Dolore. Esperienza sensoriale ed emotiva del SNP e SNC Alla base ampia gamma di stimoli che attivano diversi tipi di nocicettori
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- Costantino Ruggero Savino
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1 Dolore
2 Dolore Esperienza sensoriale ed emotiva del SNP e SNC Alla base ampia gamma di stimoli che attivano diversi tipi di nocicettori
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5 Dolore Esperienza sensoriale ed emotiva del SNP e SNC Alla base ampia gamma di stimoli che attivano diversi tipi di nocicettori Il dolore varia non solo per l intensita, ma anche per la qualita (es. pungente, tagliente, bruciante, e cosi via) e la soggettiva percezione
6 Pain Factors that lower pain threshold Discomfort Insomnia Fatigue Anxiety Fear Sadness Depression Boredom Introversion Mental isolation Social abandonment Factors that raise pain threshold Relief of symptoms Sleep Rest Empathy Companionship Diversional activity Reduction in anxiety Elevation of mood Analgesics Anxiolytics Antidepressants
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8 Dolore Esperienza sensoriale ed emotiva del SNP e SNC Alla base ampia gamma di stimoli che attivano diversi tipi di nocicettori Il dolore varia non solo per l intensita, ma anche per la qualita (es. pungente, tagliente, bruciante, e cosi via) e la soggettiva percezione Primario (precoce) Componente sensitiva immediata Segnala l inizio di uno stimolo doloroso e la sua precisa localizzazione allontanamento da stimolo doloroso Secondario (tardivo) Ha una forte componente emozionale Adattamento si instaura lentamente, in modo da attirare la nostra attenzione in maniera continua al fine di motivare comportamenti rivolti a limitare ulteriori danni e favorire guarigione Spesso accompagnato da risposte neurovegetative (sudorazione, ipotensione, nausea)
9 Trasmissione della sensibilità del dolore
10 Dolore primario e secondario Il dolore primario è netto, acuto ed altamente localizzabile (Rapido ed acuto) Il dolore primario è trasmesso dalle fibre Aδ. Il dolore secondario è trasmesso dalle fibre C. (lento, sordo o bruciante).
11 Vie neuronali del dolore
12 Locations and time courses of pain-evoked activations. Ploner M et al. PNAS 2002;99:
13 Dolore Acuto Cronico Dolore nocicettivo (es. da trauma, intervento chirurgico, etc.) Biologicamente utile (allerta vs danno reale o potenziale) Dura fino a risoluzione del trauma iniziale (minuti settimane) Attivazione di afferenze sensitive ad alta soglia (Aδ e C) Dura piu a lungo del trauma originario - > 3-6 mesi - (dolore da eccessiva stimolazione nocicettiva o neuropatico spontaneo, iperalgesia, allodinia) Puo derivare da attivita anomala/persistente dei neuroni Attivazione anche di aff. sensitive a bassa soglia (Aβ) Provoca sofferenza, limita attivita ed e causa di invalidita significativi costi per SSN
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15 Physiology of Pain Perception Injury Brain Transduction Transmission Modulation Perception Interpretation Behavior Peripheral Nerve Descending Pathway Dorsal Root Ganglion Ascending Pathways C-Fiber A-beta Fiber A-delta Fiber Dorsal Horn Spinal Cord Adapted with permission from WebMD Scientific American Medicine.
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18 Enk enkefalinergic PAG paraaqueductal gray EAA excitatory amino acids RVM rostral ventro-medial medulla Descendent antinociceptive system
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20 Gestione clinica del dolore Considerare origine ed intensita del dolore scala analgesica WHO Fase 1 Fase 2 Fase 3 Scala analgesica Analgesici non-oppioidi (FANS) Oppioidi adatti al dolore moderato ±analgesici semplici Oppiodi adatti al dolore acuto (formulazioni a rilascio prolungato o infusione continua) ±analgesici semplici Analgesici adiuvanti (non-oppioidi, non-fans) possono essere necessari in ogni fase Gabapentina, pregabalin Carbamazepina, lamotrigina Baclofene Clonidina TCA Ketamina A. locali Cannabinoidi
21 Anestetici locali: meccanismo d azione Agiscono sui canali del Na + voltaggio-dipendenti
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23 NaV1.7 expression is shown in red Nature Reviews Neuroscience 14,49-62(January2013)
24 The linear schematic of the full-length channel shows the locations of amino acids affected by the gain-of-function SCN9A mutations that are linked to inherited erythromelalgia (IEM; red symbols), paroxysmal extreme pain disorder (PEPD; grey symbols), and small-fibre neuropathy (SFN; yellow symbols) Nature Reviews Neuroscience 14,49-62(January2013)
25 The F1449V mutation in NaV1.7 makes DRG neurons hyperexcitable Nature Reviews Neuroscience 14,49-62(January2013)
26 The red arrows indicate the location of the nonsense mutation in each family The Nav1.7 nonsense mutations identified are expected to cause prematurely truncated proteins or nonsense-mediated messenger RNA decay and hence loss of function of Nav1.7 in nociceptive neurons Cox et al., Nature 444,
27 Detailed neurological examinations revealed that each [affected individuals] could correctly perceive the sensations of touch, warm and cold temperature, proprioception, tickle and pressure, but not painful stimuli Cox et al., Nature 444,
28 Topical Mepivacaine Mepivacaine gel: treatment of painful peripheral neuropathies, such as painful diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia and painful HIV-associated neuropathy. Mepivacaine Gel has been granted two Orphan Drug Designations by the FDA, for the treatment of postherpeticneuralgia and for the painful HIV neuropathy.
29 World Health Organization (WHO) Analgesic Ladder. Morfina Esempi Codeina, diidrocodeina in combinazione con paracetamolo FANS (es. Paracetamolo) considerare rischi/benefici
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31 Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) is the use of electric current produced by a device to stimulate the nerves for therapeutic purposes. There are two main methods that a TENS machine uses to provide you with pain relief. Pain Gating Endorphin Release A TENS machine produces millions of tiny electrical impulses, which enter your body via electrodes placed on the skin near or over the painful region. These fast electrical impulses override the slower pain impulses and travelquickly along your nerves to your spinal cord and up to your brain. Your brain is immediately bombarded by millions of non-painful electrical impulses. Your pain signals continue to be sent to your brain but travel along much slower (smaller diameter) nerve fibres. Since your brain can only interpret a limited amount of information, the pain signals are easily outnumbered by the non-painful highspeed TENS stimulation TENS machines stimulate the release of endogenous opioids
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33 Gestione clinica del dolore Considerare origine ed intensita del dolore scala analgesica WHO Acuto Dolore acuto intenso dopo infarto miocardio somministrare morfina per via e.v. (rapido effetto) evitare via i.m. (attivazione SNA causa vasocostrizione) Alcuni dolore acuti (es. post-operatorio, post-traumatico, da colecistite, da pancreatite) dovrebbero essere trattati inizialmente con analgesico potente e poi con uno meno potente durante la risoluzione della condizione (applicazione inversa della scala analgesica della WHO) Per un rapido sollievo dal dolore in condizioni autolimitanti (es. emicrania), risultera appropriato un farmaco ad assorbimento rapido e a breve durata d azione
34 Opioids for acute pancreatitis pain. BasurtoOnaX, RigauComasD, UrrútiaG. Cochrane Database Syst Rev Jul 26;7 Authors' conclusions Implications for practice Opioidsmay be an appropriate choice for the treatment of acute pancreatitis pain. Compared with other analgesic options, opioids might decrease the need for supplementary analgesia. There is no difference in the risk of pancreatitis complications or clinically serious adverse events between opioids and other analgesic options.
35 Opioids for acute pancreatitis pain. BasurtoOnaX, RigauComasD, UrrútiaG. Cochrane Database Syst Rev Jul 26;7 Pharmacological management of pain in chronic pancreatitis. Paisley P, Kinsella J. Scott Med J Feb;59(1):71-9. The use of 'alternative' treatments such as antioxidant preparations and enzyme antagonists has shown promise. With regard to opioids, tramadol is as effective as morphine with less neuropsychiatric and gastrointestinal side effects. Oxycodonemay derive more benefit than morphine due to an additional Κ-agonist effect
36 Gestione clinica del dolore Considerare origine ed intensita del dolore scala analgesica WHO Cronico Terapia antalgica si compone di trattamenti farmacologici e non (es. chirurgia, agopuntura, TENS, tecniche di rilassamento, ipnosi) Dovrebbe essere intrapresa progressione della scala analgesica della WHO Bisogna sforzarsi nell applicare e ottimizzare varie tipologie di farmaci prima di utilizzare oppioidi, come: FANS, corticosteroidi Anestetici locali Antidepressivi ( NA) Anticonvulsivanti stabilizzatori
37 Gestione clinica del dolore Considerare origine ed intensita del dolore scala analgesica WHO Cronico Terapia antalgica si compone di trattamenti farmacologici e non (es. chirurgia, agopuntura, TENS, tecniche di rilassamento, ipnosi) Dovrebbe essere intrapresa progressione della scala analgesica della WHO Tuttavia, per molti dolori nocicettivi cronici intensi morfina trattamento di scelta Esempio di approccio Se dolore persiste aumentare dosi del % ogni 24 h fino a moderazione del dolore; al controllo del dolore anche formulazioni a rilascio modificato orali (o cerotto transdermico di fentanil) risultano efficaci
38 Gestione clinica del dolore Considerare origine ed intensita del dolore scala analgesica WHO Neuropatico Tipo di dolore (causato ad esempio da nevralgia trigeminale, post-erpetica o da arto fantasma) che risponde meno ad analgesia convenzionale Esempi Sintomi stimolo-indipendenti Carbamazepina, lamotrigina, TCA, SSRI anche oppioidi Sintomi stimolo-evocati A. Locali (crema di lidocaina) o capsaicina Allodinia risponde bene a gabapentina, ma anche TCA, clonidina, baclofene, ketamina anche oppioidi Cannabinoidi (inibizione trasmissione dolore a livello spinale)
39 Analgesici Analgesici e adiuvanti possono modulare i processi dolorifici con le seguenti modalita Meccanismi Riduzione risposta infiammatoria periferica a livello della lesione tissutale Blocco i recettori NMDA a livello spinale Riduzione attivita ripetitive dei neuroni lesi Modulazione responsivita neuronale nelle corna dorsali del midollo spinale Attivazione neuroni inibitori discendenti che proiettano da tronco encefalico a corna dorsali spinali Modulazione dell elaborazione centrale degli stimoli dolorifici Es. farmaci FANS, corticosteroidi Ketamina, destrometorfano) anticonvulsivanti Oppioidi, a. locali, α 2 agonisti Oppioidi, antidepressivi, ketamina Oppioidi, anticonvuls., α 2 agonisti
40 Analgesici
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42 Analgesici oppioidi
43 Analgesici oppioidi
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45 Papaver somniferum Sumeri indicavano il papavero da oppio con l ideogramma Hul gil (pianta della gioia) 4000 A.C. Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell oppio come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco alla corte di Menelao (Odissea; IV, IX sec A.C.)
46 Papaver somniferum Sumeri indicavano il papavero da oppio con l ideogramma Hul gil (pianta della gioia) 4000 A.C. Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell oppio come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco alla corte di Menelao (Odissea; IV, IX sec A.C.) Il ritorno di Persefone- Frederic Leighton
47 Papaver somniferum Sumeri indicavano il papavero da oppio con l ideogramma Hul gil (pianta della gioia) 4000 A.C. Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell oppio come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco alla corte di Menelao (Odissea; IV, IX sec A.C.) Galeno (II sec D.C.) prescriveva oppio per cefalea, sordita, asma, tosse, tachipnea, coliche, lebbra LAUDANO. - Il primo a usare il termine di laudano per indicare un preparato oppiaceo, probabilmente secco, pare sia stato Teofrasto Paracelso, ma il nome di laudano è comunemente associato a quello del celebre medico inglese Thomas Sydenham ( ) che lo preparò in forma liquida Nel 1806, il chimico tedesco Friedrich Sertürner isolo la morfina
48 Papaver somniferum Sumeri indicavano il papavero da oppio con l ideogramma Hul gil (pianta della gioia) 3400 A.C. Nel Papiro di Ebers (1500 A.C.) descritto uso dell oppio come rimedio contro pianto eccessivo nei bambini Ingrediente principale del pharmakon nepenthes versato da Elena nel vino durante il banchetto con Telemaco alla corte di Menelao (Odissea; IV, IX sec A.C.) Antagonista Nel 1806, il chimico tedesco Friedrich Sertürner isolo la morfina Galeno (II sec D.C.) prescriveva oppio per cefalea, sordita, asma, tosse, tachipnea, coliche, lebbra La sostituzione di un gruppo idrossile con un gruppo metossile fa si la codeina un minore effetto LAUDANO. - Ilche primo a usare ilabbia termine di laudano per analgesico ma risulti ancora un potente antitussivo indicare un preparato oppiaceo, probabilmente secco, pare sia stato Teofrasto Paracelso, ma il nome di L aggiunta gruppi acetilici conferisce all eroina una laudanodi è due comunemente associato a quello del celebre potenza 2-4inglese volte superiore rispetto a morfina dopoche s.i.v. medico Thomas Sydenham ( ) lo (perpreparò os equipotenti) migliore PK in forma liquida
49 Recettori oppioidi Recettori µ Ampia distribuzione nel SNC. Le aree + densamente popolate sono: Endorfine Endomorfine Talamo mediale, PAG, rafe mediano, midollo spinale (analgesia) NA (rinforzo positivo) Tronco encefalico (depressione cardiovascolare e respiratoria, controllo tosse, nausea, vomito) Recettori δ Distribuzione simile a quella dei recettori µ. Espressi soprattutto in: Encefaline Endorfine Neocortex, striato, substantia nigra, NA, area olfattoria (modulazione delle funzioni cognitive, integrazione motoria, rinforzo, olfatto) Coinvolti limitatamente nell analgesia, ma esercitano spiccati effetti ansiolitici e antidepressivi (agonisti aumentano BDNF) Recettori κ Distribuzione diversa da quella dei recettori µ e δ. Si trova anche in Dinorfine Alcune regioni SNC (m. spinale) esprimono tutti e tre i tipi Striato, amigdala, ipotalamo, ipofisi (regolazione percezione dolore, motilita intestinale; modulazione bilancio idrico, senso di fame, controllo della temperatura e funzioni neuroendocrine) Modulazione percezione L allucinogeno Salvinorina A (Salvia Divinorum) e un agonista Bremazocina ha effetto analgesico, non causa depressione respi., ma provoca distorsioni spazio-temporali e visive, perdita controllo
50 Large-scale screening of human cloned GPCRs reveals Salvinorin A is selective for KOR. Roth B L et al. PNAS 2002;99:
51 Molecular modeling predicts Salvinorin A is a structurally novel κ opioid ligand. Roth B L et al. PNAS 2002;99:
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53 Ghiandole esocrine dello stomaco e intestino Cellule cromaffini della midollare surrene Isole pancreatiche Prepro-encefalina POMC Prepro-dinorfina Lamina I e II del midollo spinale Nucleo spinale del trigemino PAG Dolore Ampia diffusione neuronale nel SNC Amigdala Ippocampo LC Corteccia Caudato GP Bulbo Comportamento affettivo Controllo motorio Controllo SNA Nucleo arcuato dell ipotalamo Nucleo del tratto solitario Ipofisi (lobo intermedio e anteriore)
54 Dato che lo stress aumenta produzione sia di CRF che di POMC (e quidni di endorfine), e ipotizzabile che questo peptide rappresenti un collegamento tra regolazione dello stress e controllo del dolore
55 Effetti inibitori degli oppioidi endogeni
56 Agonisti puri Agonisti-antagonisti Antagonisti puri Agonisti misti $ parziali Morfina Nalbufina Naloxone Buprenorfina Codeina Butorfanolo Naltrexone Tramadolo* Eroina Pentazocina Nalmefene Tapentadolo Meperidina Metadone*,# Ossimorfone Idromorfone Ossicodone Fentanil Meptazinolo Dezocina Note $ agonisti kappa, antagonisti mu # anche antagonista NMDA *anche inibizione NAT e SERT anche inibizione NAT anche agonista muscarinico
57 Agonisti puri
58 Morfina Rappresenta il 10% dell essudato grezzo Farmacocinetica Somministrata in forma iniettabile (+ usata), ma anche per os o per via rettale (allo studio una formulazione adatta per s.i.n.) Disponibili formulazioni a rilascio immediato o protratto In generale assorbimento da tratto G.I. e lento e incompleto
59 Morfina Rappresenta il 10% dell essudato grezzo Farmacocinetica Attenzione: depressione respiratoria puo comparire a prescindere da v.d.s. Somministrata in forma iniettabile (+ usata), ma anche per os o per via rettale (allo studio una formulazione adatta per s.i.n.) Somministrata anche direttamente nel canale spinale mediante catetere Analgesia con minori effetti su centri superiori del SNC (sonnolenza e depressione respiratoria) e periferici (costipazione) In ambito clinico questa tecnica utile per: Controllo dolore del travaglio e parto Trattamento dolore post-operatorio Alleviare dolori di tipo cronico (stadio term. tum.; lungo termine)
60 Morfina Rappresenta il 10% dell essudato grezzo Farmacocinetica Somministrata in forma iniettabile (+ usata), ma anche per os o per via rettale (allo studio una formulazione adatta per s.i.n.) Somministrata anche direttamente nel canale spinale mediante catetere Per via inalatoria (fumo) l oppio e stato assunto per scopi voluttuari rapidita dell insorgenza effetto paragonabile a via e.v.
61 Morfina Rappresenta il 10% dell essudato grezzo Farmacocinetica Somministrata in forma iniettabile (+ usata), ma anche per os o per via rettale (allo studio una formulazione adatta per s.i.n.) Somministrata anche direttamente nel canale spinale mediante catetere A differenza di eroina e fentanil, attraversa BEE piuttosto lentamente (solo 20% di dose somministrata raggiunge SNC) Come altri oppioidi, morfina si distribuisce a tutti i tessuti dell organismo (passa anche BEP neonati possono manifestare sindrome da astinenza che richiede adeguata terapia)
62 Morfina Rappresenta il 10% dell essudato grezzo Farmacocinetica Metabolismo epatico, eliminazione renale Attenzione in pazienti con funzione renale compromessa volte piu potente della morfina come analgesico Emivita di morfina e del derivato glucuronideattivo di circa 3-5 h
63 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata Sedazione Sensazione di tranquillita Riduzione apprensione e preoccupazione Depressione respiratoria Soppressione della tosse Costrizione pupillare
64 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata L effetto analgesico si manifesta senza perdita di coscienza e/o alterazioni di altre modalita sensoriali tuttavia spesso si ha sonnolenza Sedazione Sensazione di tranquillita A basse dosi influenzata preferenzialmente la componente emotiva del dolore ma non quella sensoriale (modificata a dosaggi + alti) Riduzione apprensione e preoccupazione Depressione respiratoria Azione esercitata a livello spinale e sopraspinale; probabile effetto anche a Soppressione livello periferico, soprattutto della tosse in caso di infiammazione Costrizione pupillare
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66 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata Sedazione Parte della risposta affettiva, o di rinforzo, al farmaco Attivazione della via mesolimbica(in particolare il nucleus accumbens) Sensazione di tranquillita Riduzione apprensione e preoccupazione Nella VTA la morfina inibisce interneuroni GABAergici attraverso recettori Mu, disinibendo cosi i neuroni DAergiciche proiettano al NA (e in altre aree) Depressione respiratoria Soppressione della tosse Consumatori abituali di morfina per via e.v.descrivono gli effetti in termini estatici e spesso sessuali con uso ripetuto tali effetti euforizzanti si affievoliscono Costrizione pupillare
67 Drugs of abuse, despite diverse initial actions, produce some common effects on the VTA and NAc. Opiates indirectly increase dopaminergic transmission in the NA: they inhibit GABAergic interneurons in the VTA, which disinhibits VTA dopamine neurons. Opiates also directly act on opioid receptors on NAc neurons, and opioid receptors, like D2 receptors, signal via Gi; hence, the two mechanisms converge within some NAc neurons. PPT/LDT, peduncular pontine tegmentum/lateral dorsal tegmentum Nature Neuroscience 8, (2005)
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69 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata Sedazione Sensazione di tranquillita Riduzione apprensione e preoccupazione Depressione respiratoria Rallentamento cognitivo, perdita di concentrazione, apatia, compiacenza di sé, letargia Il livello di sedazione non e cosi profondo come quello di altre sostanze deprimenti il SNC A dosaggi analgesici morfina non e dotata di attivita anticonvulsivante Soppressione della tosse Costrizione pupillare
70 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata Sedazione Sensazione di tranquillita Morfina e altri oppioidi diminuiscono la sensibilita del centro del respiro all aumento dei livelli di CO 2 nel sangue Riduzione apprensione e preoccupazione Depressione respiratoria Soppressione della tosse Costrizione pupillare
71 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata Sedazione Sensazione di tranquillita Riduzione apprensione e preoccupazione Morfina e altri oppioidi sopprimono il centro della tosse localizzato nel tronco encefalico. Codeina nota per questo uso. Depressione respiratoria Soppressione della tosse Costrizione pupillare
72 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata Sedazione Sensazione di tranquillita Riduzione apprensione e preoccupazione Depressione respiratoria Morfina (e altri agonisti Mu e Kappa) causa miosi Soppressione della tosse Costrizione pupillare
73 Morfina Farmacodinamica La morfina provoca una sindrome caratterizzata da: Analgesia e indifferenza al dolore Euforia rilassata Sedazione Sensazione di tranquillita Riduzione apprensione e preoccupazione Depressione respiratoria Soppressione della tosse Costrizione pupillare Anche: Nausea e vomito Sintomi gastrointestinali Effetti endocrini Altri effetti
74 Morfina
75 Aumento tono intestinale Riduzione motilita Disidratazione delle feci Crampi intestinali Loperamide e difenossilato utili nel trattamento della diarrea (non attraversano BEE)
76 Morfina Effetti endocrini Riduzione della libido nell uomo, irregolarita mestruali e infertilita nella donna (riduzione del rilascio di ormoni sessuali ipotalamici) Altri effetti Liberazione di istamina dai basofili del sangue e dai mastociti formazione di ponfi cutanei localizzati o reazione allergica (es. broncocostrizione) Alterazione funzioni globuli bianchi (evitare se possibile uso in pazienti immunodepressi)
77 Morfina e SNC I molteplici effetti su SNC dipendono da dose e assorbimento 5-10 mg Il dolore e ridotto, la respirazione e alquanto depressa e le pupille sono costrette; Inibizione riflesso della tosse Nausea e vomito (CTZ) Riduzione temperatura corporea, appetito, desiderio sessuale (ipotalamo) Effetti soggettivi: sonnolenza, ridotta percezione dell ambiente circostante, incapacita di concentrarsi, sonno sognante
78 Morfina e SNC I molteplici effetti su SNC dipendono da dose e assorbimento 5-10 mg Il dolore e ridotto, la respirazione e alquanto depressa e le pupille sono costrette; Inibizione riflesso della tosse Nausea e vomito (CTZ) Riduzione temperatura corporea, appetito, desiderio sessuale (ipotalamo) Abnorme stato di esaltazione o euforia (sopr. se s.e.v. o v.i.) Intenso piacere descritto come orgasmo di tutto il corpo Effetti euforici non sempre accompagnano s.e.v. possibile comparsa di disforia (irrequietezza, ansia)
79 Morfina e SNC I molteplici effetti su SNC dipendono da dose e assorbimento 5-10 mg Il dolore e ridotto, la respirazione e alquanto depressa e le pupille sono costrette; Inibizione riflesso della tosse Nausea e vomito (CTZ) Riduzione temperatura corporea, appetito, desiderio sessuale (ipotalamo) Abnorme stato di esaltazione o euforia (sopr. se s.e.v. o v.i.) Intenso piacere descritto come orgasmo di tutto il corpo Sedazione marcata con perdita di coscienza Riduzione marcata temperatura e pressione del sangue Pupille completamente costrette Compromissione severa della respirazione (centro respiro tronco cerebrale) morte
80 Morfina Tolleranza Caratteristica di tutti gli oppioidi utilizzati in cronico Tolleranza puo comparire con velocita variabile in base a frequenza di somministrazione La dose di morfina puo essere aumentata in soli 10 gg da dosi cliniche (50-60 mg) fino a 500 mg al giorno Tolleranza ad un oppiaceo porta a tolleranza crociata verso altri oppioidi naturali o sintetici, ma non verso altri sedativi ipnotici (etanolo, barbiturici, BDZ)
81 Morfina Dipendenza Alla sospensione (o in presenza di antagonista) puo comparire sind. di astinenza, la cui gravita dipende da modalita dell utilizzo pregresso Nell astinenza da oppioidi, durante le prime 12 h, effetti quali nervosismo, sudorazione, craving sono in gran parte psicologici utile somm. placebo In seguito si manifestano effetti quali Pupille dilatate Anoressia Debolezza Depressione Insonnia Crampi GI e muscolari Diarrea Piloerezione Andamento temporale dello sviluppo e dell estinzione di questi sintomi varia a seconda degli oppioidi Morfina effetti max dopo 1-2 gg, estinzione in 5-10 gg; spesso sintomi intollerabili Metadone effetti max dopo 7 gg, estinzione in 21 gg; spesso sintomi + tollerabili
82 Morfina Dipendenza Alla sospensione (o in presenza di antagonista) puo comparire sind. di astinenza, la cui gravita dipende da modalita dell utilizzo pregresso Marcata riduzione di rilascio di DA nel NAc e aumento del rilascio di NA in varie strutture (ippocampo, LC, NAc) Vari approcci utilizzati per alleviare sintomi di astinenza acuta (nessuno con grande successo) Agonisti alpha-2 (es. clonidina, lofexadina) Buprenorfina (alternativa al metadone) Disintossicazione assistita da anestesia rapida (RAAD) Antagonista oppioide (naloxone o naltrexone) e clonidina somministrati a paziente sottoposto ad anestesia generale per circa 72 h (durante le quali i sintomi dell astinenza si riducono drasticamente) fase preparatoria per rendere il paziente in grado di tollerare dosi piu alte di antagonista oppioide. Dopo risveglio, paziente in cura con naltrexonee psicoterapia. Costi e rischi
83 Morfina Dipendenza Alla sospensione (o in presenza di antagonista) puo comparire sind. di astinenza, la cui gravita dipende da modalita dell utilizzo pregresso Marcata riduzione di rilascio di DA nel NAc e aumento del rilascio di NA in varie strutture (ippocampo, LC, NAc) Vari approcci utilizzati per alleviare sintomi di astinenza acuta (nessuno con grande successo) Agonisti alpha-2 (es. clonidina, lofexadina) Buprenorfina (alternativa al metadone) Disintossicazione da anestesia rapida (RAAD) Dopo fase acuta, attenzione rivolta verso sindrome da astinenza protratta (6 mesi)
84 Idromorfone Ossimorfone Strutturalmente correlati alla morfina Rispetto a morfina, 6-10 volte + potenti, minore sedazione, comparabile depressione respiratoria Idromorfone disponibile come formulazioni a lunga durata d azione (emivita 18 h; dose singola giornaliera) contro dolore cronico in pazienti con tolleranza a oppiacei (possono quindi tollerare dosi + alte)
85 Codeina
86 Codeina Rappresenta lo 0.5% dell essudato grezzo Generalmente prescritta in associazione con aspirina o paracetamolo per alleviare dolore leggero-moderato rischio abuso Farmacocinetica Emivita plasmatica di 3-4 h Metabolizzata da enzima epatico CYP-2D6 in morfina (molti effetti clinici es. euforia e sollievo dolore attribuiti anche a questo metabolita) Alcuni SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina e paroxetina) e polimorfismi CYP-2D6 possono ridurre conversione codeina in morfina ridotto effetto analgesico
87 Codeine and morphine metabolism Metaboliti attivi
88 The conversion of codeine into norcodeine by CYP3A4 and into codeine-6-glucuronide by glucuronidation usually represents 80 % of codeine clearance, and conversion of codeine into morphine by CYP2D6 represents only 10 % of codeine clearance (blue arrows). Morphine is further metabolized into morphine- 6-glucuronide and into morphine-3-glucuronide. Morphine and morphine-6-glucuronide have opioidactivity (green arrows). Glucuronidesare eliminated by the kidney and are thus susceptible to accumulation in cases of acute renal failure. The patient (red arrows) had ultrarapid CYP2D6 metabolism, inhibition of CYP3A4 as a result of treatment with clarithromycin and voriconazole, and glucuronide accumulation due to acute renal failure. Red arrows with dotted lines indicate low levels of drug conversion or elimination, green arrows with dotted lines indicate low levels of brain penetration, and thick arrows indicate high levels. N Engl J Med 2004;351:
89 Eroina >3 volte + potente di morfina (+ liposolubile) effetti + rapidi se assunta e.v. o fumata Metabolizzata a monoacetilmorfina e morfina
90 Originally sold as cough suppressant and pain killer 10 times stronger than Morphine Incredibly addictive (many times, other strong analgesics are needed for withdrawal)
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95 Meperidina (petidina) 10 volte - potente di morfina, provoca analoga euforia e dipendenza Puo essere usata in alternativa a morfina, ampiamente prescritta a tossicodipendenti per uso clinico Effetti collaterali differiscono da quelli caratteristici della morfina: tremori, delirio, iperriflessia, convulsioni Effetti collaterali dovuti a suo metabolita, normeperidina, responsabile dell eccitazione del SNC Meperidina e suo metabolita possono accumularsi in soggetti con disfunzione renale In seguito a dismissione puo svilupparsi sindrome d astinenza in modo + rapido rispetto a morfina (emivita + breve)
96 Metadone Oppioide sintetico agonista Mu farmacologica simile a morfina) (attivita Principale agente farmacologico usato per prevenzione sintomi d astinenza da opp. Tra le propieta principali ricordiamo: Attivita analgesica Lunga durata d azione contro astinenza (t ½ = 20-24h) Effetti persistenti dopo somm. ripetute Metabolismo richiede vari CYP oppioide + soggetto a interazioni (es con antidepressivi e con sedativi) Usi clinici: 1) per os, sostituto dell eroina, per trattamento tossicodipendenti programmi con > 100 mg/die hanno + probabilita di successo 2) analgesico a lunga durata d azione contro dolore cronico
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101 D-methadone D-Methadone is the d optical isomer of racemicmethadone and an antagonist at the N-methyl-D-aspartate(NMDA) receptor. NMDA antagonists have also been showin in experimental model to reduce tolerance to opioid analgesics. Racemic (d + l-methadone) methadone is a strong opioid similar to morphine used for the treatment of pain and for opioid maintenance programs. Unlike racemic methadone, d-methadone is practically devoid of opioid activity but maintains N- methyl-d-aspartate(nmda) receptor antagonism. Evidence from nonclinical studies suggests that following acute and chronic pain, NMDA receptor antagonists can prevent the CNS changes implicatedin maintaining chronic pain states, especially neuropathic pain An open-label Phase I/IIa safety study with d-methadone was completed which provides support for advancing the development of d-methadone into a Phase IIb proof of concept trial.
102 Ossicodone Oppioide semisintetico con azione simile a morfina Due preparazioni: Ad azione rapida dolore acuto (5 mg ogni 4-6 h) A rilascio prolungato dolore cronico (10-80 mg ogni 12 h) Comunemente definito eroina dei poveri, oxy, OC, killer, oxycotton Prezzo su mercato illegale 10 x di quello della prescrizione (~ 1 $/mg) Chi ne abusa polverizza le pillole (distruggendo il meccanismo di rilascio prolungato) e sniffa, fuma o si inietta la polvere Potrebbe essere utile aggiungere alla preparazione l antagonista oppioide naloxone, in modo che l uso inappropriato (e.v. o v.p.) scateni astinenza
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108 Fentanil e derivati Fentanil Sulfentanil Alfentanil Oppioidi agonisti (simili a petidina) a breve durata d azione via e.v.; anche intratecale Disponibile anche come cerotto transdermico, pastiglie da sciogliere in bocca, lecca-lecca recente s. nasa. Remifentanil Analgesici volte + potenti della morfina; deprimono profondamente la respirazione Usi clinici: 1) Durante e dopo operazioni chirurgiche (e.v.) 2) Dolore cronico (altre vie concentrazioni costanti nel tempo)
109 Disposition of opioid after intrathecal administration. Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
110 Spread of analgesia after intrathecal administration in the lumbar cistern. Values shown in parentheses are octanol:water partition coefficients; a larger value indicates that a drug is more lipid soluble. Lipophilic opioids result in a narrow band of analgesia whereas hydrophilic opioids produce a broader band of analgesia. Intrathecal administration of a lipophilic drug in the lumbar cistern results in a short-lived band of analgesia limited to the lumbar dermatomes similar to that seen with chronic infusion. Despite these differing patterns of analgesia, all opioids move within the cerebrospinal fluid (CSF) and are detectable in the CSF adjacent to the brainstem soon after injection. Indeed, lifethreatening respiratory depression has been reported within 20 min after intrathecal injection of fentanyl, sufentanil, and meperidine Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
111 The average onset and duration of analgesia after intrathecal opioid administration. Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
112 The average onset and duration of respiratory depression after intrathecal opioid administration. Rathmell J P et al. Anesth Analg 2005;101:S30-S43
113 Levorphanol It has activity at both opioidand non-opioidreceptors. Levorphanol is significantly more potent than morphine at the μ(mu), δ(delta) and κ (kappa) receptor and its norepinephrine and serotonin reuptake inhibition is comparable to tapentadol and tramadol. Levorphanol also exerts NMDA antagonism, which may explain its efficacy in neuropathic pain and its ability to partially reverse tolerance to morphine. The duration of action is generally long compared to other comparable analgesics and varies from 4 hours to as much as 15 hours. For this reason levorphanol is useful in palliation of chronic pain and similar conditions. Levorphanol Extended Release in an abuse deterrent drug delivery system (under development in USA)
114 Agonisti parziali
115 Buprenorfina Oppioide semisintetico con efficacia analgesica limitata ma volte + potente di morfina; depressione respiratoria con esordio piu lento Azione prolungata (emivita 24 h) elevata affinita MOR Sostanza soggetta ad abuso (puo essere prevenuto aggiungendo alla formulazione il naloxone) Effetti collaterali comuni: sintomi influenzali, mal di testa, sudorazione, insonnia, nausea, variazioni dell umore Data la sua natura di agonista parziale MOR, buprenorfina puo - causare sintomi d astinenza in pazienti che hanno assunto da settimane agonisti completi MOR - antagonizzare depressione respiratoria indotta da fentanil
116 Buprenorfina
117 Buprenorfina Oppioide semisintetico con efficacia analgesica limitata ma volte + potente di morfina; depressione respiratoria con esordio piu lento Azione prolungata (emivita 24 h) elevata affinita MOR Sostanza soggetta ad abuso (puo essere prevenuto aggiungendo alla formulazione il naloxone) Effetti collaterali comuni: sintomi influenzali, mal di testa, sudorazione, insonnia, nausea, variazioni dell umore Tramadolo Tapentadolo Duplice attivita analgesica Evitare associazione con SSRI e/o NARI
118 Agonisti-antagonisti misti Pentazocina Butorfanolo Nalbufina Dezocina Agonisti kappa, antagonisti Mu Basse dosi provocano moderata analgesia (effetto incrementato lievemente da dosaggi + elevati) In soggetti dipendenti da oppioidi possono scatenare sintomi da astinenza Elevata incidenza di effetti collaterali psicomotori (tra cui disforia, ansia, allucinazioni) limita l uso terapeutico Abuso di pentazocina in associazione con tripelennamina (antistaminico) Ts and blues contrastato da aggiunta di naloxone nella preparazione di pentazocina
119 Antagonisti
120 Antagonisti Affinita maggiore per recettoi Mu Naloxone Non assorbito per os; somministrato per e.v. Breve durata d azione (15-30 min) necessarie ripetute somministrazioni Usi: risolvere depressione respiratoria durante intossicazione acuta da oppioidi o in neonati da madri dipendenti da oppioidi Naltrexone Assorbito anche per os Lunga durata d azione necessaria singola dose ( mg) giornaliera Usi: programmi di trattamento; astinenza alcol Tossicita : nausea e epatotossicita
121 Antagonisti Affinita maggiore per recettoi Mu Nalmefene Somministrato per e.v. Emivita 8-10 h Usi: risolvere depressione respiratoria da sovradosaggio di oppioidi; come alternativa al naltrexone contro alcolismo (per os, non in commercio) In discussione se naltrexone e nalmefene utili nella dipendenza da gioco d azzardo Recentemente introdotti metilnaltrexone e alvimopan per ridurre costipazione indotta da oppioidi
122
123 Use of naloxone during cardiac arrest and CPR: potential adjunct for postcountershock electricalmechanical dissociation. Rothstein RJ, Niemann JT, Rennie CJ 3rd, Suddath WO, Rosborough JP. Ann Emerg Med Mar;14(3): dog Naloxone has been shown to increase arterial pressure in hemorrhagic and septic shock. If VF persisted or if countershock resulted in asystole or a nonperfusing rhythm (electricalmechanical dissociation [EMD]), the alternate drug (naloxone or epinephrine) was then given We conclude that naloxone has no hemodynamic effect during CPR and does not facilitate defibrillation, and that naloxone may be of benefit in the management of EMD following countershock. M.H. Chen, T.W. Liu, L. Xie et al. Does naloxone alone increase resuscitation rate during cardiopulmonary resuscitation in a rat asphyxia model? Am J Emerg Med, 24 (2006), pp Naloxone alone in high doses has been shown to increase cardiopulmonary resuscitation (CPR) rates following asphyxia induced cardiac arrest in rats
124 Naloxone in cardiac arrest with suspected opioid overdoses. SayboltMD, Alter SM, DosSantos F, CalelloDP, RynnKO, Nelson DA, Merlin MA. Resuscitation Jan;81(1):42-6. Its use in cardiac arrest has been of recent interest, stimulated by conflicting results in both human case reports and animal studies demonstrating antiarrhythmic and positive inotropic effects A recent case report and literature review presented a patient with pulselesselectrical activity (PEA) who returned to spontaneous circulation after receiving naloxone, subsequently questioning the routine usage in cardiac arrest The interest in the utilization of naloxone in the non-overdosed opioid cardiac arrest patient stems from many hypotheses, one being that endogenous opioids are felt to have a myocardial depressant effect with a lowering of systemic blood pressure. Alternatively, naloxone may stimulate catecholamine release and increase sympathetic nerve activity significantly elevating heart rate and blood pressure. Naloxone has been demonstrated to reduce action potential upstroke in guinea pig, canine, rabbit, and sheep myocardium. The inhibition of action potential upstroke is correlated with the inhibition of fast inward Na currents. In addition, an effect on repolarizingk currents has been shown to suppress re-entrant rhythms by prolonging action potential duration and increasing the refractory period. Therefore, naloxone's antiarrhythmic activity appears to be similar to both class I and III antiarrythmics True causality between naloxone and its rhythmogenic effects is difficult to establish
125 Strategie per ridurre abuso oppioidi I principali problemi da affrontare in merito all utilizzo di oppioidi come analgesici sono due: 1) come mantenere l efficacia riducendo il potenziale di dipendenza? 2) come ridurre la diversione? Approcci Vari tentativi di sviluppo molecole con effetti analgesici specifici ma, allo stato attuale, impossibile separare analgesia, dipendenza e depressione respiratoria Combinare l oppioide con un analgesico non oppioide (es codeina+paracetamolo) Combinare oppioide con naloxone
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127 Vicodin Is solution of acetaminophen and hydrocodone(the latter being the stronger) Hydrocodoneis addictive and can cause highs. Usually taken orally Stronger than codeine but not as strong than Morphine
128 Ziconotide Peptide sintetico di 25 AA, analogo della omega-conotossina MVIIA (presente nel veleno del gasteropode marino Conus magus). è indicato per il trattamento del dolore severo, cronico, in adulti che richiedono analgesia intratecale e che sono refrattari o intolleranti ad altre terapie
129 Ziconotide Peptide sintetico di 25 AA, analogo della omega-conotossina MVIIA (presente nel veleno del gasteropode marino Conus magus). è indicato per il trattamento del dolore severo, cronico, in adulti che richiedono analgesia intratecale e che sono refrattari o intolleranti ad altre terapie Si legain manieraselettiva, reversibilee con elevataaffinitàa HVA ditipon dei neuroni afferenti primari nocicettivi(aδ e C) Deve essere somministrato sotto forma di un infusione continua attraverso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica d infusione esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato. Reazioniavverseditipocognitivo(doposettimane, ma generalmentereversibili) e neuropsichiatrico(acute; allucinazioni, reazioniparanoidi, atteggiamentoostile, aggressività, delirio, psicosi e reazioni maniacali) sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide. Anche ipotensione. Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale. Ziconotide può provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti predisposti
130 Analgesici - FANS
131 Analgesici - FANS Non provocano euforia, non sono farmaci d abuso Agiscono localmente (perifericamente) al sito del danno tissutale, riducendo sia l infiammazione che accompagna il danno, sia la trasmissione degli impulsi dolorosi al SNC L azione analgesica dei FANS si esplica attraverso meccanismi COX-dipendenti e COX-indipendenti Le PG inducono uno stato di iperalgesia quando iniettate nel derma (riducono la soglia del dolore aumentando la sensibilita dei nocicettori a stimoli meccanici o chimici) effetto non bloccato da FANS, che agiscono prevenendo la biosintesi di PG L effetto analgesico dei FANS potrebbe essere dipendente anche da una loro azione sui canali ASIC
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133 Sito catalitico delle Molecular COX target for NSAIDs
134 Fosfolipidi di membrana Leucotrieni 5-LOX Acido arachidonico FosfolipasiA 2 Glucocorticoidi Broncocostrizione Chemiotassi Attivazione fagocitosi FANS COX-1 COX-2 PGH 2 Sintetasi tessuto specifiche PGF 2α PGI 2 PGE 2 PGD 2 TXA 2 Broncocostrizione Contrazione uterina Drenaggio dell u. acqueo Vasodilatazione Inib. agg. piastrinica Sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive Citoprotezione gastrica Vasodilatazione Riduzione secrezione H + Sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive Contrazione uterina Broncodilatazione Febbre Pervieta dotto arterioso Vasodilatazione vasocostrizione Broncocostrizione Aggregazione piastrinica Broncocostrizione o
135 ASICs (green) in primary afferent nociceptors and second order spinal cord neurons. Lingueglia E J. Biol. Chem. 2007;282:
136 ASIC (1) ASIC mrnas are present in many small sensory neurons along with substance P and isolectin B4 and that, in case of inflammation, ASIC1a appears in some larger Aβ fibers (2) NSAIDs prevent the large increase of ASIC expression in sensory neurons induced by inflammation (3) NSAIDs such as aspirin, diclofenac, and flurbiprofen directly inhibit ASIC currents on sensory neurons and when cloned ASICs are heterologously expressed. (4) The inhibition of ASICs occurs at values in the range of therapeutic doses of NSAIDs Voilley N et al. J. Neurosci. 2001;21:
137 Chemical formulas of the NSAIDs tested on ASIC currents showing NSAIDs inhibiting ASIC activity (A) and those with no action on ASICs (B). Voilley N et al. J. Neurosci. 2001;21:
138 Aspirina particolarmente efficace nel trattamento del dolore di bassa intensita Come per altri FANS, incremento dosi porta rapidamente a un tetto al di sopra del quale si ha analgesia di poco superiore a quella dovuta ai dosaggi piu bassi
139 Sviluppo inibitori contro COX- 2: i COXIB
140 COX-2 Hypothesis (1990s) Normal Tissue COX-1 Constitutiva Arachidonic Acid FANS Inflammation Site COX-2 Inducibile + Cytokines Growth factors COX-2 Inhibitors Physiolgical Prostaglandin Production Normal Functions Pathological Prostaglandin Production Inflammation, pain, fever
141
142 Schematic depiction of the structural differences between the substrate-binding channels of COX-1 and COX-2 that allowed the design of selective inhibitors Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15
143
144 There are COX-2 sensitive peripheral and central components of inflammatory pain Cox-2 inhibitors can only act when COX-2 is induced -time lag for induction There are non-prostanoid contributors to inflammatory pain
145 FANS come analgesici Analgesici (meno potenti di oppioidi ma non causano depressione respiratoria e dipendenza) Dolore da lieve a moderato di stati infiammatori transitori (FANS non selettivi e paracetamolo; COXIB in caso di pazienti a rischio disturbi GI gravi); no dolore viscerale (eccezione dolori mestruali) Dolore da metastasi ossee Propieta analgesiche gia dopo prima somministrazione, ma effetto massimo dopo 1 settimana di s. ripetute
146 NO-FANS COX-inibitori a rilascio di monossido di azoto (in sviluppo) Nitroaspirina (aspirina nitrossibutilestere) Naprossene nitrossibutilestere L'introduzione del gruppo nitrato riduce notevolmente la gastrolesività dei COX inibitori non selettivi e la tossicita cardiovascolare dei COXIB (NO esercita un effetto protettivo sull endotelio vascolare e mucosa gastrica) Presentano attivita antiaterosclerotica Potenziali applicazioni terapeutiche: analgesici, antinfiammatori, cardioprotettori, chemioterapici
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