DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA

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1 DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA PERSONALE Capo Dipartimento Andrea REMUZZI, Dr.Ing. Laboratorio di Biofisica Renale Capo Laboratorio Daniela MACCONI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Tecnologie Biomediche Capo Laboratorio Bogdan ENE-IORDACHE, Dr.Ing. Unità di Medical Imaging Capo Unità Anna CAROLI, Ph.D. Unità di Informatica per la Ricerca Clinica Capo Unità Sergio CARMINATI, IT. Laboratorio di Ingegneria dei Tessuti per la Medicina Rigenerativa Capo Laboratorio Marina FIGLIUZZI, Dr.Sci.Biol.

2 CURRICULA VITAE Andrea Remuzzi si è laureato in Ingegneria Meccanica ad indirizzo Biomedico, presso il Politecnico di Milano nel Attività formative: Dal 1982 al 1984 è stato visiting scientist presso il MIT (Laboratorio di Meccanica dei fluidi) e la Harvard Medical Scool (Brigham and Womens' Hospital). Dal 1984 al 1999 è stato ricercatore presso IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano e Bergamo. Dal 1999 è il capo del Dipartimento di Bioingegneria dell'istituto Mario Negri. Dal 1998 al 2007 è stato professore a contratto presso il Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano. Dal 2007 è ricercatore presso il Dipartimento di Ingegneria dell'università degli Studi di Bergamo. E' autore di oltre 150 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali su diversi temi della bioingegneria. Aree d interesse: Le sue principali aree di competenza sono: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici; effetto delle sollecitazioni meccaniche sulla funzione delle cellule endoteliali in vitro e in vivo; tecniche di analisi morfometriche dell'ultrastruttura del capillare glomerulare; modelli matematici per la filtrazione delle acque e macromolecole attraverso la parete capillare; ricostruzione tridimensionale di strutture vascolari; fluidodinamica computazionale in grandi arterie e nel microcircolo; trapianto di cellule pancreatiche in modelli sperimentali di diabete insulino-dipendente; microscopia confocale e elettronica (TEM, ESEM / FIB). Principali pubblicazioni Bonandrini B, Figliuzzi M, Papadimou E, Morigi M, Perico N, Casiraghi F, Sangalli F, Conti S, Benigni A, Remuzzi A. and Remuzzi G. Recellularization of well preserved acellular kidney scaffold using embryonic stem cells. Tissue Engineering Part A 2014;20(9-10): Ene-Iordache B and Remuzzi A. Disturbed flow in radial-cephalic arteriovenous fistulae for hemodialysis: low and oscillating shear stress locates the sites of stenosis. Nephrology dialisi transplantation 2012 Jan;27(1): Caroli A, Antiga L, Conti S, Sonzogni A, Fasolini G, Ondei P, Perico N, Remuzzi G, Remuzzi A. Intermediate volume at CT imaging defines a fibrotic compartment that predicts GFR decline in ADPKD patients. Am J Pathol Aug;179(2): Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G and Remuzzi A. Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular epithelial filtration Slit. JASN Journal American Society Nephrology 21: , Macconi D, Sangalli F, Bonomelli M, Conti S, Condorelli L, Gagliardini E, Remuzzi G, Remuzzi A. Podocyte repopulation contributes to regression of glomerular injury induced by ACE inhibition. Am J Pathol 2009; 174(3): Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006; 69(7): Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood vessels from MR and CT angiography. IEEE Trans Med Imaging. 2003; 22(5): Noris M, Morigi M, Donadelli R, Aiello S, Foppolo M, Todeschini M, Orisio S, Remuzzi G, Remuzzi A. Nitric oxide synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow conditions. Circ Res. 1995; 76(4): Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990;85(2): Davies PF, Remuzzi A, Gordon EJ, Dewey CF Jr, Gimbrone MA Jr. Turbulent fluid shear stress induces vascular endothelial cell turnover in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986; 83(7): Daniela Macconi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l Università degli Studi di Milano. Attività formative: CNR, Sezione di Neuroscienze, Farmacologia Cellulare e Molecolare, Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano; Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; University of Michigan, Medical School, Department of Pathology, Medical Science I, Ann Arbor Michigan, USA; Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo. Aree d interesse: meccanismi intracellulari coinvolti nella riparazione e rigenerazione del rene indotta dall inibizione del sistema renina angiotensina; epigenetica nel danno glomerulare e tubulo interstiziale; ruolo dell angiotensina II nella progressione delle malattie renali; alterazioni strutturali e funzionali dei podociti e della barriera glomerulare nelle nefropatie proteinuriche; rimodellamento glomerulare indotto dal trattamento farmacologico con inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina; relazione tra albuminuria, immunità e progressione della malattia renale; ruolo delle specie reattive dell ossigeno nell infiammazione vascolare e renale. Ruoli: 2000 ad oggi Capo Laboratorio di Biofisica Renale, Dipartimento d Ingegneria Biomedica, IRCCS- Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo; Capo Unità dei Mediatori dell Infiammazione di Origine Leucocitaria, IRFMN, Bergamo; ricercatrice, Mario Negri, Bergamo; borsista, IRFMN, Bergamo; borsista presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo.

3 Principali pubblicazioni Macconi D, Remuzzi G, Benigni A. kidney fibrogenic mediators: old players. Renin-angiotensin system. Kidney Int Suppl 4: 58-64, Macconi D, Tomasoni S, Romagnani P, Trionfini P, Sangalli F, Mazzinghi B, Rizzo P, Lazzeri E, Abbate M, Remuzzi G, Benigni A. MicroRNA-324-3p promotes renal fibrosis and is a target of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol 23: , 2012 Macconi D. Targeting the renin angiotensin system for remission/regression of chronic kidney disease. Histol Histopathol 25:655-68, Review. Macconi D, Sangalli F, Bonomelli M, Conti S, Condorelli L, Gagliardini E, Remuzzi G, Remuzzi A. Podocyte repopulation contributes to regression of glomerular injury induced by ACE inhibition. Am J Pathol 174: , Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol 20:123-30, Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, Remuzzi G: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for renoprotective intervention. Am J Pathol 168: , Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G, Remuzzi A. Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular injury. Am J Pathol 68:42-54, Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: Protein overload-induced NF-kappaB activation in proximal tubular cells requires H(2)O(2) through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol 13: , 2002 Macconi D, Ghilardi M, Bonassi ME, Mohamed EI, Abbate M, Colombi F, Remuzzi G, Remuzzi A: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on glomerular basement membrane permeability and distribution of zonula occludens-1 in MWF rats. J Am Soc Nephrol 11:477-89, Macconi D, Zanoli AF, Orisio S, Longaretti L, Magrini L, Rota S, Radice A, Pozzi C, Remuzzi G. Methylprednisolone normalizes superoxide anion production by polymorphs from patients with ANCA-positive vasculitides. Kidney Int. 1993, 44: , Bogdan Ene-Iordache si è laureato in Ingegneria Meccanica nel 1990 presso l Università di Petrolio e Gas di Ploiesti (Romania). Attività formative: Ha completato la sua formazione presso l Istituto Mario Negri di Bergamo e presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò di Ranica. Aree di interesse: Nell ambito cardiovascolare (ruolo dell emodinamica nella patologia della parete vascolare), nell ambito renale (emodinamica e rimodellamento nell accesso vascolare, modelli teorici della filtrazione e analisi morfometrica del capillare glomerulare), informatica per la ricerca clinica (sviluppo e gestione di sistemi web-based, data management e analisi statistiche per studi clinici controllati e di popolazione). Ruoli: Dal 1992 al 1996 borsista e poi dal 1996 al 1999 è stato ricercatore presso il Laboratorio di Bioingegneria, LaboratoriNegri, Bergamo. All inizio del 2000 è diventato capo del Laboratorio di Tecnologie Biomediche del Dipartimento di Bioingegneria, IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Ranica. Segue studenti in bioingegneria per tesi di laurea ed è docente per i corsi di formazione professionale della Regione Lombardia condotti in Istituto. Sta coordinando le attività di supporto alla rete informatica del Centro Aldo e Cele Daccò. Inoltre, sta collaborando per i sistemi informativi delle Unità di Nefrologia, Diabetologia ed Ematologia dell'ospedale di Bergamo. Principali pubblicazioni Remuzzi A and Ene-Iordache B. Novel paradigms for dialysis vascular access: upstream hemodynamics and vascular remodeling in dialysis access stenosis. Clin J Am Soc Nephrol, 8(12): , Ene-Iordache B, Cattaneo L, Dubini G and Remuzzi A. Effect of anastomosis angle on the localization of disturbed flow in 'side-to-end' fistulae for hemodialysis access. Nephrol Dial Transplant, 28(4): , Ene-Iordache B and Remuzzi A. Disturbed flow in radial-cephalic arteriovenous fistulae for hemodialysis: low and oscillating shear stress locates the sites of stenosis. Nephrol Dial Transplant, 27(1):358-68, Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 16(3): , Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ene-Iordache B, Turturo M, Lesti M, Perticucci E, Chakarsky IN, Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C and Remuzzi G for the REIN-2 Study Group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 365(9463): , Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEJM 351(19): , Ene-Iordache B, Mosconi L, Antiga L, Bruno S, Anghileri A, Remuzzi G, Remuzzi A. Radial artery remodeling in response to shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access. Endothelium 10(2): , Ene-Iordache B, Mosconi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Computational fluid dynamics of a vascular access case for hemodialysis. J Biomech Eng 123(3): , Ene-Iordache B and Remuzzi A. Numerical analysis of blood flow in reconstructed glomerular capillary segments. Microvasc Res 49: 1-11, Ene-Iordache B, Imberti O, Foglieni O, Remuzzi G, Bertani T and Remuzzi A. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on glomerular capillary wall ultrastructure in MWF/Ztm rats. J Am Soc Nephrol 5: , Marina Figliuzzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l Università degli Studi di Milano. Attività formative: Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.

4 Aree di interesse: tecniche di decellularizzazione di organi, tecniche di isolamento di isole pancreatiche da pancreas umano, bovino, di maiale e di ratto, colture cellulari, sistemi di immunoisolamento per isole pancreatiche, differenziazione di cellule progenitrici del pancreas in cellule che contengono insulina, tecniche di immunoistochimica. Ruoli: Dal 2014 Capo Laboratorio di Ingegneria dei Tessuti per la Medicina Rigenerativa, Dipartimento di Bioingegneria, IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo; , Capo Unità di Ingegneria dei Tessuti, Dipartimento di Bioingegneria, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo; borsista. Principali pubblicazioni Figliuzzi M, Remuzzi G, Remuzzi A. Renal bioengineering with scaffolds generated from rat and pig kidneys. Nephron Exp Nephrol. 2014;126(2):113. Figliuzzi M, Bonandrini B, Silvani S, Remuzzi A. Mesenchymal stem cells help pancreatic islet transplantation to control type 1 diabetes. World J Stem Cells Apr 26;6(2): Bonandrini B, Figliuzzi M, Papadimou E, Morigi M, Perico N, Casiraghi F, Sangalli F, Conti S, Benigni A, Remuzzi A, Remuzzi G. Recellularization of well preserved acellular kidney scaffold using embryonic stem cells. Tissue Eng Part A Dec 10. Figliuzzi M, Bianchi R, Cavagnini C, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, Lauria G, Avezza F, Canta A, Carozzi V, Chiorazzi A, Marmiroli P, Meregalli C, Oggioni N, Sala B, Cavaletti G, Remuzzi A. Islet transplantation and insulin administration relieve long-term complications and rescue the residual endogenous pancreatic β cells. Am J Pathol Nov;183(5): Cattaneo I, Figliuzzi M, Azzollini N, Catto V, Farè S, Tanzi MC, Alessandrino A, Freddi G, Remuzzi A. In vivo regeneration of elastic lamina on fibroin biodegradable vascular scaffold. nt J Artif Organs Mar;36(3): Orlando G, Wood KJ, De Coppi P, Baptista PM, Binder KW, Bitar KN, Breuer C, Burnett L, Christ G, Farney A, Figliuzzi M, Holmes JH 4th, Koch K, Macchiarini P, Mirmalek Sani SH, Opara E, Remuzzi A, Rogers J, Saul JM, Seliktar D, Shapira-Schweitzer K, Smith T, Solomon D, Van Dyke M, Yoo JJ, Zhang Y, Atala A, Stratta RJ, Soker S. Regenerative medicine as applied to general surgery. Ann. Surg.2012; 255(5): Figliuzzi M, Bonandrini B, Cattaneo I, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of inborn pancreatic islet deficit in the Munich Wister Frömter rat. Islets. 2010;2(5): Figliuzzi M, Cornolti R, Perico N, Rota C, Morigi M, Remuzzi G, Remuzzi A, Benigni A. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells improve islet graft function in diabetic rats. Transplant Proc Jun;41(5): Figliuzzi M, Adobati F, Cornolti R, Cassis P, Remuzzi G, Remuzzi A. Assessment of in vitro differentiation of bovine pancreatic tissue in insulin-expressing cells. JOP 9(5):601-11, Figliuzzi M, Cornolti R, Plati T, Rajan N, Adobati F, Remuzzi G, Remuzzi A: Subcutaneous xenotransplantation of bovine pancreatic islets. Biomaterials. 26: , Anna Caroli si è laureata in Matematica nel 2003 presso l'università degli Studi di Milano e ha conseguito il Dottorato di Ricerca nel 2010 presso l'università di Maastricht. Attività formative: Febbraio - Giugno 2005: Periodo di Formazione presso Brain Imaging Centre, Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada Aree di interesse: acquisizione ed elaborazione di immagini medicali e precliniche in ambito renale e cerebrale Ruoli: dal 2004: Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging dell'irccs Fatebenefratelli di Brescia; dal 2008 al 2012: Ricercatrice presso IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Unità di Medical Imaging, Dipartimento di Bioingegneria). Da Luglio 2012 è stata nominata Capo dell Unità di Medical Imaging, Dipartimento di Bioingegneria, IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Ranica. Principali pubblicazioni Caroli A, Prestia A, Wade S, Chen K, Ayutyanont N, Landau SM, Madison CM, Haense C, Herholz K, Reiman KM, Jagust WJ, Frisoni GB, for the Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Alzheimer's disease biomarkers as outcome measures for clinical trials in MCI. Alz Dis Assoc Disorders 2014 Nov 26. Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga A, Ruggenenti P, Brambilla P, Pisani A, Imbriaco M, Messa P, Cerutti R, De Pascalis A, Murrone M, Dugo M, Cancian L, Gaspari F, Carrara F, Rubis N, Prandini S, Remuzzi A, Remuzzi G, for the ALADIN Study Group. Long-acting somatostatin slows kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease: results of the ALADIN multicenter randomized trial. The Lancet 2013; 382(9903): ; doi: /S (13) Caroli A, Manini S, Antiga L, Passera K, Ene-Iordache B, Rota S, Remuzzi G, Bode A, Leermakers J, van de Vosse F, Vanholder R, Malovrh M, Tordoir J, Remuzzi A, on behalf of the ARCH project Consortium. Validation of patient specific hemodynamic computational model for surgical planning of vascular access in hemodialysis patients. Kidney Int. 2013; 84(6): doi: /ki Prestia A, Caroli A, Herholz K, Reiman E, Chen K, Jagust WJ, Frisoni GB; Translational Outpatient Memory Clinic TOMC - Working Group and the Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Diagnostic accuracy of individual biological markers for prodromal Alzheimer s disease in two independent clinical series. Alzheimers Dement. 2013; 9(6): doi: /j.jalz Caroli A, Prestia A, Chen K, Ayutyanont N, Landau SM, Madison CM, Haense C, Herholz K, Nobili F, Reiman E, Jagust WJ, Frisoni GB; EADC-PET Consortium, NEST-DD, for the Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Summary metrics to assess Alzheimer s disease-related hypometabolic pattern with FDG-PET: head-to-head comparison. J Nucl Med. 2012; 53(4): Caroli A, Antiga L, Conti S, Sonzogni A, Fasolini G, Ondei P, Perico N, Remuzzi G, Remuzzi A. Intermediate volume at CT imaging defines a fibrotic compartment that predicts GFR decline in ADPKD patients. Am J Pathol 2011; 179(2): Caroli A, Frisoni GB, and the Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. The dynamics of Alzheimer s disease biomarkers in the ADNI cohort. Neurobiol Aging 2010; 31:

5 Perico N, Antiga L, Caroli A, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Flores Bravo R, Rodriguez De Leon F, Gaspari F1, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Ruggenenti P, Remuzzi A, and Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2010;21(6): Caroli A, Antiga L, Cafaro M, Fasolini G, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Reducing Polycystic liver volume in ADPKD: effects of the extended release somatostatin analogue Octreotide. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5(5):783-9 Caroli A, Geroldi C, Nobili F, Barnden LR, Guerra UP, Bonetti M, Frisoni GB. Functional compensation in incipient Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 2010, 31(3): (epub June, ) Sergio Carminati si è diplomato come Perito Commerciale nel 2000, all Istituto Tecnico Commerciale Camanghè di Zogno (BG). Ha completato la sua formazione presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, sede di Ranica. Attività formative: nel 2001 ha conseguito il titolo di studio post diploma di Analista Programmatore presso l ENAIP Lombardia di Bergamo. Aree di interesse: data management per studi clinici controllati, sviluppo di applicazioni web per la raccolta dati a servizio di progetti di ricerca nell ambito epidemiologico. Attività di supporto: amministrazione siti internet, gestione reti computer e stampanti, assistenza conferenze/videoconferenze. Ruoli: dal 2001 al 2002 svolge il servizio civile presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche. Dal 2002 al 2011 collabora con l'istituto presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria. Da febbraio 2011 è diventato responsabile dell'unità di Informatica per la Ricerca Clinica del Dipartimento di Bioingegneria, IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Ranica. Principali pubblicazioni Sharma SK, Ghimire A, Carminati S, Remuzzi G, Perico N. Management of chronic kidney disease and its risk factors in eastern Nepal. Lancet Glob Health 2014 Sep;2(9):e Gallieni M, Ene-Iordache B, Aiello A, Tucci B, Sala V, Brahmochary Mandal SK, Doneda A, Stella A, Carminati S, Perico N, Genovesi S. Hypertension and kidney function in an adult population of West Bengal, India: Role of body weight, waist circumference, proteinuria and rural area living, Nephrology (Carlton) Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala GB, Bozzo M, Rampello S, Marozio L, Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci PM; HAPPY Study Group. Heparin in pregnant women with previous placentamediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood Codreanu I, Sali V, Gaibu S, Suveica L, Popa S, Perico N, Ene-Iordache B, Carminati S, Feehally J, Remuzzi G. Prevalence of hypertension and diabetes and coexistence of chronic kidney disease and cardiovascular risk in the population of the republic of moldova. Int J Hypertens, 2012 Cravedi P, Sharma SK, Bravo RF, Islam N, Tchokhonelidze I, Ghimire M, Pahari B, Thapa S, Basnet A, Tataradze A, Tinatin D, Beglarishvili L, Fwu CW, Kopp JB, Eggers P, Ene-Iordache B, Carminati S, Perna A, Chianca A, Couser WG, Remuzzi G, Perico N. Preventing renal and cardiovascular risk by renal function assessment: insights from a cross-sectional study in low-income countries and the USA. BMJ Open, 2012 Remission Clinic Task Force; Clinical Research Center "Aldo e Cele Daccò". The Remission Clinic approach to halt the progression of kidney disease. J Nephrol, 2011;24(3): Sharma SK, Zou H, Togtokh A, Ene-Iordache B, Carminati S, Remuzzi A, Wiebe N, Ayyalasomayajula B, Perico N, Remuzzi G, Tonelli M. Burden of CKD, proteinuria, and cardiovascular risk among Chinese, Mongolian, and Nepalese participants in the International Society of Nephrology screening programs. Am J Kidney Dis Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, Cambareri F, David S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE Study Group. Effects of Addon Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Soc Nephrol, Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol, 2010;21(6): Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G, Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 2009;16(3): INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Bioingegneria svolge attività di ricerca a livello sperimentale e clinico. All interno del dipartimento si studiano processi fisiopatologici mediante l impiego di tecniche ingegneristiche e si sviluppano strategie terapeutiche innovative. Sono attualmente attive all'interno del Dipartimento linee di ricerca a livello di base, di ricerca applicata e clinica. I principali strumenti utilizzati per queste ricerche consistono in modelli teorici, elaborazione di immagini diagnostiche e istologiche, misure di parametri fisico-chimici sia a livello sperimentale che clinico, tecniche di coltura cellulare, utilizzo di biomateriali e

6 sviluppo di tecnologie informatiche per l'archiviazione e l'elaborazione dei dati clinici. Gli studi in corso afferiscono a quattro settori principali: 1) lo studio dei meccanismi coinvolti nella progressione delle nefropatie croniche; 2) lo studio sul ruolo dell emodinamica nello sviluppo del danno vascolare; 3) lo sviluppo di tecniche di laboratorio per l'ingegneria dei tessuti; 4) lo sviluppo di sistemi informativi dedicati alla gestione di dati clinici e immagini generati nell'ambito dei studi clinici controllati e nella pratica clinica. SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI Sono state prodotte evidenze che dimostrano una possibile relazione tra le condizioni emodinamiche presenti negli accessi vascolari per l'emodialisi e lo sviluppo di formazione di neointima che è responsabile del fallimento dell'accesso. Attraverso la quantificazione dei volumi del tessuto renale effettuata su immagini TAC di pazienti affetti dalla malattia del rene policistico è stato dimostrato un effetto favorevole della somministrazione di somatostatina sull'aumento del volume renale. E' stato sviluppato e implementato, in un sistema di calcolo distribuito, uno strumento per la pianificazione assistita al calcolatore della chirurgia vascolare impiegata per realizzare l'accesso vascolare in pazienti in emodialisi. E' stato attivato e sostenuto un network di specialisti in Nefrologia per la raccolta di dati clinici finalizzata al monitoraggio della qualità del trattamento farmacologico delle nefropatie croniche progressive nella pratica clinica corrente. E' stato sviluppato un sistema di assistenza per la valutazione dell'appropriatezza delle terapie farmacologiche e della possibile interazione tra farmaci. Il sistema è attualmente in uso nell'ambito di un progetto di ricerca clinica che coinvolge medici di base e medici specialisti. Sono state sviluppate metodologie per la rigenerazione del rene in laboratorio a partire da un organo originario che viene completamente decellularizzato e ripopolato con cellule staminali. COLLABORAZIONI NAZIONALI Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano Unità di Diabetologia, Ospedali Riuniti, Bergamo Unità di Nefrologia, Ospedali Riuniti di Bergamo STMicroelectronics, Agrate Brianza, Milano Dipartimento di Ingegneria Industriale e Dipartimento di Ingegneria dell'informazione e Metodi, Università degli studi di Bergamo, Dalmine Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano, Milano Brembo S.p.A. Stezzano, Bergamo Italcementi Group, CTG S.p.A. c/o i.lab, Bergamo Ospedale Generale Regionale Miulli, Acquaviva delle Fonti, Bari Azienda Ospedaliera Cannizzaro, Catania Ospedale Annunziata, Cosenza COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Massachusetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, the Netherlands Ghent University, Ghent, Belgium

7 Technical University, Eindhoven, The Netherlands University Hospital, Maastricht, The Netherlands The University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom ESAOTE, Maastricht, The Netherlands Beta O2, Tel Aviv, Israel Fresenius Medical Care, Frankfurt, Germany University Hospital Zurich, Switzerland Technische Universität München (TUM), Munich, Germany PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI The International Journal of Artificial Organs (Andrea Remuzzi, Editor in Chief) ATTIVITA' DI REVISIONE Acta Diabetologica African Journal of Pharmacy and Pharmacology American Journal of Kidney Diseases American Journal of Pathology American Journal of Physiology Annals of Biomedical Engineering Applied Numerical Mathematics ASME Journal of Biomechanical Engineering Artificial Organs Biomaterials Cell Transplantation Cells Tissues Organs Cells & Materials Journal CNS Neuroscience and Therapeutics Computers in Biology and Medicine Contemporary Clinical Trials Current Alzheimer Research Current Genomics Experimental Biology and Medicine Endocrine Frontiers in Endocrinology Frontiers in Experimental Pharmacology and Drug Discovery Hemodialysis International IEEE Transactions on Biomedical Engineering IEEE Transactions on Image Processing International Journal of Alzheimer's Disease International Journal of Artificial Organs ISRN Nephrology Journal Biomaterial Science Journal of Alzheimer's Disease Journal of the American Society of Nephrology Journal of Applied Biomaterials Journal of Biomaterial Application Journal of Biomechanics Journal of Cellular and Molecular Medicine Journal of Vascular Access Journal of Vascular Research Magnetic Resonance in Medicine

8 Kidney International Medical & Biological Engineering & Computing Medical Engineering and Physics Medical Physics Nephron Clinical Practice Nephrology Dialysis and Transplantation Nephron Experimental Nephrology Neurobiology of Aging Neuroimage Pediatric Nephrology Peer Journal Tissue Engineering Transactions on Biomedical Engineering ORGANIZZAZIONE DI EVENTI 26 Settembre 2014, Club delle 2: "Characterization of the flow instability in patient-specific arteriovenous fistulae for hemodialysis " Michela Bozzetto, Politecnico di Milano, Villa Camozzi Bergamo. 24 settembre 2014, Seminario: "Quantitative Hemodynamics: from Cardiovascular Imaging to Computational Modeling" Prof. Umberto Morbiducci, Politecnico di Torino. 23 Maggio 2014, Club delle 2: "Effect of realistic shear stress patterns on endothelial cells in-vitro" Marco Franzoni, Istituto Mario Negri, Centro Anna Maria Astori Bergamo. 16 Maggio 2014, Club delle 2: "INTERCheck: uno strumento informatico per la valutazione dell'adeguatezza prescrittiva" Flavio Suardi, Istituto Mario Negri, Centro Anna Maria Astori Bergamo. 28 Aprile 2014, Club di Dipartimento: "Presentazione dei risultati del progetto ASL, Negri, Ospedale Papa Giovanni XXIII" Flavio Suardi, Istituto Mario Negri, Centro Anna Maria Astori Bergamo. 15 Aprile 2014, Club di Laboratorio: "Sviluppo e validazione biologica di sistemi sperimentali per l'ingegneria del tessuto renale" Michele Rosati, Politecnico di Milano. PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL DIPARTIMENTO MASTER UNIVERSITARIO DI II LIVELLO 1 Corso Residenziale: Propedeutica clinica e fisiopatologia dell'accesso vascolare, Gennaio 2014, Pisa, Italia. ASAIO 60th Annual Conference Looking To Our Future Through Our Past, Giugno 2014, Washington DC, USA. Corso Teorico-Pratico Avanzato Di Eco Color Doppler Carotideo E Vertebrale (Con sessioni applicative pratiche), febbraio / 1 marzo 2014, Milano, Italia. IV Congresso Gruppo Nazionale Bioingegneria GNB giugno 2014, Pavia, Italia. 18th European Vascular Course - VAS, Maggio 2014, Maastricht, the Netherlands. 7th World Congress of Biomechanics, WCB 2014, 6-11 Luglio 2014, Boston, USA.

9 XLI Annual ESAO Congress, European Society for Artificial Organs, Settembre 2014, Roma, Italia. FASEB Meeting: Polycystic Kidney Disease: From Molecular Mechanism to Therapy, 3-8 Agosto 2014, Lucca, Italia. La Mano e il Piede Ischemico Nel Dializzato: Verso Nuovi Approcci, 16 e 17 ottobre 2014, Villa Romanazzi Bari, Italia. CAE Conference 2014, Ottobre 2014, Pacengo, Italia. American Society of Nephrology, Kidney Week 2014, Novembre 2014, Philadelphia, USA. 5 Convegno Nazionale Gruppo Di Studio Accessi Vascolari SIN, novembre 2014, Trento, Italia. Seminario Avanzato CKD-MBD 2014, 8 e 9 maggio 2014, Milano, Italia. Tissue Engineering & Regenerative Medicine International Society European Chapter Meeting, Giugno 2014, Genova, Italia. 3rd International Conference on Tissue Science & Regenerative Medicine, Settembre 2014, Valencia, Spagna. 55 Congresso Nazionale della Società Italiana di Nefrologia, 8-11 Ottobre 2014, Catania, Italia. Young investigators meeting on career planning, 28 March, 2014, Aachen, Germania. CampING - Advanced Imaging and Visualization Workshop, May 2014, Innsbruck, Austria. Advanced Statistics and Data Mining Summer School, 23 June - 4 July, 2014, Univ. Politécnica de Madrid, Spagna. Medical Imaging Summer School, 27 July - 2 August, 2014, Favignana, Italia. CONTRIBUTI E CONTRATTI Research grants AIFA - studi clinici controllati (ARCADIA, ANSWER, CRESO2). Research grant Baxter ASAP trial Acute Start Access Programme. Research grant ABBOT PROCEED trial Progetto di ricerca - FP7 UE - RESET "Dreaming of no more renal dialysis: how self-derived tissue and cells can replace renal function. FP Project Coordination. Progetto collaborativo Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Bergamo, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo, Utilizzo, integrazione ed implementazione di database gestionali per la valutazione dell appropriatezza prescrittiva e della continuità terapeutica Ospedale - Territorio. Progetto di ricerca COBRA in collaborazione con Brembo S.p.A.: Valutazione del rischio potenziale legato alla produzione di pastiglie per freni e al loro utilizzo. Progetto di ricerca in collaborazione con Fresenius S.p.A. Studio pilota per valutare l impatto del modello matematico predittivo (AVF.SIM) nella pratica della clinica convenzionale.

10 Progetto di ricerca FP7 UE TranCYST (Marie Curie Initial Training Network on Polycystic Kidney Disease - FP7-PEOPLE-MCA-ITN ). Research grant ERA EDTA - EuroCYST (Building a network of ADPKD reference centers across Europe). SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE NELL ANNO Bonandrini B, Figliuzzi M, Papadimou E, Morigi M, Perico N, Casiraghi F, Sangalli F, Conti S, Benigni A, Remuzzi A. and Remuzzi G. Recellularization of well preserved acellular kidney scaffold using embryonic stem cells. Tissue Eng Part A 2014;20(9-10): Kononowicz A, Narracott A, Manini S, Bayley M, Lawford P, McCormack K and Zary N. A framework for different levels of integration of computational models into web-based virtual patients. J Med Internet Res 2014 Jan 23;16(1):e Scuteri A, Donzelli E, Rodriguez-Menendez V, Ravasi M, Monfrini M, Bonandrini B, Figliuzzi M, Remuzzi A and Tredici G. A double mechanism for the mesenchymal stem cells' positive effect on pancreatic islets. PLoS One 2014 Jan 8;9(1). 4. Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene- Iordache B, Rudnicki M, Pollastro RM, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F and Remuzzi G; for the rituximab in NEphrotic syndrome of steroid-dependent or frequently relapsing Minimal change disease Or focal segmental glomerulosclerosis (NEMO) Study group. Rituximab in steroid-dependent or frequently relapsing idiophatic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2014 Apr;25(4): Remuzzi A and Manini S. Computational model for prediction of fistula outcome. J Vasc Access 2014;15 Suppl 7:S Caroli A, Prestia A, Wade S, Chen K, Ayutyanont N, Landau SM, Madison CM, Haense C, Herholz K, Reiman E, Jagust WJ, Frisoni GB for the Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative. Alzheimer's disease biomarkers as outcome measures for clinical trials in MCI. Alzheimer Dis Assoc Disord 2014 Nov Della Rosa PA, Cerami C, Gallivanone F, Prestia A, Caroli A, Castiglioni I, Gilardi MC, Frisoni G, Friston K, Ashburner J, Perani D for the EADC-PET Consortium. Standardized [18F]-FDG-PET template for spatial normalization in statistical parametric mapping of Dementia. Neuroinformatics 2014 Oct;12(4): Remuzzi A. Letter from the editor in chief. Int J Artif Organs 2014 Apr;37(4): Figliuzzi M, Bonandrini B, Silvani S, Remuzzi A. Mesenchymal stem cells help pancreatic islet transplantation to control type 1 diabetes. World J Stem Cells Apr 26;6(2): Figliuzzi M, Remuzzi G, Remuzzi A. Renal bioengineering with scaffolds generated from rat and pig kidneys. Nephron Exp Nephrol 2014;126(2): Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Cannata A, Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso MR, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation. J Am Soc Nephrol Sep Sharma SK, Ghimire A, Carminati S, Remuzzi G, Perico N. Management of chronic kidney disease and its risk factors in eastern Nepal. Lancet Glob Health 2014 Sep;2(9):e506-7.

11 13. Manini S, Antiga L, Botti L, Remuzzi A. pyns: an open-source framework for 0D haemodynamic modelling. Ann Biomed Eng Dec Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A and Remuzzi G. Effects of MCP-1 inhibition by bindarit therapy in a rat model of Polycystic Kidney Disease. Nephron Physiol Dec 17 in press. 15. Macconi D, Remuzzi G and Benigni A. Kidney fibrogenic mediators: old players. Renin-angiotensin system. Kidney Int Suppl 2014; 4: Mini Review. ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biofisica Renale Studio delle modificazioni strutturali della rete vascolare renale tramite microtac La microtac è una metodica diagnostica per immagini che permette di ottenere immagini anatomiche ad altissima risoluzione di strutture scheletriche e, con l utilizzo di un mezzo di contrasto, dei tessuti molli. Le immagini acquisite possono essere successivamente elaborate in 3D. Per la ricostruzione tridimensionale della rete vascolare renale, l analisi del rene con la microtac si effettua sull organo espiantato dall animale che è stato precedentemente perfuso con Microfil, un polimero radiopaco a base di silicone. La visualizzazione del microfil fornisce un'immagine precisa dell'architettura vascolare del rene e permette di confrontare la struttura dell'organo in condizioni normali o patologiche. Le immagini acquisite del rene perfuso sono processate usando software specifici per la ricostruzione geometrica tridimensionale. In particolare, attraverso tecniche di thresholding, si estraggono immagini binarie del rene e dei vasi per la quantificazione del volume dell'intero organo e del distretto vascolare. E' anche possibile ricostruire la rete vascolare e la sua geometria assegnando ad ogni vaso il suo diametro ed il livello di ramificazione nella rete. L applicazione di questa tecnica alle nefropatie consente d identificare alterazioni strutturali dell'architettura vascolare del rene durante la progressione della malattia renale e studiare come queste modificazioni correlano con alterazioni dei parametri funzionali. In un modello di nefropatia progressiva che si sviluppa spontaneamente con l età nel ratto, l analisi tridimensionale della rete vascolare renale con microtac ha evidenziato una semplificazione dell albero vascolare con una riduzione significativa della densità dei vasi renali inclusi quelli di medio calibro e del microcircolo nei ratti MWF ad uno stadio avanzato della malattia. Il trattamento degli animali con nefropatia conclamata con inibitori del sistema renina angiotensina non solo ferma la rarefazione vascolare, ma aumenta la densità vascolare del rene rispetto al pre-trattamento suggerendo un processo di rigenerazione. Stiamo attualmente studiando i meccanismi coinvolti nell effetto protettivo degli inibitori dell angiotensina sull endotelio. Abbiamo utilizzato la microtac anche per verificare l integrità della struttura vascolare del rene durante la tecnica di decellularizzazione. Facendo una scansione 2D abbiamo seguito in tempo reale l infusione del microfil in un rene di ratto decellularizzato. La successiva ricostruzione 3D ci ha permesso di verificare che la procedura di decellularizzazione non compromette l'architettura vascolare del rene che rimane integra. Un altra applicazione della microtac riguarda lo studio delle strutture cardiovascolari e delle cisti renali che possono essere evidenziate utilizzando una soluzione a base di iodio (il reattivo di Lugol) che viene assorbito dai tessuti in proporzione alla loro densità. Anche in questo caso l analisi 3D e la segmentazione semi-automatica, con specifici software, ci permettono di studiare le alterazioni morfologiche e volumetriche delle cavità cardiache e l evoluzione delle cisti renali in modelli sperimentali di nefropatia diabetica e di rene policistico. Meccanismi molecolari coinvolti nell'insulino-resistenza indotta da angiotensina II In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa (Dipartimento di Medicina Molecolare)

12 L'angiotensina II induce insulino-resistenza che rappresenta un fattore di rischio per l'insorgenza del diabete di tipo 2 e le complicanze renali e cardiovascolari ad esso associate. L'aumento delle specie reattive dell'ossigeno nei mitocondri è un evento comune a diverse forme di insulino-resistenza. Non è noto se l angiotensina II induca insulino-resistenza attraverso lo stress ossidativo mitocondriale e quali siano i meccanismi coinvolti. In uno studio recente, abbiamo dimostrato che l'angiotensina II riduce l'espressione genica di Sirt3 in cellule in coltura attraverso l'attivazione del recettore di tipo 1 e la deficienza di questo recettore nel topo protegge gli organi, che hanno elevati livelli di Sirt3, dallo stress ossidativo dovuto all invecchiamento. La Sirt3 che appartiene alla famiglia delle sirtuine, deacetilasi NAD-dipendenti, è localizzata nel mitocondrio dove regola i processi metabolici, l'omeostasi energetica e l'attività di enzimi antiossidanti. Queste evidenze hanno offerto il razionale per: 1) stabilire il legame tra lo stress ossidativo mitocondriale e l alterata funzione di Sirt3 nell insulino-resistenza indotta da angiotensina II in cellule del muscolo scheletrico in coltura; 2) valutare se l'acetilcarnitina, efficace nel ridurre l'insulino-resistenza in soggetti ad elevato rischio cardiovascolare, migliora la sensibilità all'insulina in queste cellule attraverso la modulazione di Sirt3. I risultati mostrano che l'angiotensina II aumenta la produzione di radicali dell ossigeno nei mitocondri che inibiscono la capacità dell'insulina di stimolare il trasporto di GLUT4 sulla membrana cellulare e l'assorbimento di glucosio nella cellula muscolare. L aumento di anione superossido nel mitocondrio altera la permeabilità della membrana mitocondriale depolarizzando il mitocondrio e causando una riduzione dell'attività deacetilasica di Sirt3 e del suo target l'enzima antiossidante manganese superossido dismutasi (MnSOD). Si instaura in questo modo un circolo vizioso che sostiene lo stress ossidativo mitocondriale. Il difetto di Sirt3 indotto da angiotensina II si associa anche all inibizione di AMPK, una chinasi che ha un ruolo chiave nel regolare il metabolismo energetico cellulare ed è coinvolta nel trasporto di glucosio nel muscolo scheletrico. L'acetilcarnitina previene l insulino-resistenza indotta da angiotensina II inibendo lo stress ossidativo mitocondriale e preservando l'attività della Sirt3. Questo implica un aumento dell attività antiossidante della MnSOD e l attivazione di AMPK. La Sirt3 è indispensabile per l effetto protettivo dell acetilcarnitina che è abrogato in cellule in cui la Sirt3 è stata silenziata. Laboratorio di Tecnologie Biomediche Il Network Informativo per la Remission Clinic Diverse forme di nefropatie croniche evolvono con velocità costante nel tempo verso l insufficienza renale terminale. Queste nefropatie sono frequentemente associate alla comparsa di proteine nelle urine e all ipertensione, fattori aggravanti della progressione della patologia. Studi clinici controllati hanno dimostrato che trattamenti specifici dell ipertensione, mediante l impiego di farmaci che riducono l escrezione urinaria di proteine, sono efficaci nel ridurre la velocità di perdita del filtrato glomerulare. In alcuni pazienti si è ottenuto il rallentamento della velocità di perdita o addirittura il miglioramento del filtrato glomerulare permettendo così di evitare o di posticipare la terapia dialitica o il ricorso al trapianto renale. Il nostro laboratorio ha avviato un programma di controllo della qualità della terapia e monitoraggio (protocollo Remission Clinic) attraverso una rete di specialisti impegnati nella cura delle nefropatie croniche progressive distribuiti sul territorio nazionale, con l obiettivo di verificare se il consistente miglioramento osservato in questi pazienti in studi clinici si potesse ottenere anche nell ambito della pratica clinica. Abbiamo sviluppato un applicazione clinica condivisibile da tutti i centri partecipanti per la registrazione dei parametri clinici e delle terapie dei pazienti ( Il nostro strumento si pone il fine di offrire un supporto informatico che consenta di raccogliere ed analizzare in tempo reale i dati clinici relativi ai pazienti con nefropatie croniche trattati secondo le linee guida della Remission Clinic. KDDC - il centro di raccolta dati per il programma ISN di prevenzione delle malattia renale croniche nei paesi in via di sviluppo La Società Internazionale di Nefrologia (ISN) ha costituito un gruppo di ricerca (Global Outreach - GO) rivolto specificatamente ad affrontare le problematiche della prevenzione delle malattie renali nei paesi in via di sviluppo. Il coordinamento del gruppo e dei programmi d intervento è stato affidato all Istituto Mario Negri presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò di Ranica. L obiettivo del progetto è la di screening in paesi emergenti per identificare soggetti a rischio di sviluppare malattie renali, così da definire una strategia di prevenzione su scala nazionale attraverso l intervento a livello governativo e finanziario dei ministeri della salute locali. Il centro di raccolta dati (Kidney Disease Data Center - KDDC) costituito preso

13 il nostro Laboratorio è uno strumento informatico web-based ( che permetta la raccolta dei dati clinici provenienti da paesi in tutto il mondo e archiviati su un server dedicato. Il programma di prevenzione è stato avviato nel 2006 e fino ad ora ha raccolto oltre record di soggetti provenienti da 16 paesi in via di sviluppo. Sono stati pubblicati i risultati del programma di screening in Repubblica Modova, in India, uno studio cross-sectional in paesi poveri (Bangladesh, Nepal, Georgia, Bolivia) e gli Stati Uniti, ed un grande screening su oltre 11,000 soggetti provenienti da 3 paesi dell'asia (Mongolia, Nepal, Cina). Questi studi hanno svelato un alta prevalenza delle malattie nefrovascolare, confermando la fattibilità degli screening e allo stesso tempo dimostrando la necessità di attuare programmi di prevenzione nei paesi in via di sviluppo. Il KDDC si è rivelato quindi uno strumento ideale per monitorare l andamento del programmi di prevenzione ISN-GO mettendo in luce le necessità e le peculiarità di ognuno dei paesi coinvolti. Sviluppo di sistemi computerizzati per la realizzazione di Studi Clinici controllati Nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò si svolgono numerosi studi clinici controllati in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Gli studi clinici sono condotti seguendo le linee guida Good Clinical Practice (GCP) e richiedono un alto standard di qualità nella raccolta e la gestione dei dati clinici. In passato, ogni studio clinico richiedeva un case report form (CRF) cartaceo per la registrazione dei dati che poi dovevano essere archiviati in maniera elettronica in database clinici appositamente predisposti. Nel nostro Laboratorio abbiamo realizzato sistemi di raccolta dati per trial clinici e sviluppato programmi finalizzati all elaborazione, alla validazione e all estrazione dei dati per le analisi statistiche. Nel corso del 2009 abbiamo pubblicato un portale per gli Studi Clinici condotti nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò ( Il sito rappresenta in generale una vetrina per la ricerca clinica svolta nel Centro e una potente piattaforma per condurre Trials elettronici via Internet. La piattaforma comprende un framework per la creazione di CRF elettronici, un sistema per condurre il clinical monitoring e un sistema di randomizzazione web-based. Attualmente tutti gli studi clinici del Centro Daccò vengono condotti utilizzando CRF elettronici via web. Web EMR uno strumento web-based per la gestione elettronica dell attività clinica svolta nel Centro Daccò L attività clinica svolta da inizio degli anni 90, e soprattutto la recente trasformazione del Centro Daccò in Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) richiede una gestione informatizzata completa dei percorsi clinici ed assistenziali del paziente all interno del Centro, a supporto dell operatività quotidiana dei ricercatori coinvolti nella cura del paziente. L Unità di Informatica per la Ricerca Clinica è stata coinvolta nella re-ingegnerizzazione della cartella clinica (electronic medical record - EMR) riguardante le attività cliniche del Centro. Lo scopo principale di questo progetto è quello di integrare sotto un unico sistema centralizzato, la gestione dei dati clinici del Day Hospital, con i sistemi di raccolta dati degli altri laboratori coinvolti nella sperimentazione clinica (Analisi Chimiche, Malattie Rare e Immunologia e Genetica del Trapianto). Nel mese di settembre di quest anno abbiamo sostituito la vecchia cartella clinica con una versione nuova di tipo web-based ( in grado di garantire una gestione affidabile e completa dei percorsi clinici e assistenziali all interno della struttura sanitaria Centro. Essendo sviluppata all interno della nostra Unità, abbiamo dato una priorità al recupero dei dati clinici storici, accumulati in oltre 20 anni di attività clinica. Per l importazione dei dati storici sono state implementate complesse procedure di import, configurate ad-hoc sui vecchi database locali. Utilizzabile via internet attraverso protocollo https, la cartella clinica web-emr è utilizzabile da qualsiasi dispositivo (desktop o mobile) con browser incorporato, e rispetta i requisiti tecnici e di sicurezza del software medicale e del Good Clinical Practice (GCP) per le sperimentazioni cliniche La nova cartella EMR sfrutta una tecnologia di tipo server LAMP (Linux Apache MySQL PHP) con hosting nel server-farm di Milano. INTERCheck WEB- uno strumento per la valutazione dell appropriatezza prescrittiva (In collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze) All interno dell Unità di Informatica per la Ricerca Clinica è stato sviluppato un sistema di assistenza per la valutazione dell'appropriatezza delle terapie farmacologiche e delle possibili interazioni tra i farmaci. In una prima fase è stato sviluppato un sistema on-line che permetta la gestione e la manutenzione facile del

14 database interazioni tra farmaci. L aggiornamento di questo database viene realizzato da ricercatori specializzati del Dipartimento di Neuroscienze. Questo database rappresenta il motore relazionale della nuova versione online dell applicazione INTERCheck WEB ( Lo strumento è stato realizzato con l'obiettivo di migliorare l'appropriatezza prescrittiva attraverso un approccio di valutazione delle terapie che tiene in considerazione diversi aspetti della farmacologia: farmaci inappropriati secondo alcuni criteri della letteratura (Beers 2012, START/STOPP, indicatori AIFA sull'appropriatezza prescrittiva), valutazione del carico anticolinergico (Anticholinergic Cognitive Burden scale), dosaggio dei farmaci in soggetti con alterata funzionalità renale (GerontoNet ADR Risk Score) per l'identificazione dei pazienti con maggior rischio di effetti indesiderati da farmaco. INTERCheck WEB presenta alcuni vantaggi, come per esempio la possibilità di inserimento e salvataggio di dati dei pazienti, oppure integrazione con altri sistemi con altre cartelle cliniche informatizzate clinici attraverso sviluppo di servizi web dedicati (web-service). Emodinamica e patologia vascolare L'esistenza di una stretta relazione tra emodinamica e patologia vascolare è stata evidenziata nel corso degli ultimi vent anni sia in ambito biologico che clinico. In questo ambito, sono tipici lo studio dello sviluppo di lesioni aterosclerotiche nel circolo arterioso, della patologia aneurismatica cerebrale e addominale, dell effetto di procedure chirurgiche ed endo-vascolari. Grazie alle tecnologie sviluppate nell'ambito dell'imaging medicale e della modellistica matematica è oggi possibile riprodurre accuratamente la distribuzione delle sollecitazioni emodinamiche a livello del singolo paziente a partire da indagini cliniche radiografiche, come ad esempio la tomografia assiale computerizzata (CT), la risonanza magnetica (MR) o l'esame echo-cardiovascolare ad ultrasuoni. All'interno del nostro Laboratorio, tali tecnologie sono applicate in tre ambiti principali: l'aterosclerosi a livello della biforcazione carotidea, la patologia aneurismatica cerebrale e le complicanze dopo la creazione dell'accesso vascolare per emodialisi. Analizzando gli indicatori di flusso disturbato alla parete con tecniche numeriche, abbiamo scoperto come anche nelle fistole radio-cefaliche utilizzate come accesso vascolare si sviluppi flusso disturbato in alcuni siti. La localizzazione di queste zone dipende dalla geometria dell'accesso vascolare e della distribuzione del flusso sanguigno, ed è preponderante sulla parete interna della curvatura della vena in vicinanza dell anasatomosi e sulla parete laterale dell'arteria distale, zone dove poi si svilupperà iperplasia intimale e conseguentemente la stenosi. Sulla scia di queste scoperte, recentemente abbiamo dimostrato che l'angolo di anastomosi influenza la distribuzione di zone di flusso disturbato, individuando in un angolo acuto (~30 ) la geometria migliore che più minimizza la formazione di neointima. Recentemente, mediante simulazioni fluidodinamiche eseguite in modelli patient-specific di accessi vascolari per l emodialisi, è stato possibile caratterizzare nel dettaglio la natura del flusso disturbato, ponendo particolare attenzione alla transizione da flusso laminare a flusso turbolento. Pianificazione assistita della chirurgia vascolare per la creazione di accessi vascolari per emodialisi Il Dipartimento ha coordinato un progetto finanziato dall Unione Europea nell'ambito del Settimo Programma Quadro (FP7-ICT , ARCH), finalizzato al miglioramento della funzionalità dell'accesso vascolare per emodialisi. Nel corso del progetto ARCH sono stati sviluppati degli strumenti computazionali che consentono di predire le variazioni emodinamiche causate dalla creazione di un accesso vascolare (fistola), con diverse configurazioni e a livello del singolo paziente. In particolare, il Dipartimento ha contribuito attivamente allo sviluppo di un infrastruttura open-source (archtk, archtk.github.com), composta da un'interfaccia grafica (archne), che permette di creare modelli di reti vascolari, e un solutore (pyns), che permette di simulare il flusso ematico nella rete. In seguito alla calibrazione, una validazione preliminare ha mostrato che questi strumenti consentono di predire la funzionalità degli accessi vascolari a partire da valutazioni pre-operatorie, e quindi di pianificare la creazione dell accesso vascolare più adatto alle condizioni del singolo paziente. E attualmente in corso uno studio clinico multicentrico pilota che si propone di dimostrare la validità e l usabilità del simulatore a supporto della pianificazione chirurgica degli accessi vascolari per emodialisi nella pratica clinica. Imaging e quantificazione nella fisiopatologia renale L'adozione di tecniche di imaging come tomografia assiale computerizzata (CT), risonanza magnetica (MR) ed ecografia e l'applicazione di metodologie avanzate di elaborazione di immagine rende oggi possibile

15 effettuare analisi quantitative di fenomeni biologici in vivo in modo non-invasivo. Nel nostro Laboratorio, tale approccio è applicato allo studio della fisiopatologia renale. Mediante quantificazione di immagini CT e MR, sono allo studio nuove terapie per la patologia policistica renale (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD). A questo fine, l Unità di Medical Imaging è stata coinvolta in numerosi studi di trattamento, alcuni dei quali tuttora in corso e parzialmente finanziati dalla Polycystic Kidney Foundation, mirati a ridurre l'incremento del volume complessivo delle cisti renali. Sulle immagini MR e CT, mediante algoritmi automatici appositamente sviluppati, è stato possibile quantificare, oltre al volume totale renale, il volume totale delle cisti. La quantificazione dell'immagine CT ha portato inoltre alla scoperta di una nuova componente tissutale (denominata volume intermedio) di cui è stata mostrata la natura fibrotica, che presenta una forte correlazione sia con la funzionalità renale che con la velocità di progressione di malattia, evidenziando per la prima volta una possibile diretta relazione tra struttura e funzione e aprendo la strada a nuovi target terapeutici. Oltre alla patologia policistica, sono attualmente allo studio nuove metodologie per la caratterizzazione non invasiva dello stato funzionale del rene e per l identificazione e la quantificazione della componente fibrotica a partire da immagini MR senza mezzo di contrasto. L unità di Medical Imaging è inoltre coinvolta nella processazione delle immagini ecografiche nell ambito di uno studio esplorativo pilota, condotto in collaborazione con Bracco, che si propone di identificare mediante ultrasuoni con contrasto (CE-US) i pattern di perfusione associati a pattern chiave di coinvolgimento renale che caratterizzano il rigetto acuto ed altre cause di disfunzione renale acuta nei pazienti che ricevono trapianto renale. Mediante l utilizzo di un nuovo mezzo di contrasto, costituito da microbolle piene di gas che si diffondono nel sangue, è possibile migliorare la rappresentazione dei vasi ed avere accesso ad informazioni strutturali e funzionali relative alla microcircolazione che non sono disponibili con procedure cliniche convenzionali. Laboratorio di Ingegneria dei Tessuti per la Medicina Rigenerativa Trapianto di isole pancreatiche per la cura del diabete insulino-dipendente Il diabete mellito di tipo 1 è una patologia provocata dalla progressiva distruzione delle cellule β delle isole pancreatiche di Langherans ad opera del sistema immunitario, che culmina con la loro scomparsa. Come conseguenza, si ha una progressiva riduzione della concentrazione di insulina nel sangue. La patologia è associata a gravi complicanze croniche che comportano lesioni a livello microvascolare, neurologico e macrovascolare dovute ad uno scarso controllo glicemico. Le complicanze sono il problema principale del diabete in quanto potenzialmente devastanti in termini sia di mortalità sia di peggioramento della qualità di vita. Per ristabilire in modo consistente i normali livelli di glucosio nel sangue di un soggetto affetto dalla malattia si sostituisce la funzione endocrina del pancreas trapiantando l'intero pancreas o, a livello cellulare, le sole isole di Langerhans. Affinchè il trapianto di isole pancreatiche possa avvenire con successo e possa durare nel tempo, è necessario proteggere le isole pancreatiche dalla reazione immunologica dell organismo ospite. L immunoisolamento delle cellule è una delle strategie utilizzate per prevenire il rigetto del materiale impiantato. Per questo motivo le nostre ricerche si propongono di promuovere la realizzazione di sistemi di protezione delle isole pancreatiche con materiale biocompatibile e di valutarne l'efficacia e la sicurezza nel modello animale. Il sistema che abbiamo sviluppato consiste in un dispositivo di fibre cave compatto e sottile, adeguato per un impianto sottocutaneo nel ratto quale sito alternativo per i trapianti. Per la realizzazione del dispositivo sono state utilizzate fibre cave di polisulfone. Le fibre sono state scelte per la loro particolare microstruttura che permette il passaggio di glucosio e insulina e impedisce il passaggio di immunoglobuline e molecole coinvolte nel rigetto. Il trapianto dei dispositivi contenenti le isole in ratti con diabete indotto chimicamente è stato in grado di attenuare l iperglicemia severa e di prevenire la perdita di peso degli animali senza utilizzo di immunosoppressori. Abbiamo quindi valutato con ulteriori studi se il trapianto di isole pancreatiche fosse in grado di prevenire o ridurre le complicanze a lungo termine del diabete in un modello di allotrapianto in ratti con diabete indotto chimicamente. Abbiamo evidenziato che il trapianto di isole pancreatiche, oltre a ridurre la glicemia, induce una importante regressione delle neuropatie periferiche e riduce l escrezione urinaria delle proteine. Inoltre il trapianto di isole pancreatiche induce anche un importante rigenerazione delle cellule beta nelle isole pancreatiche. Sviluppo di metodologie per la rigenerazione del rene (In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare).

16 La patologia renale cronica colpisce milioni di persone nel mondo, e il numero di pazienti affetti è in continuo aumento. La scarsa qualità della vita dei pazienti in terapia dialitica e la carenza di organi disponibili per il trapianto richiedono la ricerca di soluzioni terapeutiche alternative. Il presente studio prevede la creazione in laboratorio di un nuovo rene a partire da un organo originario che viene completamente privato delle cellule e ripopolato con cellule embrionali staminali murine (mes). A questo scopo è stato progettato e costruito un sistema di perfusione per la decellularizzazione e ricellularizzazione di reni di ratto. Abbiamo precedentemente dimostrato che la perfusione con il detergente anionico sodio dodecil solfato (SDS) è in grado di determinare la completa e rapida rimozione cellulare e il mantenimento della struttura 3D della matrice extracellulare. L avvenuta rimozione delle cellule e l integrità dell ultrastruttura e della vascolatura dello scaffold sono state dimostrate con tecniche di microscopia ottica ed elettronica e di microct. La tecnica di ricellularizzazione degli scaffold è stata modificata rispetto a quella utilizzata in precedenza per permettere il ripopolamento anche del compartimento tubulare. Dopo aver infuso cellule mes attraverso l arteria renale, altre cellule sono infuse attraverso l uretere applicando una pressione negativa all esterno del rene in modo da aumentare la permeabilità delle membrane tubulari al medium di coltura e favorire la risalita delle cellule lungo il sistema collettore senza provocare danni alla matrice. I reni sono successivamente esposti ad un flusso fisiologico con medium di coltura per consentire l ossigenazione delle cellule e favorire la proliferazione e la differenziazione cellulare. Le analisi istologiche e istochimiche hanno confermato la presenza delle cellule infuse nello scaffold, dimostrando che la matrice di rene di ratto rappresenta un buon substrato per l adesione e la sopravvivenza di cellule embrionali murine. In particolare le cellule infuse attraverso l arteria renale hanno ripopolato con buona numerosità e distribuzione omogenea i glomeruli e le arteriole, mentre quelle infuse dall uretere sono state in grado di raggiungere e ripopolare, anche se in modo parziale, il compartimento tubulare. Lo scaffold del rene di ratto si è quindi dimostrato un substrato adatto per l adesione, la sopravvivenza e la differenziazione di cellule embrionali murine. Valutazione sperimentale dello sforzo di taglio sulle cellule endoteliali Una delle linee di ricerca perseguite dal nostro Dipartimento riguarda lo studio delle sollecitazioni meccaniche generate dalla circolazione sanguigna sulle cellule endoteliali che rivestono la parete interna dei vasi. Studi recenti hanno evidenziato il ruolo chiave degli sforzi di taglio con andamento oscillante nello sviluppo di patologie vascolari quali l'aterosclerosi e lo sviluppo incontrollato di neointima con conseguente occlusione dei vasi. L'obbiettivo dei nostri studi è volto all'identificazione del ruolo degli sforzi di taglio nel fallimento degli accessi vascolari creati nei pazienti dializzati. Grazie a tecniche di ricostruzione computerizzata, è possibile stimare i valori degli sforzi di taglio oscillanti che si generano nelle aree degli accessi vascolari, maggiormente esposte al rischio di occlusione. I valori ottenuti vengono poi imposti a colture piane di cellule endoteliali con l'ausilio di un dispositivo basato su una geometria a piatto-cono. Il sistema possiede un elemento rotante programmabile che genera valori controllati di sforzo di taglio su la superficie fissa dove si trovano le cellule. L'esposizione delle cellule endoteliali alle sollecitazioni oscillanti ha comportato un aumento significativo della produzione di segnali biochimici coinvolti nello sviluppo incontrollato di neointima e dunque al fallimento dell'accesso vascolare. In particolare sono stai quantificati i livelli di espressione genica del Krüppel-like factor 2, fattore coinvolto nell'omeostasi dell'endotelio, e il rilascio delle molecole Monocyte chemoattractant protein 1 e Interleukin-8, indice di infiammazione dell'endotelio stesso. Sviluppo di metodologie di laboratorio per la valutazione della citotossicità del particolato ambientale. (In collaborazione con il Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell'ambiente). Il particolato atmosferico (PM) è costituito da una complessa miscela di sostanze organiche ed inorganiche che sono immesse nell aria dai processi industriali, naturali e dai trasporti. In particolare l usura delle pastiglie dei freni, costituite da resine fenoliche termoindurenti, contribuisce a generare il 50% del PM immesso nell aria dal settore dei trasporti. Il particolato grossolano (diametro, D >10 µm, PM10 ) il particolato fine (D < 2.5 µm, PM2.5) ed in particolare l ultrafine (D < 0.1 µm, PM0.1) sono oggi collocati tra i principali fattori di rischio ambientale per la salute. Il Dipartimento di Bioingegneria in collaborazione con Brembo S.p.a., CTG S.p.a. e PNO Consultants Limited, è impegnato all interno di un progetto di ricerca che ha come obiettivo lo sviluppo di una nuova tecnologia per la produzione di pastiglie dei freni costituite da una miscela cementizia in sostituzione alla resina fenolica. Il nuovo processo industriale ha come vantaggio un minor rilascio di energia, di carbonio e l assenza di emissione di PM0.1 organici che derivano dai processi di usura dei costituenti delle resine fenoliche. Il nostro obiettivo è valutare l impatto positivo della

17 nuova tecnologia sulla salute umana. In particolare, il nostro laboratorio è coinvolto nello studio della tossicità dei particolati rilasciati dalle pastiglie dei freni su linee cellulari di origine umana. A tal fine, linee cellulari provenienti da tessuto polmonare umano, da fegato e cellule del sistema immunitario sono coltivate in laboratorio ed esposte ai PM raccolti durante le prove di frenatura da banco. La tossicità dei PM, generati dall usura delle pastiglie dei freni prodotte con la miscela cementizia rispetto a quelle prodotte con la resina fenolica, è valutata con l impiego di saggi di mutagenicità, di vitalità cellulare, morte cellulare e di generazione dei radicali liberi dell ossigeno. Le cellule esposte alle sostanze tossiche sono anche caratterizzate dal punto di vista dell espressione genica e dell infiammazione. In questi primi mesi di sperimentazione il dipartimento ha sviluppato e validato i saggi di tossicità sulle cellule provenienti dai tessuti umani con l utilizzo di composti tossici noti.