Sistemi coinvolti nel processo emostatico

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1 Sistemi coinvolti nel processo emostatico Vasi e costituenti della parete vascolare Piastrine i Riduzione del lume vasale Formazione del tappo piastrinico Cascata enzimatica della coagulazione Formazione del coagulo di fibrina Sistema fibrinolitico Dissoluzione del coagulo di fibrina Riparazione della lesione vascolare Scaricato da 1

2 vaso Lesione di continuo sottoendotelio FASE VASO- PIASTRINICA wwww COAGULAZIONE wwww CRONOLOGIA DELLE FASI DELL'EMOSTASI Fase fibrinolitica Fase coagulativa Fase piastrinica Fase vascolare LESIONE VASCOLARE MINUTI Scaricato da 2

3 Fase Piastrinica Caratteristiche delle piastrine Le piastrine sono costituite da frammenti del citoplasma dei megacariociti. Numero: x10 /mm3 3 Vita media :9-12 giorni F di id l ll i i Forma discoidale allo stato inattivo (diametro 1-4 m, spessore 1 m) Non hanno nucleo Scaricato da 3

4 LA PIASTRINA ADESIONE vwf GP Ib P 47 PO 4 AGGREGAZIONE PIASTRINA P 47 GP IIb/IIIa Epinefrina ADP Trombina PAF Collagene Trombossano La lesione endoteliale espone il collageno sottoendoteliale che lega l antigene di superficie Gp Ia. La Gp Ib si lega al Fattore vonwillebrand che è adeso al collageno. R R R R R R PIP 2 PK C DA G I P 3 VIII Ca a IXa X Thrombossano A 2 TS PGG 2, PLC PGH 2 COX Acido Arachidonico 1 PLA2 Fosfolipidi CA ++ MLC K MLC MLC- PO 4 Xa Va Ca I Ia I I SECREZIONE L aggregazione piastrinica avviene mediante l interazione della Gp IIb/IIIa delle varie piastrine e il fibrinogeno che agisce come un ponte Attivazione delle piastrine La attivazione delle piastrine avviene mediante la loro adesione al tessuto connettivo che si espone in seguito alla lesione della parete vascolare. L attivazione delle piastrine comporta il loro cambiamento di forma (shape change) da discoide dscode a sfera spinosa caratterizzata dalla presenza di protrusioni chiamate pseudopodi che permettono l ingranamento delle piastrine fra loro. Scaricato da 4

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6 Attivazione delle piastrine I fattori che si liberano dai granuli piastrinici durante la fase di adesione (ADP, TXA2, serotonina, fibrinogeno ecc.) reclutano ulteriori piastrine che vanno ad incrementare l aggregato piastrinico dando luogo alla formazione del tappo piastrinico. Questa reazione avviene entro pochi minuti dal momento del danneggiamento endoteliale e insieme con la vasocostrizione (caratteristica della fase vascolare) costituiscono la emostasi primaria. Se si tratta di lesioni capillari, l emostasi primaria è sufficiente a riparare il danno. Scaricato da 6

7 1) ADESIONE Danno vascolare 1-2 sec ADP, TxA2 Esposizione del tessuto sottoendoteliale sec 2) AGGREGAZIONE Rilascio piastrinico Trombina 3) FORMAZIONE DEL TAPPO 1-3 min Formazione della fibrina 4) CONSODILAMENTO 3-5 min Retrazione 5) STABILIZZAZIONE DELLA FIBRINA 5-10 min Scaricato da 7

8 PRODUZIONE DELLE PIASTRINE CELLULA STAMINALE MULTIPOTENTE BFU MK CFU MK MEGACARIOBLASTI MEGACARIOCITI STADIO I MEGACARIOCITI STADIO II MEGACARIOCITI STADIO III STADIO IV PIASTRINE Le piastrine valori nel sangue: x 10 /L. circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari; Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno Dense bodies: serotonina, ADP, calcio Scaricato da 8

9 megacariocita ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni ogni giorno sono prodotte piastrine per mmc; in caso di necessita, la produzine di piastrine puo aumentare 8 volte; Le citochine che regolano la megacariocitopoiesi BFU-MK CFU-MK Megacarioblasti Megacariociti TPO IL-3 IL-6 IL-11 GM-CSF SCF IL-1 TPO EPO IL-3 IL-6 IL-11 TGF-b IFN PF4 PF4 Scaricato da 9

10 TPO STIMOLA LA MATURAZIONE E PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE MEGACARIOCITARIE TOPI KNOCK-OUT PER TPO O c-mpl HANNO UNA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE PIASTRINE DI 85%-95% AUMENTA LA REATTIVITA DELLE PIASTRINE AD ALCUNI STIMOLI AGGREGANTI Scaricato da 10

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12 22/12/2010 Scaricato da 12

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14 N normale piastrine x10 9 /L Scaricato da 14

15 granuli piastrinici: alfa granuli vwf Fibrinogeno PF4 Beta tromboglobulina PDGF VEGF fattore V fattore XIII delta granuli (granuli densi) ADP serotonina calcio Scaricato da 15

16 recettori fattori coagulazione Fibrinogeno vwf granuli alfa-granuli granuli densi actina Ligando Recettore collagene fbrinogeno fibronectina trombospondina vitronectina vvw laminina GPIa/IIa GPIIb/IIIa GPIV GPIIb/IIIa GPIc/IIa VTN receptor GPIV VTN receptor GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa GPIb/IX GPIc/IIA Scaricato da 16

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19 22/12/2010 Scaricato da 19

20 Contatori Automatici Numero piastrine circolanti Conta manuale al microscopio Valori normali: /mmc Piastrinopenia Piastrinosi FUNZIONALITA PIASTRINICA Tests di laboratorio IN VIVO TEMPO DI EMORRAGIA ANAMNESI OSSERVAZIONE CLINICA IN VITRO AGGREGAZIONE PIASTRINICA Scaricato da 20

21 ENTITA PIASTRINOPENIA Lieve : x 10 9 /L Media: x 10 9 /L Severa: x 10 9 /L Richiede terapia o supporto trasfusionale < 10/20 x 10 9 / L INQUADRAMENTO PIASTRINOPENIA Piastrinopenia isolata o associata Anamnesi familiare Anamnesi patologica Anamnesi farmacologica Esame obiettivo Scaricato da 21

22 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE Ridotta produzione di megacariociti I GRUPPO Aplasie midollari congenite: sindrome di Fanconi, piastrinopenia con assenza del radio (TAR) acquisite: idiopatiche e secondarie (agenti fisici, chimici, infettivi, ecc.) Neoplasie midollari (LAM, Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Fortemente ridotti LAL, mieloma, LLC, ecc.) Infiltrazione neoplastica del midollo (linfomi, carcinomi, ecc.) Sono (sempre) associate a anemia/leucopenia/leucocitosi Normale Turnover piastrine Ridotto La sindrome TAR è un associazione rara (1: nati) di trombocitopenia ed aplasia bilaterale del radio, descritta per la prima volta nel 1929 [Greenwakd e Shermann, 1929] ma definita come sindrome molto più tardi. Infatti, solo nel 1969 Hall et al. Classificarono tale malattia con l acronimo Thrombocytopenia with absent radius (TAR) CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE Ridotta produzione di piastrine II GRUPPO Deficit di vitamina B12, acido folico Sindromi mielodisplastiche Piastrinopenie familiari Sindrome di Wiskott-Aldrich Sono associate a anemia/leucopenia Megacariociti Sopravvivenza Turnover piastrinica piastrine Normali o aumentati Normale o lievemente ridotta Ridotto La sindrome deve il suo nome a Robert Anderson Aldrich ( ), pediatra statunitense nel 1954 e un pediatra tedesco, Alfred Wiskott che prima del collega, nel 1937, riscontrò i disturbi tipici. È una patologia legata al cromosoma X, per questo colpisce solo pazienti di sesso maschile. Manifestazioni principali : Piastrinopenia che comporta ematemesi, melena e anche emorragie a livello cerebrale, trombocitopenia Eczema Infezioni varie, da quelle più tipiche polmonari alle meningiti e alla sepsi. E' classificata fra le immunodeficienze primitive combinate essendo presenti nella maggioranza dei pazienti difetti a carico sia dei linfociti T che di quelli B. La WAS risulta dalle mutazioni nel gene che codifica per la proteina WASP (Wiskott- Aldrich Syndrome Protein). Scaricato da 22

23 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrine III GRUPPO Cause extracorpuscolari Porpore trombocitopeniche - idiopatica e m. di Werlhof - alloanticorpi - farmaci e infezioni - collagenopatie - anemie emolitiche autoimmuni - malattie Cause intracorpuscolari linfoproliferative Aumentata distruzione delle piastrine Aumentati Fortemente ridotta Aumentato (ma anche normale o ridotto) Sindrome di Bernard-Soulier, ecc. Normali o aumentati Ridotta Aumentato variabilmente Sono (quasi) sempre isolate La distrofia trombocitica emorragica, anche nota come sindrome di Bernard-Soulier (SBB), è una malattia emorragica ereditaria di piastrine, caratterizzata dalla tendenza al sanguinamento, piastrine giganti e riduzione del numero delle piastrine. Questa sindrome è estremamente rara. I segni clinici comprendono la porpora, l'epistassi, le menorragie, i sanguinamenti gengivali e gastrointestinali. t ti La trasmissione i è autosomica recessiva. Questa malattia è dovuta al deficit it quantitativo o funzionale del complesso glicoproteico GPIb-V-IX, un recettore formato da molte subunità, limitato alle piastrine, necessario per l'emostasi primaria fisiologica. Il complesso GPIb-V-IX si lega al fattore di Von Willebrand, consentendo alle piastrine di aderire e di formare il tappo piastrinico a livello delle lesioni vascolari. I geni che codificano per le quattro subunità del recettore, GPIb alpha, GPIb beta, GPV e GPIX, sono situati rispettivamente sui cromosomi 17p12, 22q11.2, 3q29 e 3q21. Sono stati identificati difetti genetici in GPIb alpha, GPIb beta e GPIX, ma non in GPV. La diagnosi si basa sull'allungamento del tempo di sanguinamento, la presenza di piastrine molto grandi (macrotrombocitopenia), la diminuzione del numero delle piastrine, l'assenza dell'aggregazione piastrinica indotta dalla ristocetina e l'espressione ridotta o assente del complesso GPIb-V-IX. È stata notata una netta diminuzione del consumo di protrombina. Il trattamento delle emorragie e la profilassi chirurgica necessitano di solito di trasfusioni piastriniche. Scaricato da 23

24 MORBO DI WERLHOF - PTI PORPORA TROMBOCITOPENICA IMMUNOLOGICA/IDIOPATICA ETIOLOGIA IGNOTA PATOGENESI - (IMMUNE) AUTOIMMUNE - Ac (IgG) ANTI GP PIASTRINE - SOPRAVVIVENZA PIASTRINICA RIDOTTA (SEQUESTRO MACROFAGICO DELLE PIASTRINE RIVESTITE DA AC) - TURNOVER PIASTRINICO AUMENTATO - SEQUESTRO PREVALENTEMENTE SPLENICO - MIDOLLO: IPERPLASIA MEGACARIOCITI (MKC) - GLI AC POSSONO AVERE COME BERSAGLIO ANCHE I MKC (TURNOVER PIASTRINICO RIDOTTO) Scaricato da 24

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26 MORBO DI WERLHOF - PTI PORPORA TROMBOCITOPENICA IMMUNOLOGICA/IDIOPATICA IN ETA PEDIATRICA FORMA ACUTA PORPORA E SINDROME EMORRAGICA IMPORTANTE PRECEDUTA DA INFEZIONI (VIRALI) GUARISCE SPONTANEAMENTE NEL 90% DEI CASI (MA SPESSO VIENE UGUALMENTE CURATA CON CORTICOSTEROIDI e/o Ig AD ALTE DOSI) PER LA DIAGNOSI E RICHIESTO UN ESAME DEL MIDOLLO Scaricato da 26

27 MORBO DI WERLHOF - PTI PORPORA TROMBOCITOPENICA IMMUNOLOGICA/IDIOPATICA RARA LA FORMA ACUTA NEGLI ADULTI USUALI LE FORME SUBACUTE / CRONICHE PORPORA/SINDROME EMORRAGICA MINORE/MINIMA NON SPLENOMEGALIA NON CI SONO ALTRE ALTERAZIONI DELL EMOCROMO RICERCA Ac ANTI-PIASTRINE PER LA DIAGNOSI E RICHIESTO UN ESAME DEL MIDOLLO? RISCHIO EMORRAGICO EFFETTI PSICOLOGICI GRAVIDANZE TOSSICITA DELLA TERAPIA MORBO DI WERLHOF - PTI PORPORA TROMBOCITOPENICA IMMUNOLOGICA/IDIOPATICA LA M. DI WERLHOF VA DISTINTA DALLE PIASTRINOPENIE IN CORSO DI MALATTIE AUTOIMMUNI (LES ), DALLE PIASTRINOPENIE SECONDARIE ALLE MALATTIE CRONICHE PIASTRINOPENIE SECONDARIE ALLE MALATTIE CRONICHE DI FEGATO, DALLE PIASTRINOPENIE ASSOCIATE ALLE LEUCEMIE E AI LINFOMI - SINTOMI: NESSUNO - ESAME OBIETTIVO: NEGATIVO-NORMALE - PIASTRINOPENIA: ISOLATA - PIASTRINOPENIA: ISOLATA - MIDOLLO: NORMALE - RICERCA DI ALTRI ANTICORPI: NEGATIVA - RICERCA Ac ANTI PIASTRINE; POSITIVA (NON SEMPRE) Scaricato da 27

28 MORBO DI WERLHOF - PTI PORPORA TROMBOCITOPENICA IMMUNOLOGICA/IDIOPATICA TERAPIA SPLENECTOMIA: GUARISCE I 2/3 DEI CASI MA - NON NEI BAMBINI - CONTROINDICAZIONI/COMPLICAZIONI NEGLI ADULTI CORTICOSTEROIDI: MOLTO EFFICACI, RARAMENTE GUARISCONO IMMUNOGLOBULINE ALTA DOSE: MOLTO EFFICACI, EFFETTO LIMITATO NEL TEMPO ALTRI FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI: POCO EFFICACI, Ac ANTI LINFOCITI B: IN SPERIMENTAZIONE TROMBOPOIETINA:? TOSSICI OSSERVAZIONE, IMPIEGO OCULATO DEI FARMACI, SELEZIONE DEI PAZIENTI DA SPLENECTOMIZZARE CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE Aumentato consumo di piastrine IV GRUPPO Coagulazione intravasale disseminata (CID) Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Sindrome uremico-emolitica di Gasser Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrine Normali Ridotta Aumentato Piastrinopenia, anemia, alterazioni complesse dell emostasi, insufficienze renale, sintomi neurologici Sindrome di Gasser o sindrome uremico emolitica: è caratterizzata da anemia emolitica, nefropatia acuta, piastrinopenia. Scaricato da 28

29 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrine V GRUPPO Emarginazione delle piastrine Splenomegalia Emangiomi giganti Emangiomi diffusi Normali o aumentati Normale Normale o aumentato Piastrinopenia, anemia, alterazioni complesse dell emostasi, insufficienze renale, sintomi neurologici PIASTRINOPENIE / PIASTRINOPATIE COSTITUZIONALI SINDROME DI WISCOTT - ALDRICH PIASTRINOPENIA CON ASSENZA DEL RADIO PIASTRINOPENIE MYHS-CORRELATE (MAY-HEGGLIN) MALATTIA DI BERNARD-SOULIER TROMBOASTENIA DI GLANZMANN (GP IIb, GP IIIa) Scaricato da 29

30 Piastrinopatie Malattia di Bernard-Soulier (autosomica recessiva) Piastrinopenia con piastrine giganti, con assenza delle glicoproteine Ib, V e IX. Eterozigoti asintomatici. Omozigoti con manifestazioni spesso severe: epistassi, gengivorragie, sanguinamenti gastrointestinali. Il complesso proteico Ib-IX interviene nell adesione piastrinica al collagene dopo danno endoteliale alterata emostasi primaria. Tromboastenia di Glanzmann (autosomica recessiva) Assenza o riduzione del complesso glicoproteico IIb-IIIa, recettore per il fibrinogeno, indispensabile per l aggregazione piastrinica. Gravi manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose, con conta piastrinica normale. Difetti dei granuli piastrinici Storage pool disease Incapacità dei granuli densi di immagazzinare ATP, ADP, serotonina e calcio. Notevole variabilità della diatesi emorragica Deficit degli -granuli o sindrome della piastrina grigia Incapacità di immagazzinare negli -granuli le proteine normalmente ivi contenute. Diatesi emorragica, per lo più modesta, che compare nell infanzia Scaricato da 30

31 PIASTRINOPATIE ACQUISITE PORPORA / EMORRAGIE SENZA PIASTRINOPENIA - FARMACI (ASPIRINA, FANS, ecc) - INSUFFICIENZA RENALE CRONICA - GAMMAPATIE MONOCLONALI Scaricato da 31

32 Scaricato da 32