IL NEONATO DOPO LA DIMISSIONE FRA OSPEDALE E TERRITORIO Monza, 18 gennaio Dr.ssa Daniela DONI

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1 IL NEONATO DOPO LA DIMISSIONE FRA OSPEDALE E TERRITORIO Monza, 18 gennaio 2014 Dr.ssa Daniela DONI

2 <Caratteristiche VRS singolo filamento di RNA incapsulato (nucleocapside proteico e doppio strato lipidico) dimensioni medie ( nm) 10 proteine a8 strutturali (L-G-F-N-P M1-M2 SH) a2 di superficie (NS1 NS2)

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4 Caratteristiche Durante le epidemie sono contemporaneamente presenti i virus di gruppo A di gruppo B, con lieve prevalenza del gruppo A (A immunizzazione vs B) I sottogruppi dominanti cambiano annualmente, rendendo inefficace l immunità acquisita vs sottogruppo dell anno precedente e favorendo, così, le reinfezioni

5 Virus Respiratorio Sinciziale VRS Quasi la totalitàdei bambini viene infettato dal VRS nei primi 2 anni di vita, in occasione di epidemie annuali invernali (2) A causa dell infezione da VRS, piùdi un bambino su 3 sviluppa patologie a livello delle basse vie respiratorie (3) In Italia l incidenza di infezione da VRS tra i bambini nati pretermine (etàgestazionale 35 settimane) nei primi 3 anni di vita èprossima al 100% (4) 1. Simoes2003, 2. SIN 2004, 3. Lanari 2002, 4. Ravasio2006

6 VRS Bronchiolite Aspetto Istologico

7 Il VRS induce una risposta infiammatoria attorno alle arterie polmonari Tessuto polmonare sano Tessuto polmonare infettato da VRS Infiammazione perivascolare Infezione da VRS in primate Tessuto polmonare infettato da VRS Tratto da Stenmark.. ICRV, 2003

8 Aspetti epidemiologici 8Fino al 6 mese Ac neutralizzanti materni 8Dopo il 7 mese Acpropri (da infezione naturale) 8Rapporto M / F : 2 / 1 ( in b. ospedalizzati ) 8Diffusibilità elevata in rapporto all umidità (ottimale il 60% )

9 Trasmissione (8) Diretto con soggetto infetto (saliva) Indiretto con oggetti contaminati SOTTOTIPI A e B Sedi di inoculo (8) Mucose oculari e nasofaringee Distrutto da 1 minuto di contatto con alcool 8. Bartolozzi, Guglielmi 2008

10 Bambini Incubazione 2-8 giorni Le IgGimpediscono il legame del virus con il recettore cellulare

11 FATTORI DI RISCHIO Legati all ambiente Legati all ospite

12 Fattori di rischio LEGATI ALL OSPITE Prematurità Ridotta presenza di anticorpi Caratteristiche anatomiche dell albero respiratorio* Etàdel soggetto ( < 3 anni; forme + gravi nei primi 6 mesi ) Tipo di allattamento Basso peso alla nascita Gemellarità DBP

13 Sviluppo del Polmone nel feto Alla nascita i polmoni dei bambini prematuri non sono completamente sviluppati Benchè gli alveoli sono presenti in alcuni feti già dalla 32 settimana EG, questi non sono presenti in maniera uniforme fino alla 36 settimana. Prematuro A termine Lung bud formation (<4 w. GA) Embryonic period (4-6 w. GA) Pseudoglandular period (7-16 w. GA) Canalicular period (16-26 w. GA) Saccular period (26-36 w. GA) Alveolar period (36-41 w. GA) * Le immagini sono una ricostruzione artistica dello sviluppo polmonare ed hanno lo scopo di enfatizzare il processo. Behrman: Nelson Textbook of Pediatrics, 16th ed., Langston C, et al. Am Rev Respir Dis. 1984;129:

14 Prematurità e infezione da VRS Polmone Maturo Polmone Prematuro Polmone Prematuro con VRS

15 Nella prematurità il trasferimento di Anticorpi Materni è ridotto Il trasferimento degli anticorpi avviene durante il terzo trimestre (dopo 28 settimane) Il livello degli anticorpi alla nascita è proporzionale all età gestazionale Il livello degli anticorpi è anche influenzato dal peso alla nascita indipendentemente dall EG Yeung CY, Hobbs JR. Lancet. 1968;7553: OkokoJB, et al. Trop Med IntHealth. 2001;6:

16 Fattori di rischio Cardiopatie congenite Affezioni croniche: tracheomalacia fistola tracheoesofagea fibrosi cistica anomalie della clearance mucociliare disordini neuromuscolari Storia familiare di atopia: n. con AF di asma mostrano rischio > di infezione (che a sua volta può favorire predisposizione all asma) Immunocompromissione (infezione da CMV)

17 Fattori di rischio per l infezione da VRS (2,3) Nascita prematura Basso peso alla nascita Patologie polmonari croniche Patologie cardiache congenite Immunodeficienza Fibrosi cistica Malformazione congenita delle vie aeree Malattia neuromuscolare grave Familiarità per atopia Fratelli in età scolare Esposizione a fumo passivo o a inquinanti ambientali Mancato allattamento al seno Introduzione precoce del neonato in comunità Alto rischio di gravi infezioni delle basse vie respiratorie da VRS Predisposizione a infezione da VRS 2. SIN 2004, 3. Lanari 2002

18 Bambini: (1,15,16) OSPEDALIZZAZIONE 3% MORTALITÁ 0,3% WHEEZING 68% ASMA 23% SENS. ALLERGICA 41% <12 mesi Doppio Prematuri Triplo CHD Triplo Altri Quint BPD Categorie a rischio MAGGIORE MORBILITÀ BREVE-LUNGO PERIODO MAGGIORE MORTALITÀ 1. Simoes 2003, 15. Broughton 2005, 16. Sigurs 2000

19 Quesito pratico: la prevenzione delle infezioni precoci da VRS previene a lungo termine WHEEZING? ASMA? ATOPIA? 19

20 Eziologia multi-fattoriale dell asma L asma è una infiammazione cronica caratterizzata da una iper-reattività delle vie aeree e da un ostruzione del flusso dell aria Genetica Fattori ambientali Asma Prevenzione! Infezioni virali Atopia e Altro Prevenzione! Prevenire l infezione virale per prevenire l asma

21 Clinicalevidence VRS Reactive Airway Disease Viral infection RSV infection Bronchiolitis Recurrent wheezing Asthma Asthma(chronic inflammatory disorder) recurrent wheezing! Wennergren G, Kristjanson S. Eur Resp J 2001; 18: (mod) 21

22 IMMUNOPROFILASSI L immunoprofilassi passiva per la prevenzione delle infezioni delle basse vie respiratorie da VRS con l anticorpo monoclonale palivizumab èprevista da protocolli clinici di approvata efficacia e scientificamente validati e le Societàdi Neonatologia nazionale e internazionali ne raccomandano l utilizzo con grado di evidenza I.

23 Categorie a rischio Il palivizumabèun anticorpo monoclonale umanizzato contro il VRS, èstato approvato per l utilizzo negli Stati Uniti nel Il trial Impact-VRS ha dimostrato l efficacia del palivizumabnel prevenire i ricoveri per VRSdei bambini con malattia polmonare cronica con etàinferiore ai 24 mesi e dei bambini nati prematuri (<35 settimane di etàgestazionale) di 6 mesi o di etàinferiore. Il trial ha dimostrato una riduzione del 55% nei tassi di ricovero per VRSnei bambini che ricevevano palivizumabrispetto al placebo (4,8% vs 10,6% p<0,001). Sono state riportate anche le riduzionistatisticamente significative nei bambini con malattia polmonare cronica (12,8% vs 7,9% riduzione relativa del 39%, p<0,038) e nei bambini prematuri senza malattia polmonare cronica (8,1% vs 1,8%, riduzione relativa del 78%, p<0,001). (28) 28. Outcomes 2003

24 Dati di efficacia del palivizumab Riduzione significativa del tasso di ospedalizzazione globale per infezione da VRS. (29) Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, condotto su 1502 bambini nati pretermine (etàgestazionale 35 settimane) o con BPD randomizzati a ricevere 5 iniezioni di Synagis 15mg/kg) o placebo mendiante somministrazione IM una volta al mese, ha dimostrato: - 78% in bambini nati pretermine, senza displasia broncopolmonare (BPD) (p<0,001) Riduzione significativa dell incidenza di episodi di bronchiti sibilante ricorrente rispetto ai bambini non trattati nel corso di 2 anni di follow-up. (30) Lo studio prospettico, multicentrico, che ha valutato per 24 mesi bambini nati pretermine trattati (n=191) e non trattati (n=230) con Synagis, a partire da un età media di 19 mesi, ha dimostrato: - 49% di bambini con respiro sibilante - 51% di bambini con diagnosi di respiro sibilante ricorrente (p 0,01) 29. Simoes 2007, 30. Impact 1998

25 Dose raccomandata (30) 15 mg per chilo Emivita 20 gg 40 mg/ml siero 1 dose 25 giorni 2 dose 28 giorni dose 30. Impact 1998, 32. Wu2004

26 LINEE GUIDA SIN MARZO mesi 1 anno 2 anni Livello di evidenza Grado di raccomandazione BPD/CLD CHD emodin. significativa E.G. < 32 sett. E.G w I I I III Altamente raccomandato Altamente raccomandato Altamente raccomandato * In presenza di 2 fattori di rischio

27 LINEE GUIDA SIN MARZO mesi 1 anno 2 anni Livello di evidenza Grado di raccomandazione BPD/CLD CHD emodin. significativa E.G. < 32 sett. E.G sett. I I I III Altamente raccomandato Altamente raccomandato Altamente raccomandato * In PRESENZA DI 2 FATTORI DI RISCHIO FATTORI DI RISCHIO Dimissione durante il periodo epidemico Basso peso alla nascita (<2,5 Kg) Esposizione a fumo passivo Assenza di allattamento al seno Familiarità per atopia Esposizione ad inquinamento atmosferico Nato da parto gemellare Presenza di fratelli più grandi Frequenza di comunità scolastiche Patologie concomitanti Residenza in località remota

28 Linee Guida della SICP 2005 CHD con iperafflusso polmonare DIV CAV Necessitàdi terapia medica, scarso accrescimento ed infezioni ricorrenti CHD con ipertensione polmonare CHD con congestione venosa polmonare Cardiomiopatia dilatativa in terapia CHD cianogene Fallot Atresia tricuspide Atresia polmonare Ebstein Mixing Truncus Circuiti paralleli TGA Pre-interventoo post palliativo (Glenn o shunt SP) Post chirurgiche fino a sospensione terapia

29 CATEGORIE A RISCHIO Tutti gli studi basati su criteri di EvidenceBasedMedicine (EBM) individuano alcune condizioni quali la prematurità, le cardiopatie congenite, la broncodisplasia, le patologie neuromuscolari, la fibrosi cistica, le immunodeficienze, etc. Però, mentre per alcune di queste categorie vi è un consenso pressochè unanime, per altre, quale quella dei soggetti prematuri settimane, il dibattito è aperto per valutazioni di farmacoeconomia nonostante la comprovata efficacia della profilassi ed i numerosi dati della letteratura indichino che questi bambini sono ugualmente a rischio di grave patologia respiratoria e pertanto consumatori di risorse.

30 RICERCA DI INDICATORI DI RISCHIO Convinti che il trattamento di tutti i prematuri settimane, che rappresentano il 70% di tutti i nati prematuri, può comportare una spesa difficilmente sostenibile soprattutto in situazioni, come quella attuale, di scarsa disponibilità di risorse economiche per la sanità. Ne deriva la necessità di identificare indicatori di rischio che permettano di definire criteri di priorità per il trattamento dei prematuri con una EG di W, riducendo pertanto il numero dei soggetti da trattare.

31 OTTIMIZZARE Benefici per il neonato Costi dell assistenza sanitaria

32 SEN (Sociedad Espanola de Neonatologia) Revisione delle Raccommandazioni per la prevenzione dell infezione da VRS (Anales espanoles de pediatria, nov 2005) Premessa.Tutti i bambini prematuri < o = 35 weeks e.g., con o senza chronic lung disease (CLD),e tutti i bambini affetti da cardiopatia congenita grave sono da considerare ad alto rischio per infezione da RSV e ospedalizzazione RSVcorrelata. Il Palivizumab diventa Raccomandato in bambini prematuri di weeks e.g. e minori di 6 mesi di età all inizio della stagione VRS con due o più tra i seguenti fattori di rischio: 1.età cronologica < 10 wks all inizio della stagione VRS, 2.allattamento al seno < o = 2 mesi, 3.fratelli < 14 anni a casa, 4.frequenza all asilo nido, 5.storia familiare di wheezing, 6.> o = 4 adulti a casa (sovraffolamento domestico) 7.malformazioni delle vie aeree o malattie neuromuscolari.

33 PREVENZIONE NEI NEONATI CON E.G w Evitare l esposizione al fumo di tabacco Promuovere l allattamento materno Limitare contatti con visitatori o familiari infetti Evitare la frequenza dei centri di accoglienza diurni durante la stagione di infettività da VRS Lavarsi frequentemente le mani

34 LINEE GUIDA SIN Regione Lombardia 2012 BPD/CLD CHD emodin. significativa E.G. < 28 sett. 6 mesi 1 anno 2 anni Livello di evidenza I I I Grado di raccomandazione Altamente raccomandato * Altamente raccomandato Altamente raccomandato * In PRESENZA DI 2 FATTORI DI RISCHIO * Trattati con terapia specifica (O2 broncodilatator i corticosteroidi, tr diuretici ) nei 6 mesi precedenti l inizio della stagione epidemica Indipendentemente dall EG la prescrizione della profilassi con Palivizumab può essere effettuata quando le condizioni cliniche del bambino accuratamente documentate e l eventuale presenza di concomitanti fattori di rischio, determinerebbe a giudizio del medico curante, un importante aggravamento in caso di infezione da VRS