SELENIO. stessa famiglia nella tavola periodica configurazione elettronica esterna costituita da 6 elettroni

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1 scoperta dell elemento (da Selene dea greca della luna) O S Se SELENIO stessa famiglia nella tavola periodica configurazione elettronica esterna costituita da 6 elettroni forma inorganica: selenuro (-2), selenito (+4), selenato (+6) abbondanza nella crosta terrestre: Selenio 4 ordini di grandezza inferiore rispetto allo zolfo Uomo: Selenio mg milligrammi Zolfo 140 g 1

2 1960 micronutriente essenziale della dieta 1973 Se nella GSH perossidasi forma organica selenometionina selenocisteina - forma funzionale COO + H 3 N C H CH 2 SeH 21 amminoacido codice 3 lettere Sec codice 1 lettera U - implicato in reazioni redox - funziona da centro catalitico 2

3 Se più acido dello S e S più acido dell O a ph fisiologico, il Se è ionizzato (pka ~ 5,2) Dipende dalla massa più grande: Se > S > O la serina non viene considerato SH della cisteina ha SeH della Sec ha un amminoacido dissociabile un pka ~ 8,5 un pka ~ 5,2 COO + H 3 N C H CH 2 OH COO + H 3 N C H CH 2 SH COO + H 3 N C H CH 2 Se - Miglior nucleofilo: stesso enzime con Cys al posto di Sec minore efficienza catalitica 3

4 Sec nel sito attivo di enzimi redox Glutatione perossidasi (GPx): azione antiossidante Glutatione - GSH γglu-cyssh-gly NADPH GS-SG H 2 O Via del pentoso fosfato glutatione reduttasi (FAD) glutatione perossidasi (Se) 2H NADP + 2 GSH H 2 O 2 glutatione reduttasi eritrocitaria - valutazione stato nutrizionale B2 4

5 GPx-1 citosolica agisce su H 2 O 2 e lipidi idroperossidi eritrocitaria: ha una relazione lineare con la quantità di Se ed è usata quale marcatore biochimico dello stato nutrizionale GPx-2 gastrointestinale con protezione dai perossidi lipidici alimentari, importante antiox nel colon (difesa dal cancro del colon) GPx-3 extracellulare plasmatica, marcatore biochimico dello stato nutrizionale tubuli renali GPx-4 o PHGPx fosfolipide idroperossido associata a membrane per idroperossidi di fosfolipidi, esteri del colesterolo e lipoproteine (LDL) efficace solo in presenza di vit E: sinergia fra le due attività antiossidanti GPx-4 forma solubile negli spermatidi spermatozoi: più alta concentrazione in Se di tutti i tessuti diventa inattiva ed acquista un ruolo strutturale nella capsula mitocondriale carenza altera la mobilità e può indurre sterilità 5

6 Tioredossina reduttasi (TrxR) Regolazione stato redox cellulare: Rigenera antiossidanti tramite NADPH Vit C, Vit E : sinergia Se-TrxR - vit E nella prevenzione della perossidazione lipidica Tioredossina (proteina substrato specifico dell TrxR) Importante riducente dà gli equivalenti di riduzione alla ribonucleotide reduttasi per la sintesi del DNA Mantiene i fattori di trascrizione nello stato ridotto Regola la trascrizione: espressione genica, vitalità, proliferazione cellulare GSSG Vit C NADPH NADP + Tioredossina reduttasi 99% GSH DHA NADP + Trx (ox) Trx (rid) GSSG Glutatione reduttasi NADPH Tioredossina (rid) nucleo 6

7 iodiotironina 5 -deiodinasi metabolismo degli ormoni tiroidei: tiroxina (T4) triiodotironina (T3) (INOLTRE nella tiroide: carenza di Se favorisce danno tissutale forse per alterazione TrxR e stress ossidativo da H 2 O 2 necessario per ossidazione ed incorporazione dello I - ) selenoproteina P plasmatica sintetizzata principalmente da fegato 60% delle Se plasmatico (10 Se/proteina) - trasporto del Se - antiossidante a livello endoteliale selenoproteina W Nel muscolo cardiaco e scheletrico ruolo non chiarito, antiossidante? selenofosfato sintetasi: sintesi Se-proteine Finora identificate 25 proteine a Se sulla base dello screening del genoma contenente sequenza UGA ed elemento SECIS le proteine a Se potrebbero essere oltre 50 Seleno Cysteine-Insertion-Sequence (SECIS) - particolare struttura a forcina che si trova nella regione 3 non codificata dell mrna 7

8 RUOLO attività antiossidante protezione malattie cardiovascolari (ruolo GPx4) funzione degli ormoni tiroidei fertilità anti-infertilità maschile anticancro prevenzione cancro della prostata, colon, polmoni funzione immune proliferazione e risposta linfociti T, protezione da infezione virale, risposta infiammatoria asma, artrite Gp4x regola attività cicloossigenasi e lipossigenasi e sintesi leucotrieni e PG 8

9 CARENZA alterazione dell attività antiossidante alterazione della risposta immune analogamente agli altri micronutrienti miopatia alterazione funzionalità ormoni tiroidei carenza combinata di Se e iodio porta ad esaltazione reciproca dei danni supplementazione in Se ma non in I peggiora la sitazione, con aumentata utilizzo di T4 e aumentata richiesta di I esempio di danno indotto dal ripristino di un solo nutriente e non della intera dieta 9

10 FONTI ALIMENTARI SUOLO PIANTE ANIMALI UOMO La quantità presente negli alimenti dipende dalla ricchezza in Se del terreno cereali, grano: può variare tra <10 e > 80 µg/100 g bassa in Europa, Est USA, molto bassa nel nord-est Cina cardiomiopatia endomica, sindrome di Keshan dieta a base di grano Assunzione: meno 11 µg/die; 1970: drastico programma di supplementazione Strategie arricchimento suolo (Finlandia: aggiunto Se a fertilizzanti) fortificazione alimenti supplementi 10

11 Stretti limiti tra tossicità e necessità Eccesso nel suolo - suolo arido selenifero dopo abbondante irrigazione - acqua di scarico industriale piante utili per disinquinare il terreno dal Se in eccesso: convertito in forma volatile organica: dimetilselenuro 11

12 PIANTE Se metabolizzato come S Assorbono selenato (compete con il solfato) Incorporato come Se organico nella SeMet e Sec (piante sintetizzano Met e Cys) Piante non accumulatrici di Se incorporato via Se-cisteina e Se-metionina senza ruolo funzionale Piante accumulatrici di Se per evitare eccesso nelle proteine con danno funzionale, Se accumulato come aa non proteico (metilse-cisteina), oppure volatilizzato le piante superiori non sembrano sintetizzare Se-proteine essenziali: Cys al posto della Sec negli enzimi con identica funzione (Gpx) Se essenziale per le piante? Ancora non risolto 12

13 ANIMALI SeMetionina - assunta come tale con la dieta dalle piante, animali alimentati con SeMet, supplemento (lievito selenizzato) a differenza della Sec, la SeMet non viene sintetizzata dal Se inorganico - SeMet incorporata al posto della Met gli enzimi non distinguono le due forme - non ha ruolo funzionale - il Se della SeMet non diventa disponibile finchè la SeMet non viene metabolizzata e si libera SeH - non è utilizzabile la via Se-Met Sec; la Sec non viene incorporata ma metabolizzata a SeH - 13

14 ALIMENTO µg/100g rognone, fegato carni, pesce cereali e derivati latte e derivati 1-3 frutta e verdura 1-2 sotto forma di sale inorganico: selenato (Se 6+ ), selenito (Se 4+ ) (nei supplementi) SeMet, Sec più abbondante in grano, legumi, soia, lievito arricchito (supplementi) metil-secisteina in piante che concentrano Se - aglio, cipolla, broccoli 14

15 Sec - ruolo specifico e controllo omeostatico I) Indipendentemente dalla forma di assunzione il Se per essere utilizzato deve essere ridotto a selenuro (SeH - ) sale: riduzione GSH dipendente Sec + Sec-liasi (enzima-plp specifico che non scinde la Cys) SeH - + alanina II) selenofosfato sintetasi (a sua volta selenoproteina) trasforma il selenuro in selenofosfato SeH - + ATP + H 2 O HPO 3 Se Pi + AMP O - - Se P = O selenofosfato OH 15

16 III) biosintesi dei Se-enzimi La selenocisteina viene formata nel corso della traduzione seril-trna Sec selenocisteina sintasi (enzima a PLP) + selenofosfato selenocisteil-trna Sec - Livello di Se regola il livello di selenofosfato e quindi il livello Sec-tRNA Sec - Livello di Sec-tRNA Sec regola sintesi Se-proteine IV) mrna: struttura a forcina denominata SECIS Seleno Cysteine Insertion Sequence a valle del codone UGA nella regione 3 non tradotta permette la distinzione tra UGA/Sec ed UGA/codone di stop 16

17 isopentenil-adenosina in posizione 37 necessaria per la funzione è presente nel Sec-tRNA Sec Lancet marzo 2004 ipotesi: miopatia da statina legata alla mancata isopentenilazione del trna Sec sulla base di alcune osservazioni miopatia da statina simile a miopatia da carenza nutrizionale di Se lovastina inibisce sintesi Se-proteine in cellule in coltura 17

18 Proteine Se-proteine Selenito (come Secisteina) Selenometionina selenofosfato GS-Se-SG (transulfurazione) selenocisteina H 2 Se GS + SeH CH 3 SeH (CH 3 ) 2 Se respiro (CH 3 ) 3 Se + urine 18

19 Assorbimento Non vi è controllo omeostatico per l assorbimento del Se Alta biodisponibilità in ogni forma Selenito 80% Selenato e SeMet 90% Efficiente assorbimento anche dal cibo Limitante non l assorbimento ma la trasformazione in forma attiva Escrezione potrebbe essere importante per l omeostasi SeH - + S-adenosil metionina derivati metilati urine Alti livelli di Se o intossicazione da Se DimetilSelenuro - volatile Eliminato con la respirazione - odore simile all aglio garlic breath 19

20 Quantità totale 60% nel muscolo, fegato, sangue, rene Adulto USA mg Minore in altri paesi (Cina, Nuova Zelanda,) Concentrazione sierica dipendente dalla dieta NHANES III (2000) USA anni 1,61 (M) e 1,57 (F) µmol/l (127 e 124 µg/l) Francia, Italia 1,09 µmol/l Cina 0,14-0,20 µmol/l 20

21 Fabbisogno Non facile da stabilire, si basa su parametri biochimici RDA 1989 (FAO, WHO) µg/die per la max attività GPx3 aggiungendo un 30% per sicurezza si ha 70 µg/die M adulto 55 µg/die F adulta RDA µg/die per M e F altri studi con bassa o alta supplementazione in Se ed attività GPx3 60 µg/die gravidanza 70 µg/die allattamento 21

22 UK 1 µg Se/ kg peso corporeo Se sierico = 1,2 µmo/l per la max attività della GSHPx1 Due livelli di gerarchia in carenza di Se 1. Cervello, sistema endocrino e sistema riproduttivo al top: in carenza perdono poco Se dopo somministrazione rapido accumulo fegato e muscolo scheletrico ne perdono buona parte 2. gerarchia fra le proteine attività GpX cala di più della Se-proteina P o della deiodinasi attività GPx potrebbe non essere indice funzionale (in genere raggiunta nei paesi europei) non è nota la saturazione delle altre Se-proteine 22

23 Supplementi Per le proprietà antiossidanti e anticancro, in Usa la pubblica opinione dà grande importanza al Se, presente in composti contenenti vitamine e sali minerali. Si usa selenio inorganico, in genere selenito, ma anche selenometionina o lievito selenizzato. In genere <100 µg per pillola, il Se totale <250 µg/die 23

24 UL 400 µg/die TOSSICITA L ambito di valori entro i quali l introito di Se è adeguato e non tossico è molto stretto con un rapporto di 1/20 fra quantità richiesta e tossicità Fino a 800 µg/die non vi è tossicità apparente. Selenosi o tossicità cronica è associata a caduta dei capelli, dermatite, irritabilità (intrito superiore a 1250 mg/die). Avvelenamento da Se (rari casi - ingestione di grammi) disturbi gastro-intestinali, neurologici, respiratori, infarto del miocardio, danno renale. 24