Antipsicotici. Utilizzati per soppr. sintomi della schizofrenia e di altre condizioni psicotiche

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1 Antipsicotici Utilizzati per soppr. sintomi della schizofrenia e di altre condizioni psicotiche Psicosi Malattie mentali caratterizzate da gravi distorsioni della realta e da disturbi della percezione, delle funzioni intellettuali, degli affetti, delle motivazioni, delle relazioni sociali e del comportamento motorio E una forma di psicosi relativamente comune (1-1.5% della popolazione mondiale) I pazienti presentano molti sintomi differenti (es. udire voci inesistenti, perseverare in idee e opinioni poco realistiche, comunicare in modo incomprensibile) Spesso malattia (cronica e invalidante) esordisce durante la tarda adolescenza o giovane eta adulta componente genetica Differenze legate al sesso nell eta di insorgenza della schizofrenia

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3 Sottotipi schizofrenia: Paranoide (manie di grandezza o persecuzione) Catatonica (in cui periodi di immobilita si alternano a momenti di eccitazione) Ebefrenica (emotivita sciocca e immatura con comportamento disorganizzato) Indifferenziata (riguarda casi non descritti da altri sottotipi)

4 Nature 508, S2 S3 (03 April 2014)

5 Nature 508, S16 S17 (03 April 2014)

6 Early treatments of psychosis Bethlehem Asylum 'Bedlam, one of the first asylums (1403) 18 th century asylum

7 Early treatments of psychosis Insulin shock therapy John Forbes Nash

8 Early treatments of psychosis Insulin shock therapy John Forbes Nash

9 Deep insulin coma therapy (DICT) was regarded as the only specifc treatment for schizophrenia from the late 1930s until it was discredited in the late 1950s (Bourne H. The insulin myth. Lancet 1953;ii:964-8; Ackner B, Harris A, Oldham AJ. Insulin treatment of schizophrenia, a controlled study. Lancet 1957;i:607-11) In general DICT was given uncritical acceptance for over twenty years in England and Wales. The method had government approval and its exponents were professional leaders. It was extolled in psychiatric publications, especially those of the Royal Medico- Psychological Association (RMPA, forerunner of the Royal College of Psychiatrists). The therapy was developed by Manfred Sakel at the University Neuropsychiatric Clinic in Vienna.

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11 Insulin shock therapy is embedded in the biological paradigm through the hypothesis that faulty brain cells were the cause the symptoms. Through the deprivation of glucose nutrients from the brain with massive doses of insulin, it was theorized the faulty brain cells would die and would be replaced with new healthy brain cells (Doroshow, 2006).

12 Early treatments of psychosis Lobotomy is the surgical undercutting of the frontal lobe of thebrain. It was developed by EgasMoniz in 1935 for the relief of severe agitation and obsessive-compulsive behavior. It was soon directed to patients with schizophrenia. During the 1940s and 1950s, lobotomy, ECT and ICT treatments were widely used The frontal leucotomy was proposed as a potential treatment for schizophrenia based on the fact that, by creating lesions in the prefrontal cortex, abnormal activity, presumably originating in this region, would be prevented from spreading to other areas of the brain, which could worsen the symptoms of the disease. The clinical utility of psychosurgery is currently based more on pragmatic analysis of reported efficacy than on knowledge of the scientific basis of the disease Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:

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14 Provocava uno stato caratterizzato da calma, sedazionecosciente, perdita di interesse e distacco dagli stimoli esterni stato neurolettico

15 Schizofrenia: visione generale Schizofrenia e una forma di psicosi relativamente comune (1-1.5% popolazione mondiale) generalmente cronica (abuso di sostanze o tossine ambientali possono dare episodi acuti) Deliri, allucinazioni, eloquio illogico e disorganizzato, comportamento bizzarro, manie Sintomi Controllati da antipsicotici classici Alogia, avolizione, anedonia, deficit delle risposte emozionali (affetto appiattito ), ritiro sociale Ridotti da i piu recenti antipsicotici atipici Pazienti che presentano principalmente sintomi positivi tendono ad avere un eta piu avanzata comparsa improvvisa, relativamente normali negli anni precedenti Pazienti con sintomi negativi tendono a mostrare un inizio piu precoce di alcuni sintomi, seguito da lungo corso di deterioramento progressivo

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17 Schizofrenia: visione generale Nei pazienti schizofrenici sono presenti anomalie cerebrali strutturali e funzionali Atrofia cerebrale (es. anomalie numero neuroni e connessioni nei gangli della base, lobo temporale, talamo, ippocampo) e un allargamento dei ventricoli Differenze strutturali in queste aree progrediscono con malattia e si osservano anche tra gemelli monozigoti quando solamente uno di essi manifesta la malattia Cellule ippocampalidei pazienti schizofrenici sono piu disorganizzate rispetto a quelle di soggetti sani

18 Causa o epifenomeno?

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22 The brain of someone developing schizophrenia (right) typically shrinks more rapidly than normal (red colours indicate the highest rates of contraction) Nature 508, S12 S13 (03 April 2014)

23 Nat Med Feb 6;18(2):211-3.

24 Schizophrenia, social environment and the brain It is clear that schizophrenia has a prominent neurodevelopmental component, and signs of the disease can in retrospect be found long before the first psychotic episode. An important translational strategy has therefore been to look at the way causal factors operate in the brain. Over the years, a variety of genetic, neural and environmental causes of schizophrenia have been proposed Nat Med Feb 6;18(2):211-3.

25 Schizophrenia, social environment and the brain

26 association of variants in CACNA1C with reduced cingulate function and the increased reactivity of the ventral striatum to stress in healthy firstgrade relatives of individuals with schizophrenia The incidence of psychosis is doubled in individuals raised in urban environments There is a twofold increase in risk for schizophrenia in first- and secondgeneration immigrants independent of ethnicity or host country Nat Med Feb 6;18(2):211-3.

27 Schizofrenia: visione generale Nei pazienti schizofrenici sono presenti anomalie cerebrali strutturali e funzionali Ridotta/alterata funzione (es. metabolismo, flusso sanguigno, attivita elettrica) della corteccia prefrontale (ipofrontalita ) Durante l esecuzione di attivita cognitive richiedenti pianificazione e strategia (Wisconsin Card Sorting Test), e stato rilevato un aumento ridotto del flusso sanguigno nella corteccia frontale di pazienti schizofrenici rispetto a controlli

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29 Schizofrenia: visione generale Principali teorie (elaborate sulla base degli effetti dei farmaci antipsicotici e propsicotici) sui meccanismi neurochimici alla base della schizofrenia si focalizzano sulla dopamina, serotonina e sul glutammato

30 Schizofrenia: visione generale Teoria dopaminergica: alcune evidenze Amfetamina stimola rilascio di DA cerebrale e nell uomo scatena sindrome comportamentale indistinguibile da episodio di schizofrenia acuta Agonisti D 2 (es. apomorfina, bromocriptina) peggiorano sintomi in pazienti schizofrenici Nel SNC di pazienti schizofrenici sembra esserci un aumento del rilascio di DA e una maggiore espressione di recettori dopaminergici Antagonisti dopaminergici e farmaci che depletano DA (es. reserpina) controllano sintomi positivi e prevengono alterazioni comportamentali causate da amfetamina

31 Schizofrenia: visione generale Teoria dopaminergica: alcune evidenze

32 Anatomy of dopamine neurons

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34 Neurons that store and process information, such as the pyramidal neurons found in the cerebral cortex, are regulated by many other neurons. Inhibitory interneurons, which regulate cortical neurons, are a primary source of such regulation. The interneurons monitor and inhibit pyramidal-neuron activity. The activity of both pyramidal and inhibitory neurons is further modulated by dopaminergic neurons, as well as by serotonergic, cholinergic, and noradrenergic neurons, which send afferents into the cortex N Engl J Med 2003;349:

35 Neurons that store and process information, such as the pyramidal neurons found in the cerebral cortex, are regulated by many other neurons. Inhibitory interneurons, which regulate cortical neurons, are a primary source of such regulation. The interneurons monitor and inhibit pyramidal-neuron activity. The activity of both pyramidal and inhibitory neurons is further modulated by dopaminergic neurons, as well as by serotonergic, cholinergic, and noradrenergic neurons, which send afferents into the cortex Inhibitory interneurons are particularly affected, as shown by a quantifiable decrease in their number, diminished expression of the enzymes that synthesize the inhibitory neurotransmitter GABA and decreased migration of neurons into the cortex from the underlying white matter In addition to these specific changes in interneurons, there is a general loss of cortical neuropil, defined as the dendrites and axons that connect neurons, reflecting the failure of both pyramidal and inhibitory neurons to form synaptic connections N Engl J Med 2003;349:

36 Nature 508, S2 S3 (03 April 2014)

37 Neurodevelopmentalmodel of schizophrenia

38 Quattro vie dopaminergiche nel cervello risultano importanti per comprendere azione degli antipsicotici Via mesolimbica Processi memoria ed emotivi; deliri e allucinazioni della schizofrenia; sede della riduzione dei sintomi positivi indotta da antip. Via mesocorticale Sovraintende importanti funzioni psichiche superiori come attenzione, socializzazione, motivazione; ruolo nei sintomi negativi della schizofrenia (possono essere peggiorati da a. tipici) Via nigrostriatale Modulazione del movimento; sintomi parkinsoniani dei neurolettici causati da blocco DA nello striato Via tuberoipofisaria Regola secrezione degli ormoni ipofisari; blocco DA in questa via e responsabile degli effetti collaterali neuroendocrini degli antip.

39 Schizofrenia: visione generale Teoria serotoninergica: alcune evidenze LSD puo produrre sintomi simili a quelli della schizofrenia Molti antipsicotici bloccano non solo i recettori dopaminergici ma anche quelli per 5-HT

40 Large-scale screening of human cloned GPCRs reveals SalvinorinA is selective for KOR. Roth B L et al. PNAS 2002;99:

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43 Schizofrenia: visione generale Teoria glutammatergica: alcune evidenze Antagonisti del recettore NMDA (PCP, ketamina, dizocilpina) producono sintomi psicotici (allucinazioni e disordini del pensiero) nell uomo Studi post mortem nell uomo evidenziano una riduzione [glutammato] e una ridotta densita recettori glutammato Topi transgenici con ridotta espressione recettori NMDA hanno comportamenti tipici della schizofrenia

44 From: Comparison of Ketamine-Induced Thought Disorder in Healthy Volunteers and Thought Disorder in Schizophrenia Am J Psychiatry. 1999;156(10): Confronto dei punteggi totale, fattoriale e individuale nella valutazione dei pensieri, del linguaggio e della comunicazione in 10 volontari sani con disordini del pensiero indotti da ketamina e in 15 pazienti con schizofrenia(non indotta da ketamina)

45 Nature 508, S2 S3 (03 April 2014)

46 Antipsicotici: visione generale Suddivisi in genere in 4 classi Antipsicotici tipici o classici Bloccano principalmente i recettori D 2 Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine Antipsicotici atipici Hanno un affinita relativamente bassa per i recettori D 2, e una maggiore affinita per i recettori 5-HT (es. 5-HT 2A ) Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone L aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco di una terza generazione di antipsicotici in quanto ha un meccanismo d azione diverso (agonista parziale 5-HT 1A e D 2, antagonista recettore 5-HT 2 )

47 Antipsicotici: visione generale Suddivisi in genere in 4 classi Antipsicotici tipici o classici Bloccano principalmente i recettori D 2 Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine Antipsicotici atipici Hanno un affinita relativamente bassa per i recettori D 2, e una maggiore affinita per i recettori 5-HT (es. 5-HT 2A ) Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone L aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco di una terza generazione di antipsicotici in quanto ha un meccanismo d azione diverso (agonista parziale 5-HT 1A e D 2, antagonista recettore 5-HT 2 ) Proprieta ansiolitiche o antidepressive (nel 2007 FDA ne ha approvato uso come tratt. aggiuntivo nella terapia x adulti con depr. maggiore)

48 Antipsicotici: visione generale Suddivisi in genere in 4 classi Antipsicotici tipici o classici Bloccano principalmente i recettori D 2 Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine Antipsicotici atipici Hanno un affinita relativamente bassa per i recettori D 2, e una maggiore affinita per i recettori 5-HT (es. 5-HT 2A ) Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone L aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco di una terza generazione di antipsicotici in quanto ha un meccanismo d azione diverso (agonista parziale 5-HT 1A e D 2, antagonista recettore 5-HT 2 ) stabilizzatore del sistema dopaminergico Come altri atipici, non ha e. antiemetici (a differenza dei tipici)

49 Antipsicotici meno recenti

50 Efficacia clinica simile a antipsicotici meno recenti Antipsicotici piu recenti Atipici; maggiore capacita di modificare recettori 5-HT

51 Struttura simile a serotonina (non chiara rilevanza per effetti); causa perdita di peso In alcuni casi, puo incrementare attivita motoria ed essere euforizzante Probabilmente correlati alla capacita di bloccare MAO Antipsicotici piu recenti

52 Disturbi motori e anomalie ECG ne limitano l uso Antipsicotici piu recenti

53 Simile alla clozapina (si lega fortemente a recettori dopamnergici e serotoninergici) Abbasssa soglia convulsioni Antipsicotici piu recenti

54 Antipsicotici: visione generale Suddivisi in genere in 4 classi Antipsicotici tipici o classici Bloccano principalmente i recettori D 2 Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine Antipsicotici atipici Hanno un affinita relativamente bassa per i recettori D 2, e una maggiore affinita per i recettori 5-HT (es. 5-HT 2A ) Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone L aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco di una terza generazione di antipsicotici in quanto ha un meccanismo d azione diverso (agonista parziale 5-HT 1A e D 2, antagonista recettore 5-HT 2 ) Purtroppo l antagonismo dei recettori D 2 provoca effetti collaterali neurologici indesiderabili acuti (SEP) e da esposizione cronica (DT)

55 Typical antipsychotic Newer (atypical) antipsychotic

56 Typical antipsychotic Newer (atypical) antipsychotic

57 Typical antipsychotic Newer (atypical) antipsychotic Gli effetti collaterali extrapiramidali acuti (90% dei pazienti) comprendono: Parkinsonismo (quando blocco DR 80%); nel caso, f. antiparkinsoniani

58 Typical antipsychotic Newer (atypical) antipsychotic Gli effetti collaterali extrapiramidali acuti (90% dei pazienti) comprendono: Parkinsonismo (quando blocco DR 80%); nel caso, f. antiparkinsoniani Acatisia(sensazione soggettiva di ansia, che si esprime con irrequietezza, movimenti ritmici e altri movimenti ripetitivi non finalizzati); per ridurre sintomi, ridurre dosaggio del farmaco, somm. β-antagonisti (es. propranololo), BDZ o antagonisti 5-HT 2 (esritanserina); anticolinergici (?) Probabilita di insorgenza acatisia aumenta se antipsicotico (in particolare aripiprazolo) combinato con antidepressivi (specialmente i serotoninergici) come nel trattamento del disturbo bipolare

59 Typical antipsychotic Newer (atypical) antipsychotic Gli effetti collaterali extrapiramidali acuti (90% dei pazienti) comprendono: Parkinsonismo (quando blocco DR 80%); nel caso, f. antiparkinsoniani Acatisia(sensazione soggettiva di ansia, che si esprime con irrequietezza, movimenti ritmici e altri movimenti ripetitivi non finalizzati); per ridurre sintomi, ridurre dosaggio del farmaco, somm. β-antagonisti (es. propranololo), BDZ o antagonisti 5-HT 2 (esritanserina); anticolinergici (?) Distonia (spasmi muscolari involontari e prolungate posture anormali degli arti, tronco, faccia e lingua) piu comune nei bambini e giovani adulti

60 Discinesia tardiva (DT) Uso prolungato Forma di disturbo motorio molto piu grave e sconcertante. Questa condizione coinvolge i movimenti involontari, ipercinetici delle labbra, della mascella, della lingua e delle estremita (fortemente inabilitanti). I sintomi compaiono frequentemente alla sospensione del trattamento con antipsicotico Compare da pochi mesi ad alcuni anni dopo inizio terapia ed e talvolta (20% dei casi) irreversibile. Incidenza di DT e inferiore con farmaci atipici (ma non e del tutto assente) Non esiste un trattamento adeguato per questa condizione. Sebbene la discinesia possa essere controllata instaurando nuovamente la terapia neurolettica o aumentandone il dosaggio, in breve si possono manifestare effetti collaterali parkinsoniani

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62 Antipsicotici: visione generale Suddivisi in genere in 4 classi Antipsicotici tipici o classici Bloccano principalmente i recettori D 2 Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine Antipsicotici atipici Hanno un affinita relativamente bassa per i recettori D 2, e una maggiore affinita per i recettori 5-HT (es. 5-HT 2A ) Clozapina, risperidone, olanzapins, quetiapina, ziprasodone L aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco di una terza generazione di antipsicotici in quanto ha un meccanismo d azione diverso (agonista parziale 5-HT 1A e D 2, antagonista recettore 5-HT 2 ) Gli atipici si differenziano dai tipici perche inducono minori SEP, ma sono associati a un maggiore rischio di e. collaterali di tipo metabolico

63 Antipsicotici: visione generale Suddivisi in genere in 4 classi Antipsicotici tipici o classici Bloccano principalmente i recettori D 2 Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine Antipsicotici atipici Hanno un affinita relativamente bassa per i recettori D 2, e una maggiore affinita per i recettori 5-HT (es. 5-HT 2A ) Clozapina, risperidone, olanzapins, quetiapina, ziprasodone L aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco di una terza generazione di antipsicotici in quanto ha un meccanismo d azione diverso (agonista parziale 5-HT 1A e D 2, antagonista recettore 5-HT 2 ) La maggior parte dei farmaci antipsicotici provoca anche effetti anticolinergici, antistaminici e di blocco del recettore alfa-adrenergico

64 Effetti terapeutici e collaterali Periferia: xerostomia, stipsi, difficolta della minzione, offuscamento della vista Centrali: stati confusionali Anche congestione nasale e problemi dell eiaculazione

65 In vitroprofiles of the relative ability of antipsychotic drugs to bind to specific receptors

66 Farmaci antipsicotici e loro principali caratteristiche farmacologiche Farmaco Potenza Sedazione SEP EA IP Fenotiazine Clorpromazina Bassa Elevata Media Elevati Elevata Flufenazina Elevata Bassa Elevata Medi Bassa Tioridazina Bassa Elevata Media Elevati Elevata Trifluoperazina Elevata Media Elevata Medi Bassa Butirrofenoni Aloperidolo Elevata Bassa Elevata Bassi Bassa Tioxantine Tiotixene Elevata Media Elevata Medi Bassa Antipsicotici atipici Clozapina Media Media Bassa Elevati Elevata Quetiapina Bassa Media Bassa Medi Media Risperidone Elevata Bassa Bassa Bassi Media Ziprasidone Media Bassa Bassa Bassi Bassa Olanzapina Elevata Media Bassa Bassi Bassa Aripiprazolo Elevata Bassa Bassa Bassi Bassa SEP, sindrome extrapiramidale; EA, effetti anticolinergici; IP, ipotensione posturale

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68 Antipsicotici: visione generale La maggior parte dei farmaci antipsicotici e controindicata in gravidanza A. convenzionali e non riducono soglia delle convulsioni Interazioni con altri farmaci Anticolinergici (riduzione attivita sistema urinario e intestinale, aumento attivita cardiaca, depressione SNC e disturbi mentali) Antistaminici (sedazione) Alfa-bloccanti(ipotensione ortostatica) La depressione del SNC da antipsicotici risulta aumentata da tutti i farmaci e sostanze che causano sedazione, ipnosi e depressione (alcol, barbiturici, BDZ, antistaminici, TCA, anticolinergici, narcotici) coma, depressione respiratoria, morte

69 Antipsicotici: fenotiazine Bloccano preferenzialmente recettori D2 rispetto a quelli 5-HT2A Oltre all effetto antipsicotico, presentano attivita anticolinergica, antistaminica, bloccante i recettori alfa-adrenergici, antiemetica Sono usate anche per: trattare nausea e vomito sedare i pazienti prima dell anestesia ritardare l eiaculazione alleviare il prurito grave gestire componente psicotica di attacchi maniacali trattare allucinazioni da alcol e gestire quelle indotte da sostanze psichedeliche

70 Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy Di Roni Shiloh,Rafael Stryjer,Abraham Weizman,David J. Nutt Other agents which have, beside their adrenergic properties, a significant anticholinergic and antihistaminergic capacities, were alsoshowntorestoreanterograde ejaculation in individual with retrograde ejaculation

71 Antipsicotici: fenotiazine Farmacocinetica Assorbite dal tratto G.I. in modo variabile e imprevedibile (tuttavia s.p.o. preferibile perche efficace e associata a buona compliance lunghi periodi di trattamento) Fenotiazine somm. per via i.m. sono 4-10 volte piu efficaci vs s.p.o. Si distribuiscono in tutto l organismo (le concentrazioni piu alte si ritrovano nei polmoni, fegato, surrene e milza) Emivita plasmatica h, metabolismo epatico lento Si legano ampiamente a tessuti dell organismo Effetti clinici di singola dose perdurano per almeno 24 h

72 Antipsicotici: fenotiazine Farmacocinetica Assorbite dal tratto G.I. in modo variabile e imprevedibile (tuttavia s.p.o. preferibile perche efficace e associata a buona compliance lunghi periodi di trattamento) Fenotiazine somm. per via i.m. sono 4-10 volte piu efficaci vs s.p.o. Si distribuiscono in tutto l organismo (le concentrazioni piu alte si ritrovano nei polmoni, fegato, surrene e milza) Emivita plasmatica h, metabolismo epatico lento Si legano ampiamente a tessuti dell organismo Ridotta velocita di elim. (alcuni metab. rilevabili per alcuni mesi da sospensione) Ridotta frequenza di episodi psicotici ricorrenti dopo cessazione terapia farmacologica

73 Antipsicotici: fenotiazine Effetti terapeutici Tronco encefalico Sopprimono centri coinvolti nelle reazioni di eccitazione comportamentale (sistema reticolare ascendente attivante) e vomito (CTZ) indiff. a stimoli esterni per riduzione afflusso di stim. sensoriali ai centri cereb. superiori Sistema limbico Riduzione intensita delle fissazioni e delle allucinazioni Diminuzione paranoia, paura, ostilita, agitazione Risoluzione irrequietezza/iperattivita associate ad attacco schizofrenico acuto Per la comparsa piena degli effetti antipsicotici, sono solitamente necessarie diverse settimane Durante terapia, paziente mostra un minore interesse verso cio che lo circonda e una minore attivazione comportamentale tuttavia possono essere svolte le abituali attivita quotidiane; pazienti comunicano in modo piu razionale e sono piu propensi a sottoporsi a terapia

74 Antipsicotici: fenotiazine Effetti collaterali e tossicita Gangli della base Reazioni extrapiramidali acute, discinesie tardive Ipotalamo-ipofisi Blocco dopaminergico incrementa rilascio di prolattina (lattazione e irregolarita mestruali nelle donne, ginecomastia negli uomini) Disf. sessuali, alterazioni del comportamento alimentare, dei mecc. termoregolatori, inibizione rilascio di GH Induzione o peggioramento di alterazioni cognitive (40-60% dei pazienti schizofrenici), sedazione, secchezza fauci, stipsi, disturbi della vista, tachicardia azioni anticolinergica e antistaminica(anche terapeutiche) Meno comuni(ma potenzialmente seri/letali) Alterazione della pigmentazione cutanea, depositi di pigmenti nella retina, riduzione perman. della vista, r. allergiche con disfun. epatica e distur. ematol. Sindrome neurolettica maligna (ipertermia, rigidita muscolare, catatonia, instabilita SNA, coma) sospensione terapia e trattamento sintomatico

75 Antipsicotici: fenotiazine Effetti collaterali e tossicita Gangli della base Reazioni extrapiramidali acute, discinesie tardive Ipotalamo-ipofisi Blocco dopaminergico incrementa rilascio di prolattina (lattazione e irregolarita mestruali nelle donne, ginecomastia negli uomini) Disf. sessuali, alterazioni del comportamento alimentare, dei mecc. termoregolatori, inibizione rilascio di GH Induzione o peggioramento di alterazioni cognitive (40-60% dei pazienti schizofrenici), sedazione, secchezza fauci, stipsi, disturbi della vista, tachicardia azioni anticolinergica e antistaminica(anche terapeutiche) Meno comuni(ma potenzialmente seri/letali) Alterazione Associata a della polimorfismo pigmentazione del D2; puo essere cutanea, depositi utile somministrare di pigmenti dantrolenee nella retina, riduzione bromocriptina; perman. reintrodurre della vista, con r. allergiche cautela antips. con disfun. (almeno epatica 2 sette dopo distur. risol. ematol. sint.) Sindrome neurolettica maligna (ipertermia, rigidita muscolare, catatonia, instabilita SNA, coma) sospensione terapia e trattamento sintomatico

76 Antipsicotici: fenotiazine Tolleranza e dipenzanza Non portano ad abuso compulsivo Non provocano tolleranza (possono essere assunte per anni senza doverne aumentare dosaggio) Non provocano dipendenza

77 Antipsicotici: butirrofenoni Rispetto alle fenotiazine, sono strutturalmente diversi, hanno efficacia farmacologica simile ma potenza maggiore (fino a 50 volte) Il principale farmaco di questo gruppo e l aloperidolo (nota: il droperidolo, un composto correlato, usato nel trattamento di PONV) Analogamente alle fenotiazine, l aloperidolo blocca maggiormente recettori D2 rispetto a recettori 5-HT2A Aloperidolo efficace per trattare pazienti con psicosi acuta (effetto insorge rapidamente, specielmente se s.e.v.) Farmacocinetica Aloperidolo ben assorbito per os Velocita di metabolismo ed escrezione lenta (livelli ematici stabili si possono rilevare fino a 3 ggda sospensione) necessari ~ 5 ggper eliminare 40% di dose per via renale

78 Antipsicotici: butirrofenoni Effetti collaterali e tossicita Rispetto alle fenotiazine, con l aloperidolo: Minore incidenza di effetti periferici (da blocco alfa-adrenergico, azione anticolinergica e antistaminica) Maggiori disturbi motori (a volte necessaria profilassi con antiparkinsoniani) Non si osserva ittero, discrasie ematiche Sindrome maligna da neurolettici

79 Antipsicotici: butirrofenoni Aloperidolo: Controindicazioni e precauzioni per l'uso Parkinson, lesioni gangli della base Malattie cardiache clinicamente significative(ad es: recente infarto acuto del miocardio, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie trattate con antiaritmici appartenenti alle classi III). Prolungamento intervallo QTc. Soggetti con storia familiare di aritmia o torsione di punta. Ipopotassemia non corretta. Concomitante uso di farmaci che prolungano il QTc. Gravidanza accertata o presunta, allattamento e nei bambini.

80 Antipsicotici: butirrofenoni Aloperidolo: Controindicazioni e precauzioni per l'uso Riportati molto raramente casi di prolungamento dell intervallo QT e/o aritmie ventricolari, in aggiunta a rari casi di morte improvvisa (più frequenti se alti dosaggi di farmaco e/o pazienti predisposti) Effettuare un ECG di base prima di iniziare il trattamento e monitoraggio durante terapia

81 Antipsicotici: tioxantine Hanno struttura simile a fenotiazine Il principale farmaco di questo gruppo e il tiotixene(non disponibile in Italia) Analogamente alle fenotiazine, tiotixene blocca maggiormente recettori D2 rispetto a recettori 5-HT2A Effetti collaterali e tossicita Tiotixenemolto potente, associato ad un alta incidenza di SEP Ipotensione posturale e sonnolenza (in genere piu lievi rispetto a clorpromazina) Si puo sviluppare allergia al tiotixene (dermatiti, ittero ostruttivo, lecuopenia e anemia)

82 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) Farmacodinamica Antagonizza D2 in modo meno marcato rispetto a D1 e sostanialmente meno di 5-HT2 Altri recettori antagonizzati sono D3, D4, 5-HT1A, recettore istaminergico, muscarinico e adrenergico

83 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) Farmacocinetica Ben assorbita per os Due principali metaboliti, entrambi farmacologicamente inattivi Emivita 9-30 ore Dosaggio da personalizzare (in genere mg/die; se clinicamente opportuno, anche 900 mg/die) Controllo livelli plasmatici utile per ottimizzare trattamento o per verifica adesione

84 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) E. collaterali e tossicita Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della soglia convulsiva, scialorrea, costipazione comuni Si manifesta in circa il 40% dei pazienti trattati e potrebbe ridurre la compliance. Preferibile assumere clozapina al momento di coricarsi

85 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) E. collaterali e tossicita Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della soglia convulsiva, scialorrea, costipazione comuni Si manifesta in circa l 80% dei pazienti trattati. Puo essere molto marcato, con frequenti aumenti anche di 10 Kg o piu

86 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) E. collaterali e tossicita Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della soglia convulsiva, scialorrea, costipazione comuni Anche se e un effetto comune a tutti gli antipsicotici, questo e piu pronunciato con la clozapina. Si manifesta soprattutto a dosaggi piu alti ( mg/die)

87 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) E. collaterali e tossicita Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della soglia convulsiva, scialorrea, costipazione comuni Si manifesta (continua, sia di giorno che di notte) nel 30-80% dei pazienti trattati. Tende a scomparire ma e difficile da trattare The pathophysiologyis multifactorial, involving alpha2 adrenoreceptorantagonism and M4 receptors agonist effects along with inhibition of swallowing reflex. J ClinPsychopharmacol Jun;34(3):392. Current treatment options include topical and oral antimuscarinic medications and alphaadrenergic agents. New areas of investigation include glycopyrrolate, botulinum toxin. Ann Pharmacother May;45(5):

88 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) E. collaterali e tossicita Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della soglia convulsiva, scialorrea, costipazione comuni Si manifesta nel 30% dei pazienti trattati e puo essere molto sgradevole

89 Antipsicotici atipici Clozapina Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a farmaci convenzionali e non causa SEP) E. collaterali e tossicita L eziologia sembra coinvolgere un meccanismo di tipo tossico-cellulare (la Sedazione, clozapina puo forte essere incremento metabolizzata non peso solo corporeo, dal fegato ma abbassamento anche da leucociti. della Un soglia convulsiva, scialorrea, costipazione comuni composto intermedio di questo processo metabolico e tossico, portando a distruzione della cellula stessa che lo ha prodotto) La principale preoccupazione riguardante la clozapinae il rischio di sviluppare una grave agranulocitosi potenzialmente letale (benche reversibile), con un incidenza dell 1-2%. Monitorare il numero totale di leucociti (dei neutrofili in particolare) a cadenza settimanale durante i primi 6 mesi, poi ogni due settimane per i successivi 6 mesi, infine mensilmente (controlli anche nel mese successivo alla sospensione). Se conta leucocitaria diminuisce, controlli + frequenti.

90 Antipsicotici atipici Risperidone Secondo antipsicotico atipico (1994) Farmacodinamica Potente antagonista sia di D2 che di 5-HT2 A dosaggi bassi (<6mg/die) controllo sintomi psicotici con minima induzione di SEP

91 Antipsicotici atipici Risperidone Secondo antipsicotico atipico (1994) Farmacocinetica Ben assorbita per os, si lega fortemente a proteine plasmatiche Disponibile formulazione iniettabile (i.m.) ad azione prolungata (una singola iniezione attiva per due settimane) Metabolizzato in 9-idrossi-risperidone, un intermedio farmacologicamente attivo Emivita 3 ore (metabolita 23 ore)

92 Antipsicotici atipici Risperidone Secondo antipsicotico atipico (1994) Farmacocinetica Ben assorbita per os, si lega fortemente a proteine plasmatiche Disponibile formulazione iniettabile (i.m.) ad azione prolungata (una singola iniezione attiva per due settimane) Metabolizzatp in 9-idrossi-risperidone, un intermedio farmacologicamente attivo Emivita 3 ore(metabolita 23 ore) Paliperidone, disponibile come pastiglie a rilascio prolungato da somministrare oralmente 1/die(3-12 mg) Non metaboliz. a livello epatico (pazienti con insufficienza epatica possono assumerlo) Paliperidone anche in forma iniettabile a effet. prolungato (1 mese) efficace ma costoso

93 Antipsicotici atipici Risperidone Secondo antipsicotico atipico (1994) E. collaterali e tossicita Sonnolenza, agitazione, insonnia, mal di testa, prolattina elevata, SEP (ad alti dosaggi) e nausea L incremento del peso corporeo e piu contenuto rispetto a clozapina e olanzapina(circa il 50%) Nel 2004 l azienda produttrice ha riportato una maggiore incidenza di infarti e attacchi ischemici nel SNC in pazienti anziani che assumevano risperidone NOTA: Risperidone e altri a. atipici (quetiapina, olanzapina, aripiprazolo) sono diventati la cura standard per i sintomi psicologici e comportamentali della demenza (BPSD). Controllano infatti comportamenti agitati e aggressivi nell anziano (specialmente se risiedente in case di cura), ma non la demenza

94 Antipsicotici atipici Olanzapina Introdotta nel 1996, assomiglia strutturalmente e farmacologicamente alla clozapina, senza mostrare pero la stessa tossicita sui leucociti Farmacodinamica Potente antagonista di 5-HT2 (5 mg/die), mentre il blocco D2 cresce con l aumento del dosaggio (5-20 mg/die) In termini di efficacia, olanzapina e comparabile all aloperidolo, con SEP minimi

95 Antipsicotici atipici Olanzapina Introdotta nel 1996, assomiglia strutturalmente e farmacologicamente alla clozapina, senza mostrare pero la stessa tossicita sui leucociti Farmacocinetica Ben assorbita per os(anche in formulazione a rapido rilascio) Metabolizzata nel fegato (emivita ore) Disponibile formulazione a lunga durata d azione per somministrazione i.m. (ogni 2-4 settimane, a seconda del dosaggio approvato) Attenzione: In circa il 2% dei pazienti trattati si era manifestata una sindrome di delirio/sedazione post-iniezione (post-injection delirium sedation syndrome, PDSS): i pazienti si addormentavano in luoghi pubblici o camminavano andando ad urtare muri. Il paziente deve stare in osservazione e in vicinanza di strutture sanitarie per almeno tre ore da iniezione e deve essere accompagnato quando lascia la struttura

96 Antipsicotici atipici Olanzapina Introdotta nel 1996, assomiglia strutturalmente e farmacologicamente alla clozapina, senza mostrare pero la stessa tossicita sui leucociti E. collaterali e tossicita Sedazione, capogiri, aumento di peso, ipotensione posturale

97 Antipsicotici atipici Quetiapina Introdotta nel 1997 Paragonabile all aloperidolo nel ridurre i sintomi positivi, con pochi SEP Blocca recettori 5-HT2/D2 Molto utilizzata per trattare mania negli adolescenti Nota: La potente azione sedativa/ansiolitica della quetiapina ha portato ad un forte abuso, specialmente in ambiente carcerario dove viene somministrata per indurre sonno e ridurre ansia e la compulsione per le droghe

98 Antipsicotici atipici Ziprasidone Approvato nel 2001 Uno dei suoi vantaggi clinici e quello di causare un trascurabile aumento del peso corporeo Peculiare attivita recettoriale: Antagonista recettori 5-HT2/D2 Agonista parziale 5-HT1A Inibitore (moderato) di SERT Proprieta antidepressive/ansiolitiche Il fattore limitante l uso diffuso di ziprasidone e l effetto che ha sul cuore: prolunga l intervallo QT

99 Antipsicotici atipici Aripiprazolo Approvato nel 2002 Molto potente, associato a bassa incidenza di: sedazione, SEP, disturbi metabolici e del SNA, innalzamento prolattina, aumento di peso Peculiare attivita recettoriale: Antagonista recettori 5-HT2 Agonista parziale 5-HT1A/D2 Partial D2 receptor agonism is thought to have a buffering action on dopamine neurotransmission by stimulating D2 receptors under low dopamine conditions, while dampening their activation when dopamine levels are high. 5-HT1A improves certain types of memory function, as well as cognitive performance in patients with schizophrenia. TherAdv Psychopharmacol 2016, Vol. 6(1) 39 54

100 Antipsicotici atipici Aripiprazolo Approvato nel 2002 Molto potente, associato a bassa incidenza di: sedazione, SEP, disturbi metabolici e del SNA, innalzamento prolattina, aumento di peso Peculiare attivita recettoriale: Antagonista recettori 5-HT2 Agonista parziale 5-HT1A/D2 Effetti collaterali comuni: capogiri, emicrania, stipsi, ansia, disturbi del sonno Aripiprazolopuo ridurre la sudorazione e causare un aumento della temperatura corporea (febbre), specialmente durante l esercizio fisico

101 Antipsicotici atipici Aripiprazolo Approvato nel 2002 Un allerta pubblicata sul sito della FDA (3 maggio 2016) mette in Molto guardia potente, contro associato alcuni a bassa possibili incidenza effetti di sedazione, collaterali di SEP causati e di disturbi dall aripiprazolo: metabolici stimoli e del compulsivi SNA, innalzamento o incontrollabili prolattina, come aumento giocare di peso d azzardo, mangiare, fare sesso o shopping. Questi effetti descritti in Peculiare 184 pazienti attivita (di cui recettoriale: 167 americani), adulti e bambini, dal 2002 (quando il principio attivo è stato approvato) a oggi. Antagonista recettori 5-HT2 Agonista La stragrande parziale maggioranza 5-HT1A/D2delle segnalazioni (164) riguarda il gioco d azzardo. Non moltissimi, se si pensa che il farmaco, nel solo 2015, Effetti èstato collaterali prescritto negli comuni: Usa capogiri, a 1,6 milioni emicrania, di persone. stipsi, ansia, disturbi del sonno Aripiprazolopuo ridurre la sudorazione e causare un aumento della temperatura corporea (febbre), specialmente durante l esercizio fisico

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103 Antipsicotici atipici Principali effetti collaterali Aumento di peso Sostanzialmente tutti (clozapina e olanzapina tra i maggiori induttori; ziprasidone e aripirazolo molto meno) L incremento puo essere maggiore negli adolescenti (causa della non osservanza del trattamento) Dati suggeriscono che sia coinvolto anche meccanismo anti-istaminergico Gli antipsicotici atipici maggiormente associati a questo effetto collaterale sono in grado di stimolare AMPK ipotalamica (importante per il mantenimento del bilancio energetico ed e legata a regolazione ingestione cibo)

104 ESTIMATED MEAN WEIGHT GAIN AT 10 WEEKS A comprehensive literature search identified 78 studies that included data on weight change in patients treated with a specific antipsychotic. Mean change in body weight (kg) For each agent a meta-analysis and random effects regression estimated the change in weight at 10 weeks of treatment. Placebo Placebo Molindone Molindone Ziprasidone Ziprasidone Fluphenazine Fluphenazine Haloperidol Haloperidol Non Non-pharmcontrolpharmcontrol Risperidone Risperidone Chlorpromazine Chlorpromazine Sertindole Sertindole Thioridazine Thioridazine Olanzapine Olanzapine Clozapine Clozapine Allison DB, MentoreJL, Heo and newer antipsychotics: : a meta- Analysis. AJP, M, et al: Weight gain associated with conventional

105 Antipsicotici atipici Principali effetti collaterali Diabetee iperglicemia Maggiore rischio di sviluppare diabete di tipo 2 nell eta adulta (9-14% in piu ) rispetto a uso di antipsicotici tradizionali Sopra i 40 anni Clozapina, olanzapina, quetiapina ma non risperidone Sotto i 40 anni tutti, indipendente da aumento peso corporeo Monitoraggio periodico dell insulino-resistenza (6 mesi, 1 anno, 5 anni) Aumento dei trigliceridi

106 Our research suggests that the initiation of antipsychotics among our nation s youth may elevate their risk not only for significant weight gain, but also for Type II diabetes by nearly 50 percent. Moreover, among those who were also receiving antidepressants, the risk may double. JAMA Pediatr Apr;169(4):e

107 Antipsicotici atipici Principali effetti collaterali AnomalieECG (SCD) Da analisi retrospettiva su utilizzatori abituali di antipsicotici atipici emerge un incremento dosedipendente del rischio di SCD, del tutto analogo a quanto visto per pazienti in cura con antipsicotici tipici Pertanto, gli a. atipici hanno rischio simile a vecchi farmaci per quanto riguarda questo effetto collaterale

108 A. atipici: altre applicazioni Disturbo bipolare Depressione unipolare Disturbo da stress post-traumatico Disturbo ossessivo-compulsivo Morbo di Parkinson (x ridurre reazioni psicotiche da agonisti dopaminergici) Disturbi dello spettro autistico

109 Newly FDA-Approved Antipsychotics Two new second-generation antipsychotics were approved in 2015: brexpiprazole (Rexulti) and cariprazine (Vraylar). Like aripiprazole (Abilify), they are both D2 partial agonists and are associated with risk of akathisia Aripiprazoleand cariprazineare approved for the treatment of manic episodes in bipolar disorder, while aripiprazoleand brexpiprazoleare approved as adjunct treatment to antidepressants for major depressive disorder.

110 Newly FDA-Approved Antipsychotics Brexpiprazole(BRX) FDA-approved indications Adjunctive therapy for the treatment of major depressive disorder Recommended dose: 2 mg/day Maximum dose: 3 mg/day Treatment of schizophrenia Recommended dose: 2-4 mg/day Maximum dose: 4 mg/day Dosage forms and strengths Tablets: 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, and 4 mg

111 Newly FDA-Approved Antipsychotics Brexpiprazole(BRX) Compared with aripiprazole, brexpiprazole has lower intrinsic activity at the D2 receptor, stronger antagonism at 5-HT2A and stronger affinity for norepinephrine transporter. As a result, it has lower potential to induce D2 partial agonist mediated adverse effects (akathisia, insomnia, restlessness, nausea). The potential to induce D2 antagonist-like adverse effects (EPS, hyperprolactinemia and possibly tardive dyskinesia) is also considered to be lower than with silent D2 receptor antagonists. Brexpiprazole has a moderate affinity for H1 receptors, which may result in low sedation TherAdv Psychopharmacol2016, Vol. 6(1) 39 54

112 Newly FDA-Approved Antipsychotics Brexpiprazole(BRX) Efficacious and well tolerate for acute schizophrenia in adults (brexpiprazole has not been studied in children or adolescent) data from two major trials (VECTOR and BEACON) The limitations of the studies were the lack of an active comparator and relatively short duration (6-week). It has a long half life of more than 72 h. Brexpiprazole also does not have any active metabolites. Drug absorption, metabolism (CYP) and excretion are not significantly affected by age, sex, renal impairment or liver impairment, and therefore, dose adjustments are not likely to be necessary based on these factors Ther Adv Psychopharmacol2016, Vol. 6(1) 39 54

113 Newly FDA-Approved Antipsychotics Brexpiprazole(BRX) Drug interactions Patients Taking CYP2D6 Inhibitors and/or CYP3A4 Inhibitors Strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors Administer half of usual dose Strong/moderate CYP2D6 with Strong/moderate CYP3A4 inhibitors Administer a quarter of usual dose Known CYP2D6 Poor Metabolizerstaking strong/moderate CYP3A4 inhibitors Administer a quarter of usual dose

114 Newly FDA-Approved Antipsychotics Brexpiprazole(BRX) Drug interactions Patients Taking CYP3A4 Inducers Strong CYP3A4 inducers Double the usual dose and further adjust based on clinical response

115 Newly FDA-Approved Antipsychotics Brexpiprazole(BRX) The FDA has issued a boxed warning indicating increased risk of death associated with the off-label use of brexpiprazole to treat behavioral problems in older people with dementia-related psychosis, increased risk of suicidal thinking and behavior in children, adolescents and young adults taking antidepressants Ther Adv Psychopharmacol2016, Vol. 6(1) 39 54

116 Newly FDA-Approved Antipsychotics Cariprazine(CPZ) FDA-approved indications Treatment of schizophrenia Starting dose: 1.5 mg/day Recommended dose: 1.5 mg to 6 mg/day Acute treatment of manic or mixed episodes associated with bipolar disorder Starting dose: 1.5 mg/day Recommended dose: 3 mg 6 mg/day Dosage forms and strengths Capsules: 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg and 6 mg

117 Newly FDA-Approved Antipsychotics Cariprazine(CPZ) Partial agonist: D2 receptor, D3 receptor, 5HT1A receptor

118 Newly FDA-Approved Antipsychotics Cariprazine(CPZ) Antagonist at 5-HT receptors: 5HT2A, 5HT2B

119 Newly FDA-Approved Antipsychotics Cariprazine(CPZ) Antagonist at (moderate to low affinity): 5- HT2C, H1

120 Newly FDA-Approved Antipsychotics Cariprazine(CPZ) Drug interactions Metabolized by CYP3A4 Strong CYP3A4 inhibitors: reduce dosage by half CYP3A4 inducers: do not recommend use with cariprazine Adverse reactions Schizophrenia trials: extrapyramidal symptoms and akathisia Bipolar mania trials: extrapyramidalsymptoms, akathisia, dyspepsia, somnolence, restlesness

121 Gestione clinica della schizofrenia Trattamento farmacologico non e curativo e la terapia a lungo termine e richiesta solitamente per prevenire ricadute Durata di solito di almeno 2-5 anni Trattamento intermittente associato a un maggiore tasso di ricaduta complessivo (50-80%, confrontato con il 25-30% nei soggetti che assumono terapia profilattica continua)

122 Gestione clinica della schizofrenia Trattamento farmacologico non e curativo e la terapia a lungo termine e richiesta solitamente per prevenire ricadute Si presentano meno frequentemente con a. atipici Adesione al trattamento importante per limitare tasso di ricaduta (compliance migliorata con somministrazioni depot ogni 1-4 settimane)

123 Gestione clinica della schizofrenia Trattamento farmacologico non e curativo e la terapia a lungo termine e richiesta solitamente per prevenire ricadute I sintomi psicotici acuti (es. allucinazioni, deliri) possono essere controllati con relativa rapidita con a. tipici come aloperidolo, clorpromazina effetti sedativi possono essere utili Tuttavia, con a. tipici la riduzione dei disturbi del pensiero, della chiusura in se stessi e dell apatia e ritardata/insoddisfacente migioramento clinico richiede diverse settimane Resistenza agli antipsicotici convenzionali e particolarmente comune se sono predominanti i sintomi negativi

124 Gestione clinica della schizofrenia Gli a. atipici dovrebbero essere considerati: Durante la scelta del trattamento di prima linea nella schizofrenia di nuova diagnosi Quando si manifestano effetti indesiderati inaccettabili con a. convenzionali Durante un episodio schizofrenico acuto, quando non sia possibile discutere con la persona A. Atipici producono sollievo maggiore dei sintomi negativi rispetto a quelli convenzionali probabilmente gioca un ruolo la migliore compliance

125 Gestione clinica della schizofrenia Limitate evidenze a favore di uso combinato atipico/ssri contro sintomi negativi resistenti al solo antipsicotico La clozapina e l unico antipsicotico efficace nella schizofrenia resistente al trattamento ma rischio agranulocitosi ne limita uso Clozapina da usare se resistenza a due antipsicotici (uno dei quali atipico) somministrati per 6 8 settimane il 30-50% di questi pazienti rispondera a clozapina In aggiunta a farmacoterapia, importanti sono i trattamenti psicologici e supporto sociale