La terapia delle infezioni da Aspergillo

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1 Verona 23 Ottobre 2010 La terapia delle infezioni da Aspergillo Dott. Gianpaolo Nadali U.O.C. di Ematologia Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona

2 A. fumigatus The genus Aspergillus ~180 species, 38 have caused disease (able to grow at 37C) Common in the environment Aspergillus fumigatus conidial head A. terreus

3 Classification of Aspergillosis Airways/nasal exposure to airborne Aspergillus Persistence without disease - colonisation of the airways or nose/sinuses Invasive aspergillosis Acute (<1 month course) Subacute/chronic necrotising (1-3 months) Chronic aspergillosis (>3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic fungal rhinosinusitis)

4 NCHS multiple-cause-of-death data USA 0,8 Tassi di Mortalità Cruda associata a CI & AI dal 1991 al ,6 0,4 0,2 Candidosi Aspergillosi Anni Tratto da Pfaller MA and Diekemia DJ. Clin Microb Rev. 2007;20: CI = Candidosi Invasive; AI = Aspergillosi Invasive; IFI = Infezioni Fungine Invasive; NCHS = National Center for Health Statistics. 4. Pfaller MA and Diekemia DJ. Epidemiology of Invasive Candidiasis: a Persistent Public Health Problem. Clin Microb Rev. 2007;20:

5 Aspergillosi Invasiva gruppi a rischio I principali gruppi ad alto rischio di aspergillosi invasiva: Pazienti con emopatie maligne Pazienti sottoposti a trapianto di organo solido Gruppi eterogenei di pazienti diversamente immunocompromessi, ad esempio: Pazienti con AIDS non in trattamento con terapie antiretrovirali Pazienti con ustioni gravi Pazienti in unità di terapia intensiva (ICU) 7.Rüping M, Vehreschild J and Cornely O. Patients at High Risk of Invasive Fungal Infections - When and How to Treat. Drugs. 2008;68(14):

6 Aspergillosi Invasiva (AI) nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU) Nelle ICU è riportato un tasso di incidenza di AI del 5,8% (Meersseman et al, Intensive Care Med 2007) L AI si manifesta tipicamente in pazienti con: Malnutrizione Malattia polmonare cronica ostruttiva Insufficienza epatica Uso di corticosteroidi Il tasso di mortalità per AI è del 80% (Meersseman et al, Am J Respir Crit Care Med 2004) Rüping M, Vehreschild J and Cornely O. Patients at High Risk of Invasive Fungal Infections - When and How to Treat. Drugs. 2008;68(14):

7 Ematologia - epidemiologia Patients with hematologic malignancies are currently at higher risk of IFI caused by molds than by yeasts, and the incidence of IFI is highest among patients with acute myeloid leukemia

8 MFI epidemiologia Pagano L, Haematologica 2006

9 IFI epidemiologia Pagano L, Haematologica 2006

10 MFI epidemiologia Pagano L et al, CID P = 0, (6%) 30 (12,7%) Acute Leukemia Invasive Aspergilosis Deaths AMR 24% ( ) AMR 13% (>2003)

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12 Diagnosi di malattia fungina invasiva in pazienti oncoematologici Problematica a causa di: Segni e sintomi poco specifici Bassa sensibilità delle indagini colturali Frequente impossibilità ad eseguire manovre diagnostiche invasive

13 Three degree of diagnostic certainty Proven Probable Possible

14 Diagnosi di malattia fungina invasiva in pazienti oncoematologici Malattia fungina invasiva Certa Diagnosi Evidenza istologica e/o citologica e/o colturale di siti sterili Probabile 1 criterio ospite + 1 criterio clinico + 1 criterio microbiologico Possibile 1 criterio ospite + 1 criterio clinico

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19 Strategie terapeutiche Prevenzione Profilassi Terapia empirica Terapia precoce o pre-emptive Terapia mirata

20 Strategie terapeutiche Prevenzione Profilassi Terapia empirica Terapia precoce o pre-emptive Terapia mirata

21 Strategie terapeutiche Prevenzione Profilassi Terapia empirica Terapia precoce o pre-emptive Terapia mirata

22 Strategia Terapia mirata preemptive empirica profilassi A rischio Infezione occulta/ possibile Infezione probabile Infezione provata

23 Basso rischio PAZIENTI ONCOEMATOLOGICI CATEGORIE A RISCHIO DI MFI ALL nel bambino Trapianto autologo Linfoma (terapia standard) Rischio intermedio basso Prentice et al. Br J Haematol 2000;110: Neutropenia x10^9/l<3 w, Ly 0.5 x10^9/l+ab Età avanzata Catetere venoso centrale Rischio intermedio alto > 1 sito colonizzato o importante colonizzazione in un sito Neutropenia <0.5 >0.1 x10^9/l>3-5 w AML TBI HSCT da donatore familiare HLA compatibile

24 Alto rischio Neutropenia <0.1x10^9/L>3 w o < 0.5 x10^9/l >5 w HSCT da MUD o familiare mismatched GVHD Terapia steroidea > 1 mg/kg e neutrofili<1x10^9/l >1 w Terapia steroidea > 2 mg/kg >2 w Citarabina ad alte dosi (Prentice et al. Br J Haematol 2000;110:273-84) Nuovi fattori di rischio PAZIENTI ONCOEMATOLOGICI CATEGORIE A RISCHIO DI MFI Alemtuzumab (Nath et al. Transplant Proc 2005; 37:934-6) Anti-TNF (es infliximab) (Warris et al N Engl J Med 2001;344: )

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29 Strategie terapeutiche Prevenzione Profilassi Terapia empirica Terapia precoce o pre-emptive

30 Strategia Terapia mirata preemptive empirica profilassi A rischio Infezione occulta/ possibile Infezione probabile Infezione provata

31 Terapia empirica Somministrazione della terapia antimicotica in pazienti ad alto rischio, febbrili, non responsivi ad una o piu linee di terapia antibiotica (IDSA guidelines, CID, 2002)

32 Terapia Antibiotica Empirica Hughes WT, IDSA Guidelines, CID 2002

33 Terapia empirica Criterio decisionale Persistenza o ricomparsa della febbre

34 Terapia empirica Obiettivi Trattamento delle MFI occulte Riduzione della durata della febbre Riduzione della mortalità complessiva Non Prevenire le MFI (profilassi) Ridurre l incidenza (pazienti già infetti)

35 Terapia empirica Vantaggi Trattamento precoce di patologia ad alta mortalità Difficoltà di porre diagnosi precoce Probabile efficacia in una % di casi Riduzione dell ansia* Svantaggi Overtreatment (infezioni documentate in 2-15% dei casi) Tossicità Costi *del medico curante

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37 Strategie terapeutiche Prevenzione Profilassi Terapia empirica Terapia precoce o pre-emptive

38 Strategia Terapia mirata preemptive empirica profilassi A rischio Infezione occulta/ possibile Infezione probabile Infezione provata

39 Terapia precoce o pre-emptive Trattamento antifungino in pazienti ad alto rischio solo quando siano presenti segni precoci di infezione

40 Terapia precoce o pre-emptive Criteri decisionali Identificazione di pazienti ad alto rischio per un monitoraggio piu stretto Disponibilità di tecniche sensibili che possano facilitare una rapida e precoce definizione diagnostica (galattomannano, D-glucano, PCR, TAC-HR)

41 Galactomannan and TAC-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for IFI: a prospective feasibility study Maertens et al, Clin Infect Dis 2005

42 Terapia precoce o pre-emptive Vantaggi Trattamento precoce di patologia ad alta mortalità Riduzione di tossicità per i casi non trattati Riduzione dei costi per farmaci Svantaggi Assenza di marcatori affidabili di infezione fungina precoce Costi Poco affidabile per MFI non-aspergillus

43 Scelta della strategia (profilassi, terapia empirica, precoce, TUTTE?) Epidemiologia locale (incidenza e microbiologia) Possibilità diagnostiche e logistiche nelle singole istituzioni Disponibilità di farmaci attivi nei confronti dei miceti filamentosi e con favorevole rapporto PK/PD

44 Strategia Terapia mirata preemptive empirica profilassi A rischio Infezione occulta/ possibile Infezione probabile Infezione provata

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47 First line therapy for IA ECIL IDSA 2008 BSH 2008 Voriconazole A I (oral CIII) A I (1 line) Recommended L-AMB B I A I (1 line for some pts) Recommended ABLC B II - - ABCD D I - - D-AMB D I - Not recommended - A I Caspofungin C II Alternative Recommended Micafungin Alternative - Posaconazole Alternative - Itraconazole C III (start iv) Alternative - Combination D III Not recommended B II Discouraged A I Surgery (selected pts) C III B III B III

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51 Salvage therapy ECIL IDSA 2008 BSH 2008 L-AMB B III A II No recommendation ABLC B III Posaconazole B II B II Vorico B II Itraconazole C III B II Caspofungin B II B II Micafungin Combination therapy C II (Caspo + L-AMB or Caspo + Vori) B II B II The design of these trials is so heterogeneous that it is not possible to make a recommendation on the basis of their evidence.

52 Voriconazole: variability of blood concentrations Pascual A et al. CID 2008; 46:

53 Voriconazole blood levels and clinical response to antifungal therapy Pascual A et al. CID 2008; 46:

54 Voriconazole blood levels and safety of antifungal therapy Pascual A et al. CID 2008; 46:

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56 Terapia d associazione: è proprio necessaria?

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58 Associazione di antimicotici Potenziali vantaggi Potenziali svantaggi Spettro più ampio Effetto sinergico / additivo del rischio di resistenza dosi dei singoli farmaci e minore tossicità Antagonismo / Indifferenza possibilità di interazioni effetti indesiderati Svantaggio certo Maggior costo

59 Terapia d associazione: cosa ci hanno mostrato gli studi clinici? Nessuno è randomizzato, controllato, prospettico Casistiche alquanto limitate Eterogeneità delle malattie di base End-points compositi

60 Salvataggio nell AI: vantaggi dell associazione Vorico + caspo 47 pazienti 31 Voriconazolo 16 Vorico + Caspo Marr K et al, CID 2004;39:797

61 Meccanismo d azione: i target delle diverse classi di antifungini -(1,6)-D-glucano Mannoproteine -(1,3)-D-glucano Glucano sintetasi Doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare fungina Le Echinocandine Inibiscono la sintesi del -(1,3)-D-glucano Sito Target: La Parete Cellulare Tratto da: Maertens J, et al. Curr Med Chem Anti-Infect Agents. 2002;1: I Polieni Si legano all ergosterolo Sito Target : La Membrana cellulare Ergosterolo Gli Azoli Inibiscono l enzima CYP-450 responsabile della sintesi dell ergosterolo Sito Target: La Membrana Cellulare CYP 450 = Citocromo P Maertens J et al. Invasive Aspergillosis: Focus on new approaches and new therapeutic agents. Curr Med Chem Anti-Infect Agents. 2002;1:65 81.

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63 Terapia d associazione: conclusioni Non sono disponibili finora studi prospettici Riservata al salvataggio di pazienti gravemente compromessi La tollerabilità va attentamente monitorata