XVIII Congresso Interassociativo AMD-SID Lombardia

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1 XVIII Congresso Interassociativo AMD-SID Lombardia Bergamo settembre 2012 Trattamento dell ipertrigliceridemia Domenico Sommariva Società Italiana per lo Studio dell Arteriosclerosi Sezione Regionale Lombardia D. SOMMARIVA 1

2 Hazard ratio for CHD by quintile of TG level in 13,353 young men* 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 mg/dl P for trend <0.001 Quintile 1 Quintile 2 Quintile 3 Quintile 4 Quintile *adjusted for age, BMI, HDL-C, fasting glucose, blood pressure, family history of CHD, smoking status Tirosh et al., Ann Int Med, 2007 D. SOMMARIVA 2

3 Hazard ratios for coronary heart disease and ischaemic stroke across quantiles of triglycerides, HDL and non HDL cholesterol The Emerging Risk Factors Collaboration, JAMA, 2009 D. SOMMARIVA 3

4 Hypertriglyceridemia and CHD Risk: Associated Abnormalities Accumulation of chylomicron remnants Accumulation of VLDL remnants Generation of small, dense LDL-C Association with low HDL-C Increased coagulability plasminogen activator inhibitor (PAI-1) factor VIIc activation of prothrombin to thrombin D. SOMMARIVA 4

5 Circadian serum cholesterol and triglycerides Whole serum LDL C C TG TG D<1.006 HDL TG C C TG Branchi et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis, 1994 D. SOMMARIVA 5

6 m g / d L m g / d L * * * * 8.00 AM 2.30 PM 5.00 PM Trigliceridi * * 8.00 AM 2.30 PM 5.00 PM HDL colesterolo Branchi A, AM 2.30 PM 5.00 PM m g / d L m g / d L Colesterolo Totale m g / d L * * AM 2.30 PM 5.00 PM Glucosio µ U / m L 8.00 AM 2.30 PM 5.00 PM Colesterolo non HDL * * -- con S. Metabolica * * * 8.00 AM 2.30 PM 5.00 PM Insulina senza S. Metabolica D. SOMMARIVA 6

7 Association of Triglyceride Levels With Individual Cardiovascular End Points, According to Fasting Status Sandeep Bansal, et al. JAMA 2007 D. SOMMARIVA 7

8 Livelli desiderabili dei lipidi nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare LDL-C Trigliceridi HDL-C Non-HDL-C <100 mg/dl nei pazienti ad alto rischio <80 mg/dl nei pazienti a rischio molto alto <150 mg/dl >40 mg/dl nell uomo >45 mg/dl nella donna <100 mg/dl ESC/EAS guidelines, Atherosclerosis 2011 D. SOMMARIVA 8

9 Le cause dell ipertrigliceridemia Predisposizione genetica Obesità Diabete di tipo 2 Abuso di alcool Dieta ricca in carboidrati semplici Malattie renali Ipotiroidismo Gravidanza Malattie autoimmuni (paraproteinemie, lupus, ecc) Farmaci (corticosteroidi, estrogeni, tamoxifene, bloccanti [escluso carvedilolo], tiazidici, isotretinoina, resine sequestranti gli acidi biliari, ciclosporina, inibitori delle proteasi, fenotiazine, antipsicotici di seconda generazione) ESC/EAS guidelines, Atherosclerosis 2011 D. SOMMARIVA 9

10 Uomo di 62 anni con diabete di tipo 2 da 13 anni. In dieta per diabetici ben controllata, assume un bicchiere di vino a pasto. In terapia con metformina 500 mg x 3, repaglinide 2 mg x 3, enalapril 20 mg, amlodipina 10 mg, ASA 100 mg. Peso Kg 82, Altezza m 1.74, BMI Peso Kg 82, Altezza m 1.74, BMI Colesterolo totale 210 mg/dl Colesterolo HDL 32 mg/dl Trigliceridi 354 mg/dl HbA1c 6.8% D. SOMMARIVA 10

11 MI 78 anni D. SOMMARIVA 11

12 Classificazione genetica Fenotipo OMS Ereditarietà Prevalenza Ipertrigliceridemia familiare IV V AD Comune Iperlipidemia familiare combinata Ipertrigliceridemie familiari IIa IIb IV AD? Oligogenica? 1-2:100 Deficit di LPL I V AR 1: Deficit di apo C-II I V AR Molto rara Inibitore familiare di LPL I V AD Molto rara Disbetalipoproteinemia con Apo E2 Disbetalipoproteinemia con con forme anomale di Apo E IIa IIb AR 1-5:5.000 IIa IIb AD Rara D. SOMMARIVA 12

13 Variazione dei parametri metabolici DIETA LF DIETA LC P<0.05 * * * ** ** ** ** ** ** ** ** * P < 0.05; ** P < vs basali Muzio et al., Am J Clin Nutr, 2007 D. SOMMARIVA 13

14 Interventi sullo stile di vita per ridurre il livello di trigliceridi Intervento Effetto Riduzione dell eccesso ponderale +++ Riduzione del consumo di alcool +++ Riduzione del consumo di mono e disaccaridi +++ Riduzione della quantità totale di carboidrati ++ Utilizzare supplementi di acidi grassi omega-3 ++ Aumentare l attività fisica abituale ++ Sostituire i grassi saturi con grassi mono o poli-insaturi + ESC/EAS guidelines, Atherosclerosis 2011 D. SOMMARIVA 14

15 Opzioni terapeutiche per l ipertrigliceridemia Trattamento Meccanismo di azione Commenti Fibrati Acido nicotinico Acidi grassi ω-3 LPL, sintesi epatica di TG per dell ossidazione epatica di FA, del trasporto inverso del colesterolo della sintesi di TG e della secrezione epatica di VLDL, della lipasi ormonosensibile del tessuto adiposo sintesi epatica di TG, β ossidazione perossisomiale, LPL TG 25-50% HDL-C 10-20% LDL-C 5-20% TG 20-50% HDL-C 15-35% LDL-C 5-25% TG 20-50% HDL-C = LDL-C = Statine Inibizione della sintesi di colesterolo TG 7-30% HDL-C 5-15% LDL-C 18-55% Trigliceridi a catena media Nessuna formazione di chilomicroni, β ossidazione microsomiale FA Insulina Eparina Aferesi Attivazione LPL Liberazione della LPL endoteliale Rimozione di lipoproteine ricche in TG Modificato da Chapman MJ, Eur Heart J, 2011 D. SOMMARIVA 15

16 Incidence of cardiac events (per 1,000 person-years) mg/dl: Helsinki Heart Study Incidence of CHD Events TG 200 TG > 200 TG 200 TG > 200 HDL-C 42 HDL-C < 42 Gemfibrozil Placebo Numbers inside bars indicate number of cardiac events in each subgroup Manninen V et al. Circulation. 1992;85:37 45 D. SOMMARIVA 16

17 VA-HIT Results Change from baseline, % HDL-C LDL-C TG Relative risk re eduction, % Nonfatal MI or CHD death (p=.006) Stroke (NS) Total death (NS) CHD death (NS) Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341: D. SOMMARIVA 17

18 Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Results 15 0 Chang ge, % LDL-C HDL-C TG Relative risk redu uction, % Combined 1 endpoint: fatal or nonfatal MI and sudden death (NS) Kaplinsky E et al. Presented at ESC, 1998 D. SOMMARIVA 18

19 FIELD: Patients with atherogenic dyslipidaemia benefited the most from fenofibrate treatment 0 Overall population (n=9,795) Low HDL-C (n=5,820) High TG (n=2,517) Low HDL-C + high TG (n=2,014) reduction in vents (%) Relative risk total CV ev % p= % p<0.05 Low HDL-C (<40 mg/dl for men and <50 mg/dl for women) and high TG ( 200 mg/dl) defined according to ATP III criteria -23% p< % p=0.005 Number needed to treat (NNT) to prevent one CV event in patients with T2D and atherogenic dyslipidaemia treated with fenofibrate: 23 Keech AC et al. Lancet. 2005;366: Scott R et al. Diabetes Care. 2009;31: D. SOMMARIVA 19

20 Studi clinici di outcome Acido nicotinico e aterosclerosi: effetto sugli esiti clinici Studi clinici randomizzati e controllati con acido nicotinico ed effetto su C-HDL ed esiti clinici Farmaci Pazienti in trattamento (n/n %) Aumento dei livelli C-HDL, % Durata Follow Up, anni Esito a CDP Niacina 1119/8341 (13,4) NR 6 Riduzione IM non fatale (27%) Follow-up CDP Niacina 1119/8341 (13,4) NR 15 Riduzione mortalità (11%) Stockolm Niacina + clofibrato HATS Niacina + simvastatina 279/555 (50,3) NR 5 Riduzione mortalità (26%); riduzione mortalità da CAD (36%) 38/160 (23,8) 26 3,2 Riduzione primo evento fatale (90%), IM, ictus o rivascolarizzazione AFREGS Niacina + gemfibrozil + colestiramina 71/143 (49,7) 36 2,5 Riduzione (13%) endpoint clinico composito di angina, IM, TIA, ictus, morte e procedure cardiovascolari; riduzione stenosi coronarica focale (endpoint secondario) HDL = High density lipoprotein; CDP = Coronary Drug Project; Stockholm = Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study; HATS = HDL Atherosclerosis Treatment Study; AFREGS = Armed Forces Regression Study; NR = non riportato; IM = infarto del miocardio; CAD (coronary artery disease) = malattia coronarica; TIA (transient ischemic attack) = attacco ischemico transitorio. a decesso/morte indica la mortalità per tutte le cause D. SOMMARIVA 20

21 Acidi grassi ω 3 e rischio cardiovascolare.il consumo di pesce ricco in acidi grassi ω 3 o supplementi di acidi grassi ω 3 riducono la mortalità per tutte le cause, quella cardiaca e la morte improvvisa. Wang C., Am J Clin Nutr, 2006 Studi controllati e randomizzati con supplementi di olio di pesce per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari.gli acidi grassi ω 3 non hanno effetto sulla mortalità totale e su quella cardiovascolare. Dalla metaanalisi emerge solo una tendenza verso la riduzione della morte improvvisa. Rizos E.C., JAMA, 2012.i dati sugli effetti protettivi degli acidi grassi ω 3 sul rischio di morte cardiaca sono persuasivi, ma rimane incerto come essi agiscano. Begg A., Br J Cardiol, 2012 Wang C., Am J Clin Nutr., 2006 D. SOMMARIVA 21

22 Effects of 4 different statins on serum TG and HDL-C 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% -20% -25% -30% -35% -40% TG TC LDL-C HDL-C Atorvastatin 10 Fluvastatin 40 Pravastatin 20 Simvastatin 10 Branchi A., Eur. J Clin. Pharmacol, 1999 D. SOMMARIVA 22

23 Effects of simvastatin 20 mg and additional effects of ω 3 fatty acids (4 g) in 21 patients with combined hyperlipemia Nordoy et al., J Intern Med, 1998 D. SOMMARIVA 23

24 The AIM HIGH study N Engl J Med, 2011 D. SOMMARIVA 24

25 Primary Outcome By Treatment Group and Baseline Subgroups The ACCORD Study Group, NEJM, 2010 D. SOMMARIVA 25

26 Conclusioni I trigliceridi sono un indicatore del rischio cardiovascolare. Numerosi studi, anche se non tutti, indicano che la correzione dell ipertrigliceridemia sia associata ad una riduzione del rischio cardiovascolare. L approccio terapeutico all ipertrigliceridemia è basato inizialmente sulla correzione dello stile di vita, in particolare, sull aggiustamento della dieta. Se la correzione dello stile di vita non è sufficiente al raggiungimento dell obiettivo terapeutico si deve ricorrere all uso di farmaci Fibrati, omega-3 e acido nicotinico sono i farmaci di scelta nell ipertrigliceridemia pura. Se il colesterolo LDL è più alto dei valori desiderabili, la terapia di scelta è una statina, cui si si possono aggiungere omega-3, fibrati o acido nicotinico in caso i trigliceridi rimangano sopra i valori desiderabili D. SOMMARIVA 26