulla base della constatazione statistica secondo cui, da una diecina d anni (e soprattutto dall inizio di questo secolo), il diabete mellito non insulino-dipendente può esser annoverato nell ambito delle malattie - con andamento cronico evolutivo - ad esplosione epidemica-pandemica. Tutto questo, però, non ha fatto altro che rinverdire il vecchio concetto che la RI si identificherebbe sostanzialmente con il NIDDM - di cui in effetti rappresenta l elemento essenziale - mentre la realtà non solo clinica, ma soprattutto biochimica, ha documentato che Io scenario nel quale la RI dev esser inquadrata è completamente diverso per due motivi: Il primo, cui ho già fatto cenno nella premessa, allarga considerevolmente il settore patologico della RI avendone svelato la presenza in molte e disparate forme patologiche, sicché per questo tipo di aberrazione ricambiale il concetto di sindrome a sé stante è stato modificato in quello di sintomo, senz altro rilevante e pericoloso, tuttavia comune a parecchie malattie. II secondo concerne la variante non insulino-dipendente del diabete mellito, il cui andamento clinico (purtroppo, almeno fino ad oggi, evolutivo-peggiorativo nonostante gli sforzi dietologici, comportamentali e farmacologici) si configura quale forma di ineluttabile premessa al futuro sviluppo di cardio-vasculopatie ipertensive e/o arteriosclerotiche. Questo in base alla constatazione che il T2DM non solo si associa costantemente con le più deleterie forme di iper-dislipidemia (iper-trigliceridemia ed iper-lipoacidemia, cioè aumento degli FFA plasmatici), ma dimostra anche una delusiva sensibilità verso la terapia normoglicemizzante dal momento che questa dimostra di esser ben poco preventiva nei confronti dell ateromatosi (a questo proposito vedansi le review in: Current Medical Research and Opinions 2005; 21: suppl. 1). Nell accezione comune e corrente la RI è definita come una situazione patologica in cui le cellule-bersaglio non rispondono più agli stimoli

12 Scripta MEDICA 191 recettoriali insulinergici nonostante la concentrazione ematica dell insulina conservi livelli normali, o possa addirittura superarli. In altre parole, per RI si intende una condizione morbosa caratterizzata dalla più o meno intensa diminuzione delle risposte biologiche dei tessuti verso le molteplici stimolazioni portate dall insulina. L insulina è un ormone dotato, appunto, di molteplici attività biologiche e quindi la resistenza alla sua azione si concreta in maniera multiforme, che può (con molta semplificazione) esser suddivisa secondo due forme di deficit, ossia: Deficit delle attività metaboliche, che si estrinseca, globalmente, a carico dei metabolismi delle proteine, dei lipidi e degli zuccheri. L espressione più conosciuta (perché clinicamente più eclatante) della RI concerne il glucosio, il quale, venendo sottoutilizzato dalle cellule (principalmente gli epatociti, i miociti scheletrici e vasali, i miocardiociti e gli adipociti) ristagna nel sangue, determinando iperglicemia. La presenza di quest ultima, a sua volta, induce il pancreas a produrre ancor più insulina, sicché compare un iperinsulinemia reattiva. Si scatena in tal modo un perverso circolo vizioso di auto-mantenimento e di auto-potenziamento, responsabile della progressività tipica di questi fenomeni. Deragliamento delle attività mitogene (e di trascrizione genetica), che si esprime principalmente come modificazione delle attività cellulo-replicative insulinergiche. Questo inceppo, attraverso complessi meccanismi di abnorme stimolazione alla proliferazione ed alla mobilità cellulare, rende 2- La Sindrome X metabolica (SXM) - recentemente etichettata come Sindrome pluri-metabolica - è caratterizzata dal diabete mellito non insulino-dipendente, associato a: obesità; dislipemia (ipercolesterolemia + ipertrigliceridemia) e ipertensione arteriosa. Il che può essere prognosticamente aggravato dalla presenza dì microalbuminuconto, per esempio, del come la RI possa facilitare tanto l ateromatosi, quanto la temuta restenosi dopo applicazione di stent coronarico. La RI costituisce un complicato - e tutt ora non del tutto chiarito - fenomeno patologico che, pur se non obbligatoriamente, può esser presente in parecchie situazioni morbose fra le quali si annoverano l obesità, il diabete mellito di tipo 2, l ipertensione arteriosa, lo scompenso cardiocircolatorio cronico, l angina pectoris con coronarie normali, la policistosi ovarica, e altro. Questa constatazione, come ho osservato nella premessa, rappresenta probabilmente uno degli anelli di congiunzione capaci di spiegare il perché malattie così diverse possano coesistere clinicamente. Qualche equivoco terminologico Purtroppo, nel tempo, sono intervenuti parecchi equivoci terminologici, che non hanno certamente semplificato la comprensione dei molteplici problemi eziopatogenetici e tanto meno di quelli clinici, che caratterizzano questo settore della Medicina, di per sé tanto difficile e complicato. Primo tra tutti il fatto che la RI è stata elevata al rango di sindrome clinica unica e a sé stante (Sindrome da RI), mentre - al contrario - essa costituisce l espressione di complicate alterazioni funzionali da inserire nell ambito di ben più complessi quadri sindromici, di cui essa costituisce solo una parte. Fra l altro non bisogna dimenticare che - non essendo ancora completamente chiarito l intimo meccanismo biochimico (nel più stretto senso molecolare della parola) con cui l insulina esplica la sua influenza endocellulare (e su questo mi soffermerò in maniera specifica nei prossimi paragrafi) - risulta assai problematico individuare a quale livello (oppure a quali livelli) si possa instaurare questa resistenza : dal che si deduce esservi la possibilità che meccanismi piuttosto diversi provochino resistenze di tipo diverso, le cui conseguenze cliniche possono essere completamente diverse. A complicare ulteriormente tutto questo è poi intervenuta l espressione (secondo me piuttosto infelice, anche se comprensibile) di Sindrome X, spesso accomunata alla Sindrome da RI, quando invece la RI costituisce soltanto una delle componenti della cosiddetta Sindrome X. A proposito, pertanto, di equivoci terminologici è opportuna qualche precisazione: 1- II termine Sindrome X 1 viene (indifferentemente) attribuito a due situazioni patologiche - una metabolica, l altra cardiovascolare - che dovrebbero invece essere considerate separatamente perché: non sempre annoverano fra i propri sintomi la RI; possono confluire (non obbligatoriamente e, si potrebbe dire, nonostante le opportune terapie) in un unica sindrome finale - e talora terminale - generalmente dominata dalla sintomatologia cardiovascolare.

13 192 Scripta MEDICA Vol. 8, n. 9-10, 2005 ria (come espressione di insufficienza renale) e/o di condizioni definibili pro-trombotiche e/o proinfìammatorie (Tabella 1). Affinché si possa porre diagnosi di SXM non è indispensabile che il soggetto sia francamente diabetico non insulino-dipendente (NIDDM): basta che presenti una davvero ridotta tolleranza al glucosio (IGT), testimoniata da una ripetuta glicemia a digiuno superiore a 110 mg/dl. D altronde - sulla base di ormai numerose osservazioni clinico-epidemiologiche - è stato dimostrato che i soggetti colpiti da questa perversa associazione pluri-patologica sviluppano pressoché sempre un ateromatosi, a sua volta responsabile della comparsa di eventi cardiovascolari tanto acuti (ictus, infarto miocardico, ecc.), quanto cronici: eventi che hanno sovente provocato l assimilazione di questa sindrome con quella più propriamente definibile come cardiovascolare perché strettamente correlata in senso eziopatogenetico e sintomatologico a una disfunzione coronarica. Inoltre la SXM annovera necessariamente una condizione di RI perché tanto il NIDDM, quanto la IGT si basano essenzialmente proprio sul fatto che la periferia cellulare utilizza in modo insufficiente (o inadeguato?) il glucosio, dimostrandosi così resistente verso il messaggio insulinico. È possibile fare una critica al classico quadro biochimico e clinico fin qui stilato per definire la SXM, quadro che contempla l affermazione dell assoluta necessità della presenza, fra gli elementi determinanti, sia del T2DM, sia - quanto meno - della IGT, essendo entrambi tali elementi caratterizzati dall iperglicemia? A mio avviso tale critica è fattibile perché in molti soggetti, nei quali è documentabile la presenza della RI, può sussistere ab inizio un iperinsulinemia reattiva (ad intensificazione post-prandiale) in grado di mascherare completamente (o quasi) l iperglicemia, e ciò fino al momento in cui le cellule beta pancreatiche siano in grado di sovra-produrre il proprio ormone e riescano a sopportare questo abbastanza intenso stress funzionale (il che tuttavia - presto o tardi - finisce per esaurire le loro capacità biosintetiche): cosa che obbliga quindi a tener calcolo di almeno tre variabili, ossia dell entità della resistenza all influsso insulinico; del comportamento alimentare dell individuo e dell interferenza di fattori genetici e/o eredo-famigliari. In sostanza, quello che mi interessa sottolineare è il fatto che non sia soltanto l iperglicemia l elemento imprescindibile da introdurre fra gli elementi indispensabili alla definizione della sindrome, bensì anche l iperinsulinemia. 3- La Sindrome X Cardiovascolare (SXCV) - denominata anche Sindrome X coronaria, oppure Angina micro-vascolare - caratterizzata da: dolori precordiali accessionali, la cui identificazione con le crisi di angina pectoris ha suscitato per molto tempo qualche perplessità dal momento che i pazienti che rientrano in questa categoria patologica posseggono coronarie assolutamente normali; mostrano cioè una coronarografia negativa per quanto attiene a stenosi diffuse, o segmentarie (manca quindi la possibilità di porre diagnosi di sofferenza strutturale mono o plurivasale). A questo proposito occorre però fare una serie di osservazioni: bisogna ricordare che quasi il 20% dei soggetti sofferenti di angina pectoris mostra una coronarografia negativa (sic!); solitamente gli attacchi dolorosi di questa categoria di pazienti sono piuttosto intensi e prolungati e non risentono sostanziali miglioramenti dall impiego dei nitro-derivati; in parecchi pazienti presentanti questo tipo di angina è possibile documentare l esistenza di una RI; 1 Il termine Sindrome X ha una sua storia particolare. Nel 1973 Arbogart e Bourassa - proseguendo un filone di ricerche precedenti di una diecina d anni (Likoff et al. 1967; Kemp et al. 1967) - pubblicarono sull Am J Cardiol uno studio effettuato su due piccoli gruppi di pazienti, che soffrivano entrambi di angina pectoris, ma differivano per il fatto che il primo gruppo presentava alla coronarografia coronarie indenni, mentre il secondo mostrava evidenti stenosi coronariche. Provocata artificialmente una forte tachicardia (140 puls/min), in entrambi i gruppi comparivano i segni elettrocardiografici dell ischemia miocardica. Però, mentre nel gruppo dei coronaropatici compariva un deficit della funzionalità ventricolare sinistra, il gruppo dei coronaro-indenni evidenziava addirittura un incremento di tale funzionalità. La conclusione fu che nel gruppo dei soggetti con coronarie indenni - nonostante il quadro ecografico - in realtà. non si verificava alcuna ischemia miocardia. Nello stesso numero della rivista, Kemp commentò, in un editoriale, questa estremamente interessante sperimentazione denominando con la sigla C il gruppo dei coronaropatici e con la sigla X quello dei soggetti con coronarie indenni. Impiegando per la prima volta il termine di Sindrome X, egli la applicò al gruppo con coronarie sane, rilevandone tuttavia la notevole eterogeneità clinico-patologica, sicché (a quell epoca) risultava assai difficile inquadrarne eziopatogeneticamente l entità morbosa: ecco quindi il motivo dell impiego di una X. Solo ben quindici anni dopo - cioè nel Gerald M. Reaven, della Stanford University (Palo Alto, California) nella sua già citata Banting Lecture precisò esplicitamente il ruolo della Sindrome X, attribuendo alla Resistenza Insulinica (RI) (concezione del tutto nuova e in un certo senso rivoluzionaria, che scindeva la RI dall esclusivo legame con il NIDDM) il ruolo-chiave unificante nei confronti dei (per allora) più comuni Fattori di rischio, predittori di cardio-vasculopatie e in particolare di CAD (Coronary Artery Disease). Nello stesso 1988 Cannon ed Epstein cominciarono a parlare di Angina Micro-vascolare (Am J Cardiol 1988; 61: ).

14 Scripta MEDICA 193 benché la loro coronarografia risulti negativa, è possibile rilevare non solo frequenti segni ecgrafici di ischemia in fase di attacco, ma anche - usando metodiche particolarmente sofisticate - la presenza di situazioni miocardio-ischemiche di fondo; da almeno 30 anni è conosciuto il fatto che un infarto miocardico può verificarsi in soggetti nei quali la coronarografia (o un eventuale autopsia) mostra la presenza di coronarie normali. L eziopatogenesi della sindrome non è stata ancora chiarita, benché sussistano osservazioni (soprattutto a carattere farmacologico) probatorie per l esistenza in questi casi di un assai complessa disfunzione coronarica, che certamente si basa su parecchie componenti. Alcune di queste componenti sono così sintetizzabili: 1- Pseudo-normalità coronarica. Ho usato il prefisso pseudo per vari motivi: a) Normalità strutturale: è ben noto come la coronarografia sia in grado di documentare la presenza, l eventuale diffusione e l entità di uno stadio avanzato - cioè ostruttivo-semiostruttivo - dell ateromatosi coronaria, ma non sia in grado di escludere la presenza della malattia ateromasica dell albero coronario, cioè di una sofferenza intrinseca della parete di queste arterie, la quale può rimanere per un certo tempo angiograficamente non obiettivabile soprattutto se ci si riferisce alle coronarie epicardiche. b) Anormalità funzionale: parecchi dati obiettivi inducono a pensare che (per lo meno nella maggioranza dei pazienti) sussista una disreattività microvascolare (localizzata, cioè, alle coronarie Tabella 1. Riassunto dei criteri clinici utilizzabili per porre diagnosi di sindrome metabolica. 1 Diabete mellito tipo 2 oppure Ridotta Tolleranza al Glucosio (IGT) Glicemia a digiuno > 110 mg/dl 2 Associazione con almeno 3 delle seguenti situazioni patologiche: a - Obesità Circonferenza vita superiore a: donne: 88 cm uomini: 102 cm b - Ipertensione arteriosa PA > 135/85 Se il soggetto è in trattamento ipotensivo ottimizzato la PA non deve superare i 140/90 mmhg c - Dislipidemia Trigliceridemia > 150 mg/dl Colesterolemia HDL > uomini 40 mg/dl donne 50 mg/dl d - Microalbuminuria Diuresi notturna: Albumina > 20 ng/min Osservazioni 1 La prognosi peggiora se sono compresenti una condizione trombifilica (aumento dei valori ematici della protrombina, del fibrinogeno e del PAI-1) e/o una situazione proinfiammatoria (aumento della concentrazione ematica delle citochine flogistiche e in particolare del Tumor Necrosis Factor alfa). 2 La presenza di un iperglicemia a digiuno rappresenta la conditio sine qua non per porre diagnosi di RI. L iperisulinemia, invece - benché costituisca (quando è presente) un elemento patognomonico della sindrome - può mancare nelle fasi iniziali poiché rappresenta una forma di reazione del pancreas successiva alla cronicizzazione dell iperglicemia; reazione che persiste soltanto finché il pancreas stesso mantiene la propria capacità endocrina e continua a reagire verso l iperglicemia. Nota A documentazione delle molteplici e serie incertezze concernenti la definizione della piuttosto proteiforme Sindrome (pluri)-metabolica, bisogna ricordare che fin dagli anni 90, e tutt ora, parecchie associazioni scientifiche si sono cimentate e si cimentano nell arduo compito di precisarne i criteri diagnostici (spesso promuovendo convegni ad hoc ). Per citarne alcuni preciserò: 1- American Diabetes Association (ADA): Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 5-7 november Diabetes Care 1998,21, World Health Organization (WHO): Alberti KG. et al. - Diahetes Care 1998, U.S. National Colesterol Education Program (NCEP). Executive summary of the third report of NCEP: JAMA 2001,285, Third report of NCEP and Adult Treatment Panel III. Final report. Circulation 2002,106, Alexander CM. et al. Diabetes 2003,52, Grundy S.M., et al. Circulation 2004,110: American College of Endocrinology (ACE) and American College of Clinical Endocrinologist (AACE). Sito internet www. aacc. com. 5- Washington Conference - April on Metabolic Syndrome of Cardiovascular Risk and Insulin Resistance; Miranda PJ. et al.: Am Heart J 2005,149, European Group for the Study of Insulin Resistance: Balcau B, Charles MA.: Diabet Med 1999,16,

15 194 Scripta MEDICA Vol. 8, n. 9-10, 2005 intra-miocardiche), principalmente legata ad una ipertonia delle pre-arteriole, cioè di quei piccoli e diffusi ramuscoli coronarici posti immediatamente a monte della vera e propria arborizzazione arteriolare coronarica. Questo dato sarebbe dimostrato dalla frequente presenza, durante la coronarografia, di una vera e propria sindrome da lento scorrimento del mezzo di contrasto (slow flow syndrome), responsabile di una forma - per lo meno cronologica di ipoperfusione miocardica. 2- Disfunzione endoteliale. Probabilmente dovuta a uno (e forse più d uno) dei seguenti fattori: a) diminuzione nella produzione del nitrossido e/o della prostaciclina; b) accentuazione della stimolazione degli alfa-adrenergo-recettori; c) possibile incremento della presenza del neuropeptide Y, cotrasmettitore adrenergico; d) possibile incremento nella produzione di molecole adesive tipo VCAM e ICAM. Quali siano i fattori determinanti dell instaurazione di questa disfunzione non è ben chiaro: l ipotesi più sostenibile si fonda sulla probabile accentuazione del tono simpatico, fenomeno di cui sarà detto fra breve. Se ciò corrisponde a verità, la disfunzione endoteliale non sarebbe quindi un fenomeno primitivo, bensì secondario. 3- Anomalie del metabolismo miocardico. In parecchi pazienti affetti da Sindrome X è stata dimostrata la presenza di: a) una disfunzione primitiva, costituita da una sovra-produzione di adenosina, cioè di un metabolita che - pur possedendo proprietà coronaro-dilatatrici - è tuttavia in grado di stimolare le terminazioni algogene delle fibre sensoriali miocardiche; b) una disfunzione secondaria, provocata dalla presenza di fenomeni ischemici conseguente a una sovra-produzione di lattato ed alla preferenziale utilizzazione, per le proprie necessità energetiche - degli acidi grassi anziché del glucosio. 4- Ipertonia del sistema simpatico. Si tratta, con ogni probabilità, del disturbo cardine di tutta la sindrome X coronarica: infatti la sua ammissione spiegherebbe facilmente tutti e tre i fattori precedentemente descritti. Il problema sorge quando si vuole interpretare eziopatogeneticamente il perché in questi soggetti si determini l ipertono simpatico. Una delle interpretazioni conduce a considerare quale primum movens l iperinsulinemia, reattiva alla presenza di una RI: e questo perché, notoriamente, l insulina è in grado di stimolare il tono del sistema simpatico. Poiché questo fenomeno - che rappresenta simultaneamente una causa e un effetto della sindrome X cardiovascolare (tant è vero che una sua tipica caratteristica consiste nella tendenza all auto-mantenimento ed all auto-aggravamento) - costituisce l essenza della presente rassegna, se ne discuterà dettagliatamente nei paragrafi successivi. Un altra supposizione induce a credere che parecchi di questi pazienti presentino un anomalia congenita e/o costituzionale rappresentata sia da un ipertonia simpatica, sia da un iperalgesia delle strutture sensoriali cardiache: il che spiegherebbe anche la compresenza in molti casi, della cosiddetta ipertensione essenziale (considerabile quale primo stadio della malattia ipertensiva ). I segnali insulinici Premessa Classicamente l insulina era conosciuta come l ormone responsabile dell utilizzazione cellulare del glucosio (in altre parole, come il regolatore della glicemia, la quale aumenta se la produzione dell insulina stessa da parte del pancreas è insufficiente, cosicché si determina quella nota malattia detta diabete mellito : diabete mellito che, sulla base di successivi studi fisio-patologici e clinici è stato suddiviso nelle due ben note forme cliniche del Diabete mellito di tipo 1 (IDDM: Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) e del Diabete mellito di tipo 2 (NIDDM: Non Insulin- Dependent Diabetes Mellitus). Tuttavia da parecchi anni (almeno una quindicina) l insulina è stata riconosciuta essere non soltanto un ormone glico-regolatore, bensì anche un importante attivatore di Fattori di Crescita ed essa stessa Fattore di Crescita (Growth Factor) dal quale dipendono molti fenomeni sia di moltiplicazione, sia di differenziazione cellulare. Growth Factor la cui deficienza - simultaneamente al dismetabolismo glucidico - provoca tutta una serie di importanti sofferenze dalle quali possono scaturire forme patogene apparentemente fra loro differenti come l obesità, la policistosi ovarica, l ipertensione arteriosa, l ateromatosi, e così via. Questa sostanzialmente diversa caratterizzazione del ruolo fisiologico dell insulina è stata ad un tempo causa ed effetto dell approfondimento delle ricerche relative al suo meccanismo, dalle quali è emerso il coinvolgimento di una davvero complicata serie di fenomeni - purtroppo non ancora del tutto conosciuti nella loro intima essenza biochimica - ormai raggruppati sotto il termine di tra-

16 Scripta MEDICA 195 sduzione dei segnali insulinici, ossia di trasmissione del messaggio insulinergico all interno della cellula-bersaglio in modo che questo, dopo l aggancio dell insulina al suo recettore, attraversi il citoplasma mediante un procedimento a catena - detto cascata enzimatica - e arrivi fino al nucleo così da sollecitare il DNA affinché questo, attraverso i propri geni, possa concretare i fenomeni metabolici e mitogeni dipendenti dall impulso insulinergico. Transduzione dei segnali insulinici Generalità L esposizione di questo meccanismo transduttivo è tutt altro che semplice poiché, per essere appropriatamente descritto, esigerebbe di entrare nei meandri della biochimica enzimatica, presupponendo la conoscenza di quanto oggi è (abbastanza) noto in merito ai meccanismi intimi della comunicazione endo-cellulare, soprattutto per quel che attiene proprio ai Growth Factors. Senonché tutto questo è praticamente impossibile in una rassegna come la presente: le varie fasi di questi processi biochimici verranno, pertanto, esposte in modo talora (necessariamente) riassuntivo. Dal punto di vista generale questa transduzione può essere suddivisa in tre livelli e cioè: 1 Livello: Recettoriale coinvolgente il legame fra l insulina ed il proprio recettore. 2 Livello: Post-recettoriale basato sul complicato processo delle anzidette cascate enzimatiche responsabili della trasmissione dei segnali insulinici dal recettore al nucleo cellulare. 3 Livello: Nucleare nel senso che - quando la trasduzione arriva nelle immediate vicinanze del nucleo - particolari fattori di transcrizione si incaricano di veicolare i segnali insulinici al DNA in maniera che questo risponda in modo conseguente ai vari tipi di messaggio. Il legame insulina-recettore II recettore per l insulina (recettore insulinergico) - assimilabile alla categoria dei Growth Factors Receptor, ossia alla categoria dei recettori in grado di trasmettere impulsi capaci di suscitare anche fenomeni mitogeni, cioè di accrescimento e di proliferazione cellulare - è costituito da una glico-proteina di transmembrana, dotata di potere enzimatico (appartenente al gruppo delle tirosin-chinasi) e formata da quattro unità, cioè da un tetrametro. Tali unità sono così suddivise: Due unità affiancate - dette alfa - completamente esocellulari, formanti il cosiddetto dominio proteico legante l insulina (Insulin Bindig Domain) cioè il sito in corrispondenza del quale attracca l insulina circolante. Due unità affiancate - dette beta - disposte in modo eso-endo-cellulare (cioè veramente transmembraniche) formanti la vera componente enzimatica del recettore, cioè il sito formato dal radicale tirosinico, in corrispondenza del quale si verifica la fosforilazione (vedasi oltre). Questa precisazione ha una certa importanza perché se tale fosforilazione avviene in altri punti - per esempio in corrispondenza dei radicali serinico e/o treoninico dell unità beta - tutto il recettore viene bloccato, cioè messo nella condizione di non poter più trasmettere i segnali insulinici. Può esser interessante citare il fatto che alcune ricerche avrebbero dimostrato che il Recettore Insulinergico deputato alla transduzione del segnale di utilizzo cellulare del glucosio sarebbe diverso da quello responsabile, invece, dei multipli segnali insulinici di crescita-differenziazione cellulare. Se queste osservazioni (per ora solo sperimentali) fossero confermate il fenomeno della RI si limiterebbe alla sola via metabolica; il che, tuttavia, non sembra vero dal momento che tanto l obesità, quanto le principali cardiovasculopatie correlate alla RI mostrerebbero invece parecchi segni riferibili ad una distorsione degli impulsi dell insulina imputabili alla sua attività come Growth Factor. Può essere altrettanto interessante osservare che il tetramero costituente il recettore insulinico è quasi identico al tetramero che transduce il segnale del mediatore periferico dell Ormone della Crescita (il GH increto dall adenoipofisi). Non per nulla, infatti, tale mediatore viene chiamato Insulin- Like Growth Factor (IGF). Il recettore dell IGF - che si trova sugli epatociti, sui miociti scheletrici e miocardici e sugli adipociti - viene, infatti, debolmente stimolato anche dall insulina. Il processo biochimico scaturente dall aggancio dell insulina al proprio recettore determina una serie di complicate sequele molecolari, così sommariamente descrivibili: a - Una modificazione della struttura del recettore, le cui quattro unità si aggregano e formano quindi un complesso compatto. Si tratta di una prima modificazione conformazionale, che sembra sia indispensabile affinché in una fase successiva (vedasi oltre) una certa quota di recettori insulinergici venga internalizzata, venga cioè riassorbita all interno del citoplasma cellulare. b - Un auto-fosforilazione delle unità recettoriali beta. Questo

17 196 Scripta MEDICA Vol. 8, n. 9-10, 2005 fenomeno comporta (come qualsiasi altra fosforilazione proteica) un ulteriore modificazione conformazionale della molecola della proteina recettoriale, la quale viene in tal modo attivata, ossia viene posta nella condizione di poter interagire con i substrati proteici contigui e proseguire quindi nella trasmissione del messaggio ormonale. L auto-fosforilazione è un processo catalitico automatico, che avviene in corrispondenza della componente tirosinica del recettore. Infatti il recettore stesso, in condizioni di riposo, ha una disposizione spaziale tale da impedire all ATP (molecola sempre presente nel citoplasma di qualsiasi cellula) di raggiungere la sua area catalitica. Non appena avviene l aggancio dell insulina e si produce la prima modificazione conformazionale della proteina recettoriale, l anzidetta area catalitica si sblocca, consentendo così alla molecola dell ATP di accedere nell intimo dell edificio molecolare dell enzima: l ATP cede il proprio radicale fosforico - quindi fosforilizza la zona dell unità recettoriale beta costituita dalla tiroxina - e si trasforma poi in ADP. L innesco delle cascate enzimatiche Tale innesco è costituito dalla messa in moto ( attivazione ) di una serie di molecole di segnalazione addette al trasporto dei segnali insulinici, una volta avvenuto il legame insulina-recettore. Ed è proprio a questo secondo livello che la successione dei fenomeni non solo diventa molto complicata, ma - ciò che più importa ai fini della comprensione dell intimo meccanismo e del significato clinico della RI - si fonda su passaggi spesso non del tutto chiariti e quindi (necessariamente) tutt ora basati su interpretazioni - almeno in parte - ipotetiche, o al massimo analogiche. Le molecole di segnalazione, nel caso della trasduzione insulinica, sono quasi tutte rappresentate da kinasi, ossia da molecole dotate di potere enzimatico in grado di aggiungere un gruppo fosfato (altrimenti detto radicale fosforico) a un aminoacido presente nella molecola di un altra proteina. Le kinasi coinvolte nella trasduzione insulinica posseggono un punto per così dire ipersensibile all assimilazione dell anzidetto gruppo fosfato: tale punto è costituito dalla presenza, nell edificio proteico enzimatico, della tirosina ed è questo il motivo per cui queste molecole vengono dette tirosin-kinasi. In tale edificio vi sono ovviamente anche altri punti caratterizzati dalla presenza di altri aminoacidi, fra i quali vanno ricordate la serina e la treonina: infatti, se il punto sensibile e costituito da uno, o da entrambi tali aminoacidi, la kinasi viene detta serin-kinasi, o treonin-kinasi. È interessante osservare che, qualora in una tirosinkinasi il punto fosforilato non sia la tirosina bensì la serina e/o la treonina, la tirosin-kinasi stessa viene bloccata e non è più in grado di fosforilare - in cascata - altre kinasi: il che, invece, è indispensabile avvenga affinché si realizzi la fisiologica transduzione dei segnali insulinici. È stato ipotizzato che uno, almeno, dei meccanismi responsabili della comparsa della RI sia attribuibile proprio a questo tipo di distorsione della fosforilazione kinasica. Nel caso della trasduzione dei segnali insulinici, queste kinasi: diventano capaci di esplicare la loro azione (vengono, cioè, attivate ) soltanto se, a loro volta, assumono un radicale fosforico, cioè se a loro volta vengono fosforilate; sono enzimi che - dopo esser stati attivati - influenzano altre kinasi contigue e le inducono a fissare sulla loro molecola uno o più radicali fosforici: in altre parole sono enzimi che fosforilano altri enzimi e per questo vengono detti fosforilasi. Appare chiaro che questo susseguirsi di assunzioni di radicali fosforici, grazie all azione di una kinasi sull altra, configura appunto quella che viene chiamata cascata enzimatica, fenomeno tipico del 2 livello della transduzione insulinica. Questo tipo di cascata enzimatica si verifica - dunque - quando una kinasi precedente (opportunamente attivata dalla fosforilazione) viene messa nella condizione di poter reagire - pertanto di agganciarsi - con un altra kinasi successiva. La kinasi precedente funge quindi da ligando e quella successiva da suo recettore. Il legame fra queste due kinasi può essere: diretto quando le due proteine possono combaciare in modo tale che un punto a carica positiva posto su una delle due molecole interagisce con un punto a carica negativa situato sull altra molecola. È stato anche detto che in questo caso le kinasi si incastrano fra loro come i famosi mattoncini Lego; indiretto grazie all utilizzo (detto anche reclutamento ) ad opera della kinasi precedente di una proteina adattatrice, priva di potere enzimatico, che le consente così di legarsi con la kinasi successiva. Il punto a carica positiva della kinasi, che ho definito (per comodità espositiva) precedente, è situato in corrispondenza della tirosina fosforilata. Il punto a carica negativa della kinasi successiva è collocato in una specie di tasca presente nel

18 Scripta MEDICA 197 contesto del suo grosso edificio molecolare. È importante precisare che questa tasca si trova, a sua volta, indovata in uno speciale settore dell anzidetto edificio; settore convenzionalmente chiamato dominio SH 2 2. Tutte le tirosin-kinasi (nonché tutte le serin- e le treoninkinasi), impegnate nella transduzione insulinica, posseggono almeno uno (e talora più d uno) di questi domini SH 2. Tale dominio possiede una ben specifica caratteristica. Infatti esso - formato da una sequenza di un centinaio circa di aminoacidi - costituisce la zona molecolare deputata all aggancio fra le kinasi poste in successione (il cosiddetto modulo di aggancio ). Il suo comportamento, però, è del tutto particolare: infatti esso avvolge come una specie di mantello la parte ove è situata la zona enzimaticamente attiva della kinasi e cioè la tirosina fosforilata. Quando due kinasi (come nello svolgimento di una cascata ) combaciano fra di loro, il dominio SH 2 della kinasi precedente si srotola ed evidenzia, scoprendola, la propria area tirosinica: questa, potendo in tal modo captare almeno un radicale fosforico, riesce ad attivarsi e quindi ad agire sulla kinasi successiva. È molto importante precisare che quando verranno descritti in modo specifico i due percorsi della transduzione insulinica (cioè la via mitogena e quella metabolica) - la cui realizzazione si basa appunto sull aggancio, diretto, o indiretto, fra due molecole kinasiche - il meccanismo biochimico di fondo si concreta quasi sempre perché i domini SH 2, presenti nelle proteine enzimatiche responsabili di tale transduzione, si agganciano fra di loro. Lo svolgimento specifico delle cascate enzimatiche insulinergiche a - Fasi iniziali Come ho precisato a proposito dell aggancio fra l insulina ed il proprio recettore, l unità recettoriale beta, in seguito al processo di auto-fosforilizzazione, modifica la sua struttura spaziale, cosicché si rende possibile uno specifico svolgimento delle cascate enzimatiche responsabili della transduzione dei segnali insulinici. Occorre però attirare l attenzione sul fatto che l estrema complessità di questi movimenti molecolari rende possibile farne soltanto una piuttosto sommaria esposizione: e questo perché fra i Ricercatori che si occupano di questo argomento sussiste qualche difformità nell interpretazione delle sequenze biochimiche, che caratterizzano gli inizi della fase transduttiva immediatamente post-recettoriale. Le difformità sarebbero così prospettabili: a -1: Secondo un filone di ricerche 3 l aggancio dell unità beta auto-fosforilata avverrebbe con 1 Insulin Receptor Substrate (IRS). Questo sembra non sia costituito da una sola proteina, bensì da un complesso di proteine endo-citoplasmatiche (contiguo al recettore insulinico) nell ambito del quale sono stati individuati almeno quattro diversi raggruppamenti proteici, denominati rispettivamente IRS 1; 2; 3; 4. La funzione dell IRS sarebbe quella di servire come docking protein, cioè come una sorta di proteina di attracco (o anche come una specie di piattaforma proteica ) indispensabile affinché la transduzione insulinica possa incominciare. L unità beta del recettore insulinico, una volta attivatasi con auto-fosforilazione, aggancerebbe l IRS, determinandone una modificazione conformazionale, che gli consentirebbe di captare dei radicali fosforici: in sostanza sarebbe accertato che anche l IRS per poter funzionare dev esser fosforilato; il che avverrebbe grazie alle proprietà tirosin-kinasiche dell unità beta insulin-recettoriale. L IRS - una volta fosforilato - si renderebbe responsabile dell avvio di due diversi percorsi endocellulari insulinergici, nei quali verrebbero impegnati rispettivamente 1 IRS-1 e l IRS-2. Infatti: L IRS-1 darebbe avvio alle cascate enzimatiche responsabili della 2 Per chi non è avvezzo a un certo tipo di linguaggio la parola dominio può risultare di difficile comprensione. Per facilitare tale comprensione preciserò che per dominio può intendersi una zona dell edificio molecolare proteico in corrispondenza della quale possono verificarsi - in base a procedimenti di attrazione molecolare - gli agganci fra due molecole. Per questo motivo il dominio costituisce un area recettiva-reattiva della molecola proteica. Per esempio: le molecole proteiche, che pullulano nel contesto di una membrana cellulare - dette proteine di trans-membrana (si pensi ai recettori) - posseggono parecchi domini, rappresentati dai vari segmenti (cioè dalle catene di aminoacidi fra loro agganciati), che in successione emergono dalla membrana cellulare sia verso l esterno (domini eso-citoplasmatici), sia verso l interno (domini endo-citoplasmatici). È in corrispondenza di tali segmenti che la proteina di trans-membrana può reagire con le altre molecole. 3 Si vedano le pubblicazioni di: Goldfine AB.: Diabete di tipo 2 : nuovi farmaci, nuove prospettive - Minuti Menarmi - gennaio 2002, pagg Davis SN., Granner DK.: Insulin. In: Goodmann and Gilman s - The Pharmacological Basis of Therapeutics - Tenth Ed. (McGraw-HilI Ed.) - Chapter 61 - pagg

19 198 Scripta MEDICA Vol. 8, n. 9-10, 2005 cosiddetta via mitogena, cioè del percorso che induce il DNA a regolare il fenomeno di crescita, replicazione e differenziazione cellulare. L IRS-2 darebbe invece inizio alle plurime cascate enzimatiche determinanti: *la via metabolica, ossia il percorso che induce il DNA a influire sui fenomeni ricambiali coinvolgenti non solo l ingresso nelle cellule e l utilizzazione cellulare del glucosio, ma anche le molteplici influenze insuliniche esplicate sui protidi e sui lipidi; *la trascrizione genica, cioè una complicata interferenza nell attività che dai geni porta alla biosintesi di molti edifici molecolari, anche di tipo kinasico. a-2: Secondo altri filoni di ricerca 4, pur suddividendo i segnali insulinici in due percorsi (metabolico e mitogeno), verrebbe supposto quanto segue: L unità beta del recettore insulinico, dopo essersi auto-fosforilata, si aggancerebbe a tutto il complesso IRS e darebbe quindi inizio alla via metabolica. D altro canto la stessa unità beta, attraverso l intermediazione di tre proteine adattatrici, poste in successione (cioè le proteine denominate con gli acronimi SHC; GRB- 2; msos), si legherebbe - pertanto indirettamente - ad una particolare kinasi, detta RAS, dando così inizio alla via mitogena. A questo punto è necessario fare una precisazione, ossia: anche l IRS, considerato nel suo complesso, potrebbe agganciarsi alle anzidette proteine adattatrici e influenzare quindi la via mitogena; d altronde tutte le kinasi coinvolte in entrambe le vie sembra siano in grado di intercambiare le loro sfere di influenza: in altre parole vi sono osservazioni secondo cui le kinasi metaboliche possono attivare quelle mitogene e viceversa. b - Fasi successive La via mitogena La via mitogena non è affatto prerogativa esclusiva dell insulina; infatti la cascata enzimatica, che la sostanzia, è comune a molti Growth Factors (per esempio: l Insulin-like GF, il GH neuro-ipofisario, il PDGF, ecc.). Tale via - con o senza l intermediazione dell IRS, ma comunque sempre con l intervento delle proteine adattatrici (SCH; GRB 2; msos) - prosegue grazie all entrata in funzione di un enzima, detto RAS, il quale si aggancia con una proteina adattatrice (lo msos) e viene così posto nella condizione di poter agire sul GPT (guanosintri-fosfato), molecola diffusamente presente nel citoplasma cellulare. La RAS è un onco-proteina piuttosto piccola, che possiede due caratteristiche: in primo luogo si trova situata in prossimità del foglietto fosfolipidico interno della membrana cellulare e, per motivi di contiguità, può agire su di esso; in secondo luogo appartiene alla categoria delle GTP-asi, cioè degli enzimi capaci di agire sul GPT, dal quale stacca un radicale fosforico (trasformando il GTP in GDP). Questo radicale fosforico viene poi incorporato dalla RAS, che in tal modo - fosforilandosi - diventa attiva e pertanto capace di agire promuovendo (sempre in cascata) l attivazione dapprima della RAF, poi della MEK e in fine della MAPK (Figura 2). La MAPK, sia direttamente, sia - alternativamente - tramite due diverse kinasi (la p90 RS K 2 e la MAPKAP K 2), arriva alla fin fine a influenzare l azione di particolari proteine dette Fattori di crescita (o Fattori di induzione genica, vedi l acronimo STAT), i quali, penetrando nel nucleo cellulare, si legano a un determinato segmento del DNA, riuscendo in tal modo a stimolare i geni-bersaglio affinché si esprimano promuovendo la replicazione e/o la differenziazione cellulare (concretando, cioè, l effetto mitogeno insulinergico). La via metabolica La via metabolica si avvale dell attivazione (operata dall IRS fosforilato) di un particolare enzimachiave, cioè la Phosphatidil-Inositol- Kinasi (PI3K). Questa kinasi catalizza l addizione di un gruppo fosfato al phospho-inositol-3,4-phosphate (PIP 2), che viene trasformato in phospho-inositol-3,4,5,phosphate (PIP 3). Quest ultimo si lega alla triphosphoril-inositol-dependentkinase (PDK 1), che a sua volta produce la fosforilazione di un ulteriore kinasi, detta AKT (serotoninthreonin-protein-kinase B), cioè di un altro enzima-chiave coinvolto in almeno quattro successivi percorsi metabolici, tipici dell azione insulinergica, e precisamente: azione anti-lipolitica cioè stimolazione della sintesi dei trigliceridi dagli acidi grassi (fenomeno da cui dipende l effet- 4 Si vedano le pubblicazioni di: Le Roth D., Zick Y.: Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance - Diabetes Care 2001; 24: (lavoro corredato da copiosa bibliografia). Miranda PJ. et al.: Metabolic Syndrome - Am Heart J 2005; 149:33-45.

20 Scripta MEDICA 199 Figura 1. Insulina Insulina Glucosio Glu-T-4 aperto Alfa Alfa Beta Recettore Insulinico Beta Membrana cellulare GIuT GIuT Auto Ph? PIP-3 Vescicola I.R.S.-1 I.R.S.-2 PI-3- chinasi Glu-T-4 Utilizzazione Cascate enzimatiche Replicazione cellulare Glicogeno Sintetasi Glicogeno Trascrizione genetica? L insulina è un ormone dotato di duplice azione in quanto svolge attività sia come promotore dell utilizzazione cellulare del glucosio, sia come Growth Factor. È possibile che per la transduzione di queste due forme di segnale essa utilizzi due diversi tipi di recettore. Tuttavia è opinione corrente e prevalente che il recettore insulinico sia unico e che differiscano invece i due substrati proteici citoplasmatici (cioè endo-cellulari) su cui esso recettore influisce per trasmettere le due diverse forme di influsso ormonale. Secondo alcuni ricercatori, però, il substrato citoplasmatico sarebbe anch esso unico, mentre si suddividerebbero in due diverse cascate le sequele enzimatiche destinate a realizzare le due anzidetto differenti forme dell attività insulinica. Già da queste premesse si comprende come questo settore biochimico (pur così importante) costituisca ancor oggi fonte di parecchie perplessità. Nel presente schema viene privilegiata l azione insulinica di regolazione dell utilizzazione cellulare del glucosio, questo essendo la tematica della presente rassegna. Non appena l insulina si aggancia al complesso recettoriale alfa si mette in moto un processo di auto-fosforilazione del complesso recettoriale beta, che a sua volta dà l avvio alla transduzione dei segnali insulinici. A questo punto, probabilmente, le due forme di segnale si scindono poiché una forma segue la via degli effetti mitogeni (cioè degli impulsi alla replicazione cellulare), mentre l altra percorre il cammino degli effetti metabolici, fra i quali si annovera quello glico-regolatore. Ma, anche qui, sussistono parecchi dubbi perché, l azione mitogena, secondo alcuni Autori, si baserebbe sulle cascate enzimatiche proprie dei Growth Factors (sintetizzabili dicendo che viene intrapresa la via della MAP-kinasi, cioè della Mitogen Activated Protein Kinase), secondo altri invece utilizzerebbe il complesso proteico denominato IRS-1 che a sua volta farebbe da correlatore con le anzidette cascate. L azione metabolica, dal canto, suo, sarebbe altrettanto complessa perché, a seconda del tipo di cellula interessata, interferirebbe non solo con il ricambio glucidico, ma anche con quelli lipidico e protidico. Comunque nel presente schema si prende in considerazione l IRS-2, dal momento che esso viene comunemente accettato come principale correlatore delle successive tappe biochimiche responsabili dell azione insulinica glico-regolatrice. L IRS-2, analogamente all IRS-1, è un coacervo proteico (cioè un particolare insieme di molecole proteiche, il cui acronimo significa Insulin Receptor Substrate-2), che capta - per così dire l autofosforilazione dell unità recettoriale beta e a sua volta promuove l attivazione di una specifica chinasi detta Phosphatidil-Inositol-3-kinase (P1-3K). Questa chinasi produce un altra fosforilazione, che fa scaturire il Phosphatidil-Inositol-3,4,5-phosphate (PIP-3), il quale è in grado di influire su determinate vescicole presenti nelle cellule ove si svolge l azione glico-regolatrice: la membrana di queste vescicole presenta nel suo contesto un particolare gruppo proteico, a conformazione elicoidale, denominato Glucose Transporter-4 (GluT-4). Orbene, sotto l influsso del PIP-3, queste vescicole migrano verso la membrana della cellula e si fondono con essa, arrivando così a posizionare il Glu T-4 sulla superficie cellulare. La conformazione elicoidale di questa proteina ne facilita il funzionamento sotto forma di canale, capace di consentire alla. molecola del glucosio di pervenire all interno della cellula. Il destino del glucosio intracellulare è poi quello di venir utilizzato per scopi energetici, oppure - subendo l influsso della glicogeno-sintetasi - di essere immagazzinato sotto forma di glicogeno.

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