Trombocitopenia indotta da eparina (HIT) Clinica e diagnosi di laboratorio Aspetti economici

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1 ILLUMINATIONS WEBINAR SERIES PRESENTS Trombocitopenia indotta da eparina (HIT) Clinica e diagnosi di laboratorio Aspetti economici Relatore: Simon Davidson, FIBMS, Csci, MPhil Clinical Scientist Department of Haematology Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust London, England, UK Grazie per la vostra pazienza. Webinar inizierà a breve.

2 Programma Rilevanza clinica e incidenza della HIT Review delle metodologie diagnostiche Analisi di scenari relativi all impatto economico e alla cura del paziente Proposta di un programma di test automatizzati per il laboratorio Sessione di Domande e Risposte

3 Patogenesi

4 Risposta immunitaria Il complesso anticorpale Anti-PF4 / Eparina non presenta la tipica risposta immunitaria primaria o secondaria. E una iniziale risposta evolutiva alle infezioni? Greinacher propone che vi sia una piccola quantità di cellule B che reagiscono in modo diverso rispetto alle normali cellule B memoria La presenza di complessi PF4/Eparina e di una risposta proinfiammatoria porta a un rapido sviluppo di queste cellule B che producono ogni combinazione possibile di immunoglobuline IgG/A/M. Dopo di che sono rapidamente inattivate. Il PF4 può inibire la funzione delle cellule T facilitando questo tipo di risposta immunitaria.

5 Perché non tutti i pazienti sviluppano la HIT? PF4 tetramero cationico / eparina anionica Se l eparina libera è in eccesso i complessi patogenici sono eliminati PF4 (livelli plasmatici) 0.2 µg/ml Il PF4 richiesto per concentrazioni stechiometriche per il complesso antigenico è 6-20 mg/ml

6 Manifestazioni Cliniche Erythematous plaques Deep vein thrombosis Skin necrosis Venous gangrene

7 Incidenza e Frequenza HIT è uno dei più diffusi disordini ematici, immuno-mediati, indotti da farmaco 0.2 2% dei pazienti trattati con eparina (oltre 12 milioni di pazienti/anno solo negli Stati Uniti) sviluppa HIT L incidenza maggiore si ha durante il decorso post-operatorio nei pazienti sottoposti a intervento ortopedico o cardiochirurgico Warkentin TE. New Approaches to the Diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia. CHEST, 2005; 127:35S 45S

8 Permanenza in circolo degli anticorpi Gli anticorpi possono essere rilevabili in circolo fino a 100 giorni dalla comparsa di HIT I pazienti a cui è stata diagnosticata HIT non necessariamente sviluppano l'anticorpo a fronte di una nuova esposizione all'eparina In pazienti a cui è stata diagnosticata HIT il titolo anticorpale non era significativamente diminuito anche a distanza di un mese

9 Tipica caduta della conta piastrinica nel corso di HIT Davidson SJ. Internal Data. Recupero post-operatorio della piastrine Giorno 6 - HIT

10 Score delle 4 T Chest 141 / 2 / February 2012

11 Number of patients Score delle 4T Score delle 4T in accordo alla diagnosi di HIT Neg Pos 0 Low Intermediate High Score category Davidson SJ & Austin S 2009; Unpublished data

12 HIT: riconoscimento e trattamento Poiché in caso di HIT la sospensione della terapia eparinica deve essere immediata, il riconoscimento tempestivo della presenza di HIT è fondamentale Si deve iniziare un trattamento alternativo con anticoagulanti noneparinici, per esempio: OBIETTIVI: Danaparoid, Argatroban approvati per il trattamento della HIT Fondaparinux, Bivalirudin anticoagulanti alternativi, non approvati per il trattamento della HIT I farmaci alternativi sono più costosi dell eparina I farmaci alternativi presentano un aumentato rischio emorragico La gestione del paziente con farmaci alternativi è, al momento, molto impegnativa: Nessun antidoto a disposizione Embricazione con warfarin (TAO)

13 Review delle metodologie diagnostiche

14 Test di Laboratorio Rileva la presenza degli anticorpi diretti contro il complesso eparina/pf4 Immunoturbidimetria al lattice (completamente automatizzato sui sistemi di emostasi) Chemiluminescenza (completamente automatizzato sui sistemi di emostasi) ELISA (metodo manuale) Immunodosaggio su particelle (manuale) Strisce immunocromatografiche a flusso laterale (lateral flow, manuale) Valuta se il siero (del paziente con sospetta HIT) sia in grado di determinare l aggregazione di piastrine normali in presenza di eparina Aggregazione Piastrinica (manuale) C 14 - SRA - Test di Rilascio della Serotonina (manuale, radioattivo) HIPA - Attivazione piastrinica indotta da eparina (manuale) FCA - citofluorimetria

15 Test Antigenici Immunoturbidimetria al lattice (completamente automatizzato sui sistemi di emostasi) Chemiluminescenza (completamente automatizzato sui sistemi di emostasi) ELISA (metodo manuale) Immunodosaggio su particelle (manuale) Strisce immunocromatografiche a flusso laterale (lateral flow, manuale)

16 HemosIL HIT-Ab (U/mL) Immunoturbidimetria al lattice HemosIL HIT-Ab (PF4-H) su sistemi ACL TOP (IL) Percentiles (95% of Distribution) Completamente automatizzato sui sistemi di emostasi DUKE - RBH - MSKCC Davidson SJ, Ortel TL, Smith LJ. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22(4): HemosIL HIT-Ab (U/mL) HemosIL HIT-Ab (U/mL) n Min Median Max - DUKE RBH MSKCC

17 Chemiluminescenza HemosIL AcuStar sul sistema ACL AcuStar (IL) HIT-Ab (PF4-H) HIT-IgG (PF4-H) Completamente automatizzato sui sistemi di emostasi HemosIL AcuStar pannello test HIT-Ab (PF4-H) HIT-IgG (PF4-H) acl IgG acl IgM aβ 2 GPI IgG aβ 2 GPI IgM VWF:Ag VWF:Rco D-Dimer Legnani et al. Evaluation of a new automated panel of assays for the detection of anti-pf4/heparin antibodies in patients suspected of having heparin-induced thrombocytopenia. Thrombosis & Haemostasis, 2010:104, 2

18 Confronto fra metodi Metodi: HemosIL HIT-Ab (ACL TOP) e pannello AcuStar HIT Metodo ELISA home-made per PF4-H IgG, IgA e IgM Test HIPA (come test di riferimento) Pazienti consecutivi non selezionati con sospetta HIT Confronti: Utilizzo di un cut-off di 1 U/mL HemosIL HIT-Ab vs HIPA (n=119) HemosIL AcuStar HIT-IgG vs HIPA (n=448) Conclusioni: HemosIL HIT-Ab vs HIPA Sensibilità: 100% Specificità: 76% HemosIL AcuStar HIT-IgG vs HIPA Specificità: 96% Valore predittivo positivo: 78% Tutti i test HemosIL sono fortemente correlati in presenza di anticorpo quantificato > 4 U/mL Althaus K, Hron G, Strobel U, Abbate R, Rogolino A, Davidson S, Greinacher A, Bakchoul T. Evaluation of automated immunoassays in the diagnosis of heparin induced thrombocytopenia. Thromb Res Jan 23. [Epub ahead of print]

19 Immunoagglutinazione su particelle di gel per Ab HIT PF4-H (PaGIA)

20 Immunofiltrazione di particelle per Heparin/PF4 (PIFA) TEST Window CONTROL Window RESULT NO Blue ANY Blue Area* ANY Red Area* ANY Red Area* Positive/ Reactive Negative/ Nonreactive NO Blue NO Red Invalid ANY Blue Area* NO Red Invalid

21 Strisce immunocromatografiche a flusso laterale (lateral flow)

22 Test ELISA Test di screening IgG / A / M o solo IgG Unità per il referto: Densità Ottica (OD) HPIA Asserachrom Stago PF4-enhanced GTI Zymutest Hyphen biomed AESKU diagnostics Pathway Diagnostics HIT

23 Efficacia dei test immunologici nella diagnosi di HIT I test antigenici di screening cosiddetti rapidi possono portare a una sovrastima del numero delle diagnosi di HIT (falsi positivi)

24 Test Funzionali Aggregazione Piastrinica (manuale) Test di Rilascio della Serotonina (manuale, radioattivo) (C14 SRA - Serotonin Release Assay) Attivazione piastrinica indotta da eparina (manuale) (HIPA- Heparin Induced Platelet Aggregation) Citofluorimetria (FCA - flow cytometric analysis)

25 Principio dei test funzionali per HIT Plasma del Paziente Piastrine di donatore noto responsivo Aggiunta di eparina 0,1-0,5 u/ml o 100 u/ml Esecuzione del test

26 Test di aggregazione piastrinica

27 Sistema di test Multiplate

28 Variabilità dei test funzionali

29 Clinica e impatto economico nella diagnostica di laboratorio

30 Trattamento Interrompere tutte le eparine & Iniziare con un anticoagulante alternativo

31 Principali differenze tra gli anticoagulanti alternativi approvati per HIT ritirato UK April 2012 Not licensed for HIT Exembol Argatroban Danaparoid Lepirudin Fondaparinux Bivalirudin Produzione Sintetico Mucosa Porcina Irudina ricombinante Sintetico Analago alla irudina sintetica Meccanismo d azione DTI-rev Inibitore FXa DTI-irrev Inibitore FXa DTI-rev Emivita 52 minuti 25 ore 90 minuti ore minuti SI Anticorpi NO NO (Anafilassi EU Warning 2003: 9 reazioni severe, 4 fatali per riesposizione NO SI (bassa immunogenicità) Eliminazione (Clearance) Epatica Renale Renale Renale Renale/enzimatica Test aptt FXa aptt FXa ACT

32 Indicazioni per scegliere l'anticoagulante più appropriato per HIT Exembol Argatroban Lepirudin Danaparoid Fondaparinux Bivalirudin Rilasciato per HIT, di comprovata efficacia e sicurezza SI SI SI SI / NO SI / NO Veloce inizio e fine azione SI SI NO NO SI Clearance: nessun problema nel caso di insufficienza renale SI NO NO NO NO Nessuna o bassa antigenicità SI NO SI SI? Nessuna reazione crociata con Ab HIT SI SI NO? NO? SI Facile da monitorare SI SI NO NO SI

33 Warfarin Quando e come iniziare? Attendere fino a che il paziente sia fuori dal periodo di HIT acuta e che la conta delle piastrine sia risalita a >100 x 10 9 L Non sovradosare o somministrare più di 5 mg Warfarin Somministrare una piccola dose / dose di mantenimento di Warfarin Sovrapposizione di 4-5 giorni con INR stabile Utilizzare i nuovi DOA anzichè il Warfarin?

34 Test per monitorare gli anticoagulanti alternativi? Hyphen DTI (Argatroban Cal e CQ) Pathway Diagnostics Xa (Danaparoid / Fondaparinux Cal e CQ) Stago Ecarin based assays DTI (Argatroban e Bivalirudin Cal e CQ) Altri...

35 Costi per il Laboratorio Costo/paziente Variabili Test completamente automatizzati ELISA Test funzionale di aggregazione

36 Costi per il Paziente Costi dei farmaci (basato su 5 giorni di terapia) Argatroban 1,250 ( 1.450) Danaparoid 1,200 ( 1.400) Lepirudin 1,820 ( 2.100) Costo ospedalizzazione (Terapia Intensiva) ~ 2,500-3,000 per giorno ( ) (cambio al 24/04/ = 1.17 )

37 Proposta di un programma di test di laboratorio per HIT

38 Pratiche cliniche tradizionali Trattamento: flusso di lavoro Test: flusso di lavoro Risultati Sospetta HIT Il trattamento con eparina è immediatamente sospeso Sono somministrati anticoagulanti alternativi o o Nessun test Test ELISA Test in sessione dedicata o eseguito in lab esterno Abuso di anticoagulanti alternativi Abuso di anticoagulanti alternativi Bassa efficacia del reagente in uso alto rapporto costo/test Abuso di anticoagulanti alternativi Ritardo nella risposta diagnostica

39 Pratiche cliniche a richiesta (on-demand) Costi complessivi Trattamento: flusso di lavoro Test: flusso di lavoro Farmaci Ricovero prolungato Laboratorio Sospetta HIT Il trattamento con eparina è immediatamente sospeso Attesa dei risultati Test a richiesta Sospetta HIT Il trattamento con eparina è immediatamente sospeso Sono somministrati anticoagulanti alternativi o o Nessun test Test ELISA Test in sessione dedicata o eseguito in lab esterno

40 Il mio protocollo Sono disponibili test di laboratorio per HIT con tempo di ritorno < 24 ore per una diagnostica completa Screening: rapido e utile se il risultato è negativo E disponibile un test IgG specifico per la conferma Dare una diagnosi tempestiva Evitare eventi emorragici dovuti al cambiamento dell anticoagulante

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42 Br J Haematol Oct 9 [Epub ahead of print]

43 Sessione Domande e Risposte