Adalimumab nel trattamento a lungo termine della psoriasi

Transcript

1 Suppl. al n. 25/21 di Adalimumab nel trattamento a lungo termine della psoriasi Dott. Marco Romanelli Clinica Dermatologica Università degli Studi di Pisa

2 Congress News Registrazione al Tribunale di Milano n 516 del 6 settembre 27 Direttore Responsabile Danilo Magliano Editore MedicalStar Via San Gregorio, Milano info@medicalstar.it tel Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta anche parzialmente senza l autorizzazione dell Editore. Progetto grafico Energy s.r.l. Stampa Litograf-Arti Grafiche Avvertenze per i lettori L Editore declina ogni responsabilità derivanti da errori od omissioni in merito a dosaggio o impiego di medicinali o dispositivi medici eventualmente citati negli articoli e invita il lettore a controllare personalemente l esattezza delle informazioni, facendo riferimento alla bibliografia relativa.

3 Introduzione La psoriasi è una patologia cutanea infiammatoria cronica immunomediata multifattoriale ad andamento recidivante della cute, del cuoio capelluto, delle unghie e delle articolazioni, che colpisce circa 6,6 milioni di individui negli USA (1). A livello mondiale, 125 milioni di individui - 2-3% dell intera popolazione - sono affetti da questa malattia e la forma di grado moderato/severa interessa circa un quarto dei pazienti psoriasici (2). Rispetto ad alcuni anni fa, la visione di questa malattia si è modificata radicalmente. Innanzitutto la psoriasi non viene più percepita solo come una malattia della pelle ma come una patologia infiammatoria sistemica, responsabile di notevoli disabilità e fortemente associata a problemi di comorbilità; inoltre i pazienti che soffrono di psoriasi grave possono avere un rischio di mortalità più elevato rispetto a pazienti che non hanno la psoriasi (3-5). Essa assume una particolare rilevanza sociale sia per la sua prevalenza, sia per le ricadute sulla qualità di vita dei pazienti che ne sono affetti. È ormai chiaro come l approccio gestionale non debba più essere focalizzato e limitato alle sole lesioni cutanee ma essere di tipo olistico. È significativo il fatto che accanto alle metodiche tradizionali di valutazione dei sintomi di psoriasi (PASI - Psoriasis Area and Severity Index - e i PGFA - Physician Global Assessment), gli studi clinici sui nuovi farmaci per la psoriasi utilizzano sempre più frequentemente strumenti di valutazione della qualità della vita, come il DLQI - Dermatology Quality of Life Index. La psoriasi è quindi una patologia che va tenuta bene sotto controllo, perchè in caso di terapie inadeguate le complicanze e le comorbidità ad essa collegate hanno un impatto estremamente negativo sullo stato di salute del paziente. La terapia farmacologica delle forme di grado moderato-severo si basa frequentemente sulla somministrazione di farmaci sistemici quali il metotrexate o la ciclosporina, ma l utilizzo di queste molecole può essere limitato da un efficacia non sempre adeguata e da un profilo di sicurezza a volte non del tutto favorevole e non mantenuto nel tempo (6). Poiché è stato dimostrato che alcune citochine proinfiammatorie, tra cui il tumor necrosis factor (TNF), proteina in grado di innescare l infiammazione e le risposte immunitarie e di stimolare la proliferazione dei cheratinociti, hanno un ruolo chiave nella patogenesi della psoriasi, sono state valutate successo in ambito clinico alcune molecole in grado di inibire selettivamente l azione biologica di questa proteina (7). Tra le diverse molecole terapeutiche biologiche, adalimumab, anticorpo monoclonale interamente umanizzato, offre ampie garanzie sia in termini di un efficacia, elevata e mantenuta nel tempo, sulla componente cutanea e articolare, sia di sicurezza in termini di incidenza di eventi avversi (8). In occasione del 68 Annual Meeting dell American Academy of Dermatology, svoltasi a Miami, Florida, dal 5 al 9 Marzo 21, sono state presentate alcune esperienze cliniche significative che riguardano sia la gravità della patologia psoriasica in termini di comorbidità, complicanze e rischio di morte, che l efficacia e la tollerabilità di adalimumab somministrato per lunghi periodi temporali. Dott. Marco Romanelli,Clinica Dermatologica Università degli Studi di Pisa. Si ringrazia per la gentile collaborazione la Dott.ssa Valentina Dini. 3

4 La Psoriasi come indicatore di patologia severa È noto che la psoriasi è associata alla presenza di comorbidità multiple, in particolare patologie cardiovascolari, obesità e depressione, e il suo impatto sulla qualità della vita è debilitante al pari di altre malattie croniche come il diabete, le cardiopatie, i tumori, l artrite, l ipertensione e la depressione (3-4). Inoltre le forme gravi di psoriasi possono anche aumentare il rischio di mortalità (5). Tanto più a lungo non viene trattata la psoriasi, tanto più le comorbidità ad essa collegate impattano progressivamente sullo stato di salute del paziente. Kimball e Collaboratori della Harvard Medical School di Boston hanno presentato un poster in cui è stato analizzato il rischio di mortalità dei pazienti affetti da psoriasi rispetto a soggetti di controllo senza psoriasi o artrite psoriasica. Nel gruppo di studio sono stati inseriti pazienti di età superiore o uguale a 65 anni con diagnosi di psoriasi al basale, mentre nel gruppo di controllo a ciascun caso di psoriasi sono stati associati 3 casi simili dal punto di vista demografico ( soggetti) ma non affetti da psoriasi o da artrite psoriasica: in entrambe le coorti, l età media era di 71,3 anni, il 57% era di sesso femminile e il 91,6% di razza bianca. In ciascun gruppo è stato valutato il carico di patologie concomitanti ed il rischio di mortalità (9). I pazienti affetti da psoriasi hanno presentato un incidenza significativamente superiore di comorbidità al basale rispetto ai soggetti del gruppo di controllo (CCI* - rispettivamente 1,92 vs,77, p <.1). Questa differenza statisticamente significativa è stata osservata non solo per quanto riguarda le comorbidità tipicamente associate alla psoriasi ma anche molteplici comorbidità generali tra le quali epatopatie, linfomi, obesità, ipertensione, iperlipidemia (9). L età media al decesso era significativamente inferiore nei pazienti affetti da psoriasi rispetto a quelli del gruppo di controllo. Anche se il periodo mediano di follow-up era inferiore nella coorte di soggetti con psoriasi rispetto ai controlli (6,8 vs 7, anni, p =.5), la percentuale di mortalità era significativamente superiore (27,3% versus 25,4%, p =.63), mentre l età al decesso era inferiore (79,9 vs 8,45, p=,177) (tabella 1). Analisi descrittiva delle percentuali di mortalità (mod. da 9). Gruppo con Caratteristiche psoriasi (n = 5513) Decesso, n (%) 1,55 (27,3) Gruppo di controllo (n = 16539) 4,27 (25,4) Valore di p,63 Età al decesso media (DS) 79,9 (7,81) 8,45 (7,73),177 Follow-up (anni), mediana 6,91 7,,52 Tabella 1 * CCI (Charlson Comorbidity Index) è una metodica per misurare la co-morbilità. L indice viene costruito in base alla presenza o meno nel singolo paziente di 19 patologie traccianti, ciascuna delle quali contribuisce allo score con un punteggio che può variare da 1 a 6. Uno score di Charlson uguale o superiore a 5 è espressione di grave impegno clinico. 4

5 La psoriasi non è solo una malattia della pelle, ma una patologia sistemica, responsabile di notevoli disabilità e fortemente associata a problemi di comorbilità; i pazienti che soffrono di psoriasi grave hanno un rischio di mortalità tre o quattro volte più elevato rispetto a pazienti che non hanno la psoriasi. Durante l intero periodo di follow-up, i pazienti affetti da psoriasi hanno costantemente avuto un rischio di mortalità significativamente maggiore rispetto ai controlli (p =.1, figura 1) (1). Inoltre, il rischio di mortalità si è rivelato superiore del 1% nei pazienti affetti da psoriasi, anche dopo aggiustamento per età e per sesso. In particolare, i soggetti con psoriasi di età compresa tra 65 e 69 anni presentano un aumento del rischio di mortalità (22.2%) significativamente maggiore (p =.2) rispetto ai coetanei del gruppo controllo; questo rischio era il più elevata tra tutti i gruppi di età (figura 2). Curva di Kaplan Meier per la mortalità: gruppo psoriasi vs gruppo di controllo* (mod. da 9) Percentuale di mortalità 35 Percentuale entuale di mortalità a 24 mesi controllo 4,8% 3 psoriasi si 5,6% 25 Percentuale en di mortalità a 36 mesi controllo 9% 2 psoriasi si 1,2% 15 1 Gruppo di controllo Gruppo con psoriasi Mesi dalla data indice Figura 1 *Sono stati inclusi pazienti del Medicare eligibili tra il 1999 e il 26. Log rank test tra gruppo psoriasi e controllo: p=,1 Wilcoxon test tra gruppo psoriasi e controllo: p=,1 Hazard ratio per la mortalità per gruppi di età al basale (mod. da 9) 1,4 1,2 1,,8,6 a p=,2 1,22 a 1,11 1,11 1,1, anni 7-74 anni anni 8-85 anni Over 85 anni,4,2, Pazienti con psoriasi versus pazienti di controllo Figura 2 5

6 Un altro studio retrospettivo realizzato dallo stesso gruppo si è focalizzato sul carico di patologie concomitanti di pazienti affetti da psoriasi verso la popolazione normale e sull eventuale maggior aumento nel tempo delle comorbidità nei soggetti psoriasici, dal momento che non sono disponibili studi di letteratura che analizzano questo fenomeno (1). Per questa analisi è stato impiegato il Thompson markerscan claims database, che comprende dati clinici di circa 53 milioni di dipendenti aziendali. Sono stati arruolati soggetti inseriti per almeno 2 anni nel database e con almeno una visita medica nel periodo di studio. Nel gruppo di studio sono stati inseriti pazienti con una diagnosi di psoriasi tra il 2 ed il 26, mentre nel gruppo di controllo a ciascun caso di psoriasi è stato associato un caso simile dal punto di vista demografico (età, sesso e regione di residenza) ma senza psoriasi o artrite psoriasica. In ciascun gruppo è stato valutato il carico di patologie concomitanti ed il rischio di mortalità. I pazienti sono stati seguiti fino alla fine dell eligibilità, alla disponibilità dei dati clinici o l inizio della terapia con farmaci biologici (1). Le caratteristiche basali dei due gruppi dello studio (pazienti psoriasici, n = 5723 e di controllo, n = 5723) erano sovrapponibili (età media 46,2 anni, sesso maschile 49%). Durante il periodo basale, una quota significativamente superiore di pazienti con psoriasi aveva una patologia associata rispetto al gruppo di controllo, ed in particolare ipertensione (14,9% vs 11,9%, p <.1), malattie cardiovascolari (3,9% vs 3,1%, p =.151), depressione (3,7% vs 2,8%, p.77), diabete (6,3% vs 5,4%, p =.471) e iperlipidemia (15,2% vs 11,5%, p <.1). Il valore medio di CCI (Charlson Comorbidity Index) era significativamente più elevato nel gruppo di pazienti con psoriasi, indicando un maggior carico globale di malattia (,23 vs,21, p =,61) (1). Considerando l andamento temporale delle comorbidità nello studio, i risultati hanno evidenziato un aumento della differenza della percentuale di comorbidità nell arco di tempo di quattro anni, a favore di soggetti psoriasici, (tabella 2). Andamento delle comorbidità nel tempo* (mod. da 1) Comorbidità PS-correlate (%) Anno 1 Ps senza Ps differenza p Campione (n) Patologie cardiovascolari 7,1% 6% 1,1 <,5 Depressione 6,6% 5,3% 1,3 <,5 Diabete Mellito 9,8% 8,9%,9,121 Iperlipidemia p 29,1% 23,1% 6 <,5 Ipertensione 26,5% 23,2% 3,2 <,5 Obesità 1,8% 1,2%,5 <,5 Anno 2 Ps senza Ps differenza p ,8% 12,6% 1,2 <,5 13,1% 11,2% 1,9 <,5 16,6% 15% 1,6 <,5 49,5% 42,8% 6,6 <,5 41,6% 38,1% 3,5 <,5 4,8% 3,4% 1,4 <,5 Tabella 2 *I pazienti sono stati seguiti fino alla fine dell eligibilità, alla disponibilità dei dati clinici o l inizio della terapia con farmaci biologici. La durata massima del follow up era di 4 anni. Le percentuali di comorbidità sono state stimate mediante le analisi di sopravvivenza di Kaplan Myer. 6

7 In particolare, l aumento differenziale per l obesità è risultato pari allo,9%, per il diabete allo,7%, per l iperlipidemia dello,6%, per la depressione dello,5%, per l ipertensione dello,3% e per le patologie cardiovascolari in toto dello,1% (figura 3). I risultati di questo studio confermano che i pazienti con psoriasi hanno un maggior rischio di sviluppare una patologia concomitante nel corso degli anni rispetto ai soggetti sani (1). Differenza percentuale tra psoriasici e non psoriasici agli anni 1 e 4 per le principali comorbidità (mod. da 1) Differenza di percentuale 1,6 1,4 1,2 1,,8,6,4,2, Obesità (PS vs PS free) 1,4,5 Anno 1 Anno 4 Differenza di percentuale 1,8 1,6 1,4 1,2,8,6,6,4,2, Diabete (PS vs PS free) 1,6,9 Anno 1 Anno 4 Differenza di percentuale 2,5 2 4,5 1,5 Depressione (PS vs PS free) 1,9 1,3 Anno 1 Anno 4 Differenza di percentuale 6,7 6,6 6,5 6,4 6,3 6,2 6,1 6 5,9 5,8 5,7 5,6 Iperlipidemia (PS vs PS free) 6,6 6, Anno 1 Anno 4 Figura 3 L artropatia psoriasica, che interessa fino al 35% dei soggetti con psoriasi di grado moderato/severo, provoca un progressivo danno articolare accompagnato da impotenza funzionale, se la malattia non viene trattata in maniera idonea. D altro canto, un elevata percentuale di soggetti con artropatia psoriasica hanno una psoriasi concomitante e pre-esistente (11). Kinball e Collaboratori hanno valutato anche questo aspetto della malattia psoriasica, analizzando in un gruppo di soggetti con psoriasi ed artropatia psoriasica arruolati nello studio randomizzato in doppio cieco ADEPT (Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial; adalimumab 4 mg ogni 2 settimane vs placebo per 24 settimane) il livello di persistenza di alterazione 7

8 funzionale e l impatto della durata della psoriasi sull alterazione funzionale stessa (12). L obiettivo primario dello studio era la valutazione dell alterazione funzionale persistente valutata mediante Health Assessment Questionnarie Disability Index (HAQ-DI: capacità di eseguire le attività quotidiane) al basale, dopo 2 e 4 settimane e quindi ogni 4 settimane fino alla settimana 24 (12). Il 9% dei pazienti con artrite psoriasica arruolati nello studio ADEPT aveva una precedente diagnosi di psoriasi. I pazienti con una durata più lunga di malattia psoriasica prima della diagnosi di artrite psoriasica avevano un punteggio basale HAQ più elevata ed un maggior numero di articolazioni gonfie e dolenti. La durata della psoriasi prima di sviluppare un artrite psoriasica era correlata con il livello di alterazione persistente della funzionalità, valutata con il HAQ-DI (aggiustato per durata di PsA, età, peso, valori basali di HAQ-D, e altre caratteristiche del paziente) in pazienti che rispondevano a terapia con adalimumab. Ogni aumento di 5 anni di durata della psoriasi era associato con un aumento di.5 alterazione permanente della funzionalità secondo lo score HAQ-DI, mentre la durata della artrosi psoriasica non aveva un effetto significativo (12). In particolare, il valore HAQ DI era pari a,17 in pazienti con 5 anni di psoriasi precedenti all artrite (p =.2),,29 in pazienti con 5-15 anni di psoriasi precedenti all artrite (p<.1),.34 in pazienti con 15 anni di psoriasi precedenti all artrite (p<.1) (figura 4). Poiché la durata della malattia psoriasica prima della comparsa di artrite psoriasica è significativamente associata ad un alterazione persistente della funzionalità fisica del paziente, che può aggravarsi nel tempo, la psoriasi potrebbe essere considerata un segno precoce di allarme per il potenziale danno articolare che si potrebbe sviluppare in alcuni pazienti (12). Le evidenze mostrate da questi studi suggeriscono pertanto la necessità di un trattamento precoce ed efficace della psoriasi, che possa evitare la progressione verso le forme più gravi e le comorbidità, con un relativo impatto positivo sulla qualità di vita dei pazienti. Alterazione persistente del HAQ in base alla durata della psoriasi (mod. da 12),5 Alterazione persistente media del HAQ durante la risposta ACR7*,4,3,2,1, -,1 -,2 < >15 Anni di durata della psoriasi prima della diagnosi di artrite psoriasica Figura 4 * Aggiustata per le seguenti caratteristiche basali: HAQ, durata della PsA, PCR, uso di metotrexate, uso di DMARDS, numero delle articolazioni gonfie, numero delle articolazioni dolenti, gruppo di trattamento, età, sesso peso corporeo e razza 8

9 Efficacia e tollerabilità di adalimumab nel trattamento a lungo termine della psoriasi La gestione clinica della psoriasi ha come obiettivi fondamentali la riduzione dell espressione della patologia ed il mantenimento della remissione mediante l impiego di terapie che non comportino importanti eventi indesiderati. In realtà, per molti pazienti, una condizione essenziale è rappresentato dalla disponibilità di una strategia terapeutica che oltre ad essere efficace possieda un elevato profilo di tollerabilità inteso sia in termini di scarsa incidenza di eventi indesiderati, sia come capacità di non influire negativamente sulle comorbilità frequentemente associate alla psoriasi. Tra le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per il controllo della psoriasi, adalimumab, anticorpo monoclonale interamente umanizzato che agisce sul tumor necrosis factor (TNF), ha dimostrato di essere estremamente efficace sia sulla componente cutanea che su quella articolare della psoriasi, e sicuro in termini di incidenza di eventi avversi. Il dosaggio prevede la dose iniziale di 8 mg, 4 mg dopo 1 settimana e succesivamente 4 mg ogni 2 settimane. Le novità emerse nel corso del 68 Annual Meeting dell American Academy of Dermatology riguardano l efficacia e la tollerabilità a lungo termine di adalimumab. Lo studio REVEAL (Random ized Controlled Evaluation ofadalim um ab) è un trial multicentrico, randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di fase III, condotto in 81 centri statunitensi e canadesi. Lo studio ha confrontato adalimumab versus placebo somministrati per 52 settimane nel trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche di grado moderato severo che interessava un area di superficie corporea 1%, con un punteggio PASI 12 e con un PGA pari almeno a moderata gravità (figura 5). Disegno dello studio REVEAL (mod. da 13) Screening <28 giorni Periodo A Risposta iniziale Periodo B Mantenimento della risposta Periodo C Perdita di risposta adeguata Estensione in aperto (OLE) Adalimumab N = 814 Adalimumab N = 58 Adalimumab N = 25 Adalimumab N = 233 N = 1212 Placebo N = 398 I responder (>PASI 75) hanno proseguito lo studio (fasi B) Adalimumab N = 26 I responder (>PASI 75) hanno proseguito lo studio (fasi C) Placebo N = 24 Adalimumab N = Settimane dello studio REVEAL Settimane dello studio OLE 18 Figura 5 9

10 Il disegno dello studio prevedeva alcune fasi ben definite (13) : Periodo A (settimane -16): pazienti randomizzati 2:1 in due gruppi adalimumab sc (dose iniziale 8 mg alla settimana seguita da 4 mg alla settimana 1 e 4 mg ogni 2 settimane) o placebo Periodo B (settimane 17-33): pazienti con Psoriasis Area and Security Index (PASI) 75 trattati con adalimumab 4 mg a settimane alterne in aperto dalla settimana 17 alla 31 Periodo C (settimane 34-52): pazienti con PASI75 alla settimana 33 trattati con adalimumab nel periodo A sono stati randomizzati ad adalimumab (4 mg a settimane alterne) o placebo. Il periodo C è stato condotto per valutare la perdita di risposta adeguata (PASI <5% rispetto al basale e 6 punti PASI rispetto alla settimana 33). Il poster presentato da Gordon e Collaboratori ha valutato l efficacia e la tollerabilità di una terapia continuativa con adalimumab (fino a 16 settimane) in pazienti affetti da psoriasi moderata-severa che avevano completato il periodo C dello studio REVEAL ed erano stati inclusi (n=233) in una estensione di 18 settimane in aperto dello studio (OLE: open labeltreatm ent) continuando la terapia con adalimumab (figura 5) (13). I pazienti venivano arruolati nell OLE entro 1 giorni dalla visita finale dello studio RE- VEAL se avevano completato il periodo C. Per questi pazienti sono stati valutati: le percentuali di risposte PASI 75, 9 e 1 il miglioramento percentuale PASI rispetto al basale l incidenza di eventi avversi e eventi avversi gravi con adalimumab (13). Le caratteristiche basali di questi pazienti erano in linea con una psoriasi di grado moderato/severo e simili a quelli dell intera coorte di pazienti trattati con adalimumab. In termini di efficacia, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 1 al termine dello studio REVEAL si è mantenuta costante tra la settimana dell OLE (33%) e la settimana 18 dell OLE (31%). Anche le percentuali di risposte PASI 9 (58% alla settimana e 5% alla settimana 18) e PASI 75 (84% alla settimana e 76% alla settimana 18) si sono mantenute costantemente elevate (figura 6). Inoltre, il miglioramento medio in termini percentuali del punteggio PASI nei soggetti trattati con adalimumab si è mantenuto elevato rispetto al basale durante il periodo OLE: 87% alla settimana e 82% alla settimana 18 (figura 7). Dei pazienti rimasti in trattamento continuativo con adalimumab per 16 settimane, un terzo mantiene una risposta PASI 1, la metà mantiene una risposta PASI 9 e due terzi mantengono una risposta PASI 75. Il giudizio PGA di lieve gravità o gravità nulla è rimasto stabile negli oltre due anni della terapia nel periodo OLE con adalimumab: 71% dei casi alla settimana e 61% alla settimana 18 (figura 8) (13). Il tasso di incidenza (per 1 pazienti) di eventi avversi gravi (6,8%) e di infezioni gravi (1,2%) registrate durante il periodo OLE era simile a quello osservato durante il REVEAL (tabella 3). Le percentuali di eventi avversi osservate nel periodo OLA dello studio erano in genere sovrapponibili a quelle osservate nello studio REVEAL; gli aventi avversi correlati al trattamento più comuni durante il periodo OLA erano la nasofaringite, le infezioni del tratto respiratorio superiore la bronchite e la cefalea. Questi risultati confermano che adalimumab garantisce nel lungo termine (oltre 3 anni di terapia) un buon profilo sicurezza ed un notevole beneficio clinico nel trattamento della psoriasi a placche moderatosevera. 1

11 Percentuali di risposte PASI durante gli oltre 3 anni di somministrazione continua di adalimumab nei pazienti con precedenti risposte PASI 75 (mod. da 13) Pazienti (%)8 Periodo C OLE PASI 75 PASI 9 PASI a a a Settimane dello studio OLE Settimane dello studio REVEAL Figura 6 a Settimane trascorse dal basale dello studio REVEAL nei pazienti che hanno completato le 52 settimane Percentuali media di miglioramento del PASI durante gli oltre 3 anni di somministrazione continua di adalimumab nei pazienti con precedenti risposte PASI 75 (mod. da 13) Periodo C OLE Miglioramento %medio del PASI Settimane dello studio OLE a 1 a 16 a Settimane dello studio REVEAL Figura 7 * Settimane trascorse dal basale dello studio REVEAL nei pazienti che hanno completato le 52 settimane Strober et altri, hanno valutato l efficacia di adalimumab su quei pazienti nei quali è stata ottenuta una risposta sub ottimale in trattamento con etanercept (Substudy E), metotressato (Substudy M) e PUVA (Substudy P). Per risposta subottimale a etanercept si intendeva il mantenimento di una risposta PGA Mild per almeno 6 mesi di trattamento, oppure un peggioramento documentato dell efficacia da almeno tre mesi. 11

12 PGA di lieve gravità o gravità nulla durante gli oltre 3 anni di somministrazione continua di adalimumab nei pazienti con precedenti risposte PASI 75 (mod. da 13) Periodo C OLE Pazienti (%) Settimane dello studio OLE a 1 a 16 a Settimane dello studio REVEAL Figura 8 * Settimane trascorse dal basale dello studio REVEAL nei pazienti che hanno completato le 52 settimane Dopo 16 settimane di trattamento con adalimumab (dose iniziale di 8 mg, 4 mg dopo 1 settimana e successivamente 4 mg ogni 2 settimane), i valori medi della risposta PASI hanno registrato una diminuzione tra i 3,1 e 6,1 punti a seconda delle terapie precedenti (figura 9). Eventi avversi correlati al trattamento durante il periodo OLE della somministrazione continua di adalimumab* (mod. da 13) N Esposizione (pazienti/anno PY) ,9 Evento avverso Eventi (E) Incidenza (E/1 PY) Qualsiasi evento avverso ,9 59 Evento avverso grave 29 6,8 Evento avverso che ha causato l interruzione del farmaco 14 3,3 Infezioni gravi 5 1,2 Neoplasie Linfoma 8 1,9 Tumori cutanei non melanoma 3,7 Altro 5 1,2 Tabella 3 *Eventi avversi osservati nei 233 pazienti trattai nel periodo OLE con adalimumab 4 mg ogni 2 settimane 12

13 Punteggio medio del PASI per tutto il periodo considerato Punteggio medio del PASI Figura 9 15 Tutti i pazienti Sottostudio M Sottostudio E Sottostudio P 1 5 Screening Sett. Sett. 2 Sett. 4 Sett. 8 Sett

14 Sicurezza e tollerabilità di adalimumab Ulteriori dati sulla sicurezza e tollerabilità di adalimumab nelle terapia di lungo termine sono stati forniti da altri 2 poster frutto di ampie metanalisi di studi clinici. La prima metanalisi di Tyring e Collaboratori ha valutato l incidenza di eventi avversi a lungo termine nei pazienti affetti da psoriasi moderata e severa arruolati in cinque studi clinici (14). Nell analisi, che ha fatto riferimento ai dati compresi tra Giugno 27 e Gennaio 29, sono stati inclusi 143 pazienti in terapia con 4 mg di adalimumab ogni due settimane (dopo dose di carico di 8 mg alla prima settimana); sono stati considerati gli eventi avversi comparsi nel corso dello studio e fino a 7 giorni dopo il termine della terapia. Le caratteristiche demografiche e cliniche dei 143 pazienti inclusi nella metanalisi erano in linea con quelle attese nei pazienti con psoriasi di grado moderato-severo: età media 44 anni, 67% di sesso maschile, durata della psoriasi: 18 anni, % BSA interessata 27%, PASI score 19, artrite psoriasica 27%, precedente terapia con biologici: 12% e con non biologici: 24%. A gennaio 29, 687 pazienti (49%) erano stati trattati per oltre 12 settimane con adalimumab 4 mg ogni 2 settimane e 289 pazienti (2,6%) per oltre 169 settimane; l esposizione media ad adalimumab era di 2,1 anni per paziente, ma alcuni di essi sono stato trattati per più di 5,6 anni. Le percentuali di incidenza di eventi avversi correlati al trattamento, comprese quelle di eventi avversi gravi e di infezioni gravi erano in genere basse e stabili anche con l aumento dell esposizione temporale ad adalimumab. Il tasso di eventi avversi è stato pari a 2,77 nel 27 e 2,7 nel 29, quello degli eventi av- versi gravi è stato,63 nel 27 e,52 nel 29. Dai risultati emerge che la terapia a lungo termine con adalimumab (4 mg ogni 2 settimane) non comporta un aumento dell insorgenza di eventi avversi infettivi, di eventi avversi gravi e di infezioni gravi (figura 1). Percentuali di incidenza di eventi avversi di tipo infettivo, in relazione alla durata dell esposizione ad adalimumab (mod. da 15) Pazienti (%) Pazienti (%) Eventi avversi di tipo infettivo -24 N = 143 (n = 635; 45,3%) >24-48 N = 125 (n = 92; 7,4%) >48-72 N = 1 (n = 57; 5,7%) >72-96 N = 83 (n = 53; 6,4%) Durata dell esposizione ad adalimumab (sett.) N = 143 (n = 18; 1,3%) Infezioni gravi >24-48 N = 125 (n = 4;,3%) >48-72 N = 1 (n = 3;,3%) >72-96 N = 83 (n = 4;,5%) Durata dell esposizione ad adalimumab (sett.) Figura 1 N = numero di pazienti la cui esposizione ad adalimumab, a gennaio 29, eccedeva il tempo minimo di esposizione per un intervallo e non avevano manifestato in precedenza un evento avverso infettivo. I pazienti in cui la durata dell esposizione eccedeva il numero minimo di settimane per più di 1 degli intervalli erano inseriti nel gruppo N in cui avveniva l evento. n = numero di pazienti con almeno 1 evento durante un intervallo di esposizione, ma non nel precedente (con relativa % in parentesi). 14

15 Le percentuali di eventi avversi verificatisi in oltre il 5% dei soggetti sono diminuite con l aumentare dell esposizione ad adalimumab (14). La seconda metanalisi, di Leonardi e Collaboratori che ha esteso la valutazione degli eventi avversi a lungo termine a tutti i trials clinici in cui sono stati inclusi i pazienti affetti da psoriasi a placche moderata e severa trattati con adalimumab anche a dosaggio settimanale ha confermato questi risultati (15). Questa analisi integrata ha analizzato 11 studi clinici (5 randomizzati in doppio cieco controllati con il placebo, 4 in aperto o in estensione e 2 di fase IIIb) per un totale di 2197 pazienti adulti con diagnosi clinica di psoriasi 6 mesi, con superficie corporea interessata compresa tra 5% e 1%, con PASI score compreso tra 8 e 12 e senza infezioni e terapia precedente con farmaci biologici, trattati con adalimumab per via sottocutanea alla posologia di 4 mg ogni 2 settimane preceduta da dose da carico di 8 mg (n = 139) o senza dose da carico (n = 422), di 4 mg ogni settimana (n = 198) e di 8 mg ogni 2 settimane (n = 62). L analisi ha fatto riferimento ai dati di Aprile 27 e Novembre 28. Sono stati inclusi nell analisi tutti i pazienti trattati con almeno una dose di adalimumab (15). Al pari della metanalisi precedente, le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti inclusi erano in linea con quelle attese nei pazienti con psoriasi di grado moderato-severo. A novembre 28, 1198 pazienti (54,4%) Percentuali di incidenza di eventi avversi di tipo infettivo e di infezioni gravi in relazione alla durata dell esposizione ad adalimumab (mod. da 15) Pazienti (%) 5 Eventi avversi di tipo infettivo N = 2197 (n = 745; 33,9%) >24-48 N = 1881 (n = 257; 13,7%) >48-72 N = 143 (n = 116; 8,3%) >72-96 N = 1293 (n = 94; 7,3%) >96-12 N = 1198 (n = 59; 4,9%) > N = 169 (n = 43; 4,%) > N = 777 (n = 11; 1,4%) Durata dell esposizione ad adalimumab (sett.) 5 Infezioni gravi Pazienti (%) N = 2197 (n = 15;,7%) >24-48 N = 1881 (n = 9;,5%) >48-72 N = 143 (n = 5;,4%) >72-96 N = 1293 (n = 4;,3%) >96-12 N = 1198 (n = 6;,5%) > N = 169 (n = 4;,4%) > N = 777 (n = 2;,3%) Durata dell esposizione ad adalimumab (sett.) Figura 11 N = numero di pazienti la cui esposizione ad adalimumab, a novembre 28, eccedeva il tempo minimo di esposizione per un intervallo e non avevano manifestato in precedenza un evento avverso infettivo. I pazienti in cui la durata dell esposizione eccedeva il numero minimo di settimane per più di 1 degli intervalli erano inseriti nel gruppo N in cui avveniva l evento. n = numero di pazienti con almeno 1 evento durante un intervallo di esposizione, ma non nel precedente (con relativa % in parentesi) 15

16 erano stati trattati per oltre 12 settimane con adalimumab e 378 pazienti (17,2%) per oltre 169 settimane; l esposizione media ad adalimumab era di 1,98 anni per paziente e l esposizione mediana di 2,1 anni; alcuni pazienti erano stati trattati per più di 5,6 anni (15). Come osservato in precedenza, la percentuale di eventi avversi è diminuita con l aumentare dell esposizione ad adalimumab: le reazioni avverse osservate più frequentemente sia nel 27 che nel 28 erano la rinofaringite, le infezioni del tratto respiratorio superiore e al cefalea (15). Le percentuali di incidenza di eventi avversi correlati al trattamento, comprese quelle di eventi avversi gravi e di infezioni gravi erano in genere basse e stabili anche con l aumento dell esposizione temporale ad adalimumab (figura 11). Il tasso di eventi avversi è stato pari a 2,97 nel 27 e a2,75 nel 28, quello degli eventi avversi gravi è stato dello,65 nel 27 e dello,72 nel 28 (15). In conclusione, i risultati di queste due metanalisi su oltre 3 pazienti con psoriasi a placche di gravità moderato-severa indicano che la tollerabilità a lungo termine di adalimumab è in genere buona, con percentuali di eventi avversi correlati al trattamento basse e stabili nel tempo, anche nei soggetti trattati con dosaggi elevati di adalimumab (14-15). 16

17 Conclusioni I poster presentati al 68 Annual Meeting dell American Acadamy of Dermatology 21 hanno evidenziato che: i pazienti con psoriasi presentano un rischio significativamente più elevato di complicanze, di presenza di patologie concomitanti e di mortalità rispetto ai soggetti sani; la prevenzione delle complicanze, la riduzione del rischio di mortalità ed il miglioramento della qualità della vita possono essere efficacemente ottenuti con un adeguata terapia precoce; adalimumab, anticorpo monoclonale interamente umanizzato che agisce sul tumor necrosis factor (TNF), è un farmaco dotato di un valido profilo di efficacia e sicurezza d impiego nei pazienti con psoriasi e artrite psoriasica, sia nel breve che lungo termine. 17

18 Bibliografia 1. Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, Van Voorhees AS, Leonardi CL, Gordon KB, Lebwohl M, Koo JY, Elmets CA, Korman NJ, Beutner KR, Bhushan R. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 28 May;58(5): National Psoriasis Foundation. Available at: Gerdes S, Mrowietz U. Impact of comorbidities on the management of psoriasis. Curr Probl Dermatol. 29;38: Wu Y, Mills D, Bala M. Psoriasis: cardiovascular risk factors and other disease comorbidities. J Drugs Dermatol. 28 Apr;7(4): Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, Kurd SK, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Strom BL. The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a populationbased study. Arch Dermatol. 27 Dec;143(12): Naldi L, Griffiths CE. Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J Dermatol 25; 152: Fantuzzi F, Del Giglio M, Gisondi P, Girolomoni G. Targeting tumor necrosis factor alpha in psoriasis and psoriatic arthritis. Expert Opin Ther Targets 28; 12: Menter A, Trying SK, Gordon K, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: a randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol 28; 58: Kimball AB et al. Psoriasis is associated with increased mortality risk. 68th Annual Meeting, American Academy of Dermatology, March 5-9, 21 Miami Florida, Poster n Kimball AB et al. Comorbidity risk increase over time in patients with psoriasis. 68th Annual Meeting, American Academy of Dermatology, March 5-9, 21 Miami Florida, Poster n Leonard DG, O'Duffy JD, Rogers RS. Prospective analysis of psoriatic arthritis in patients hospitalized for psoriasis. Mayo Clin Proc Aug;53(8): Kimball AB et al. Longer psoriasis duration is independently associated with greater persistent functional impairment in patients with psoriatic arthritis. 68th Annual Meeting, American Academy of Dermatology, March 5-9, 21 Miami Florida, Poster n Gordon K et al. Efficacy and safety in patients with psoriasis treated continuously with adalimumab for approximately 3 years. 68th Annual Meeting, American Academy of Dermatology, March 5-9, 21 Miami Florida, Poster n Tyring S et al. Long-term clinical trial safety experience with adalimumab 4 mg every other week fro treatmente of moderate to severe psoriasis. 68th Annual Meeting, American Academy of Dermatology, March 5-9, 21 Miami Florida, Poster n Leonardi C et al. Long-term safety of adalimumab for psoriasis: an analysis of all adalimumab exposure in alla global clinical trials. 68th Annual Meeting, American Academy of Dermatology, March 5-9, 21 Miami Florida, Poster n

19 Con il supporto educazionale di Depositato presso AIFA in data XX/XX/21 Cod. SHDEST 2341