Vitamina A o retinolo

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1 Vitamina A o retinolo

2 VITAMINA A o retinolo (costituito da 4 unità isopreniche) Si trova negli alimenti di origine animale (fegato, olio di pesce, pesce, latte non scremato, burro, tuorlo)

3 anello β-iononico essenziale per l attività; è presente nei carotenoidi con attività provitaminica CH 2 OH Le linee rosse evidenziano le 4 unità isopreniche tutto-trans retinolo (forma alcolica) Vitamina Il gruppo alcolico è esterificato da acidi grassi (in genere acido palmitico) nella forma di riserva (fegato e tessuto adiposo) retinolo deidrogenasi + NAD (reazione reversibile): ossidazione ad aldeide) CHO retinale (forma aldeidica) Ruolo nella visione retinaldeide deidrogenasi + NAD (reazione irreversibile) ossidazione ad acido) COOH acido retinoico Ligando di fattori di trascrizione

4 CAROTENI (costituiti da 8 unità isopreniche) I carotenoidi sono presenti nelle piante; alcuni hanno attività vitaminica e sono denominati provitamina A Si trovano negli alimenti di origine vegetale (frutta, verdura, olio d oliva) principale provitamina: beta carotene Struttura chimica del beta carotene: dimero della vitamina A Ma, da un punto di vista metabolico, la bioconversione si assume di 1:12

5 ASSORBIMENTO Necessita dei sali biliari e della lipasi pancreatica Retinolo assunto sotto forma di estere (in genere del palmitato) Caroteni non esterificati - β carotene esportato come tale - scisso da una diossigenasi della mucosa intestinale Ú 2 molecole retinale Ú retinale reduttasi NADPH Ú retinolo La scissione è inversamente proporzionale allo stato nutrizionale in vit A (meccanismo omeostatico non noto) Biodisponibilità (percentuale del nutriente assunto con la dieta che viene effettivamente digerito, assorbito ed utilizzato dall organismo) Vit A assorbita per il 70% carotenoidi: assorbiti per il 2-50 % assorbiti, in base a vari fattori es. cottura

6 ENTEROCITA legati a CRBP (Cellular Retinol-Binding Protein) il legame alla proteina permette di gestire la sostanza lipofila in ambiente acquoso quindi l enzima LRAT (Lecitina Retinolo Acil Transferasi) forma l estere del retinolo permette l incorporazione nei chilomicroni PLASMA nei chilomicroni sotto forma di retinolo estere EPATOCITA Retinolo estere Ú scisso in retinolo e legato alla CRBP CRBP-retinolo retinolo deidrogenasi + NAD (reazione reversibile di ox ad aldeide) E CRBP- retinale retinale deidrogenasi + NAD (reazione irreversibile di ox ad acido) acido retinoico IN ALTERNATIVA retinolo esterificato da LRAT ed esportato in circolo - VLDL - Legato alla RBP (Retinol Binding Protein) A LIVELLO PERIFERICO captato dai vari organi tramite i Recettori per la RBP

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8 Bioconversione Produzione di un retinoide attivo da carotenoidi precursori della vit A Retinolo : β carotene : altre provitamine - 1:12 : 24 DRI 2001 Retinol activity equivalent RAE 1 RAE = 1 µg di retinolo 1 RAE = 12 µg di β carotene tutto trans presente in alimenti 1 RAE = 24 µg di altri caroteni provitamine presente in alimenti 1 RAE = 2 µg di βcarotene tutto trans in forma di supplemento

9 Deposito mg complessivi sotto forma di estere (palmitato) 90 % nel fegato, 10% in tessuto adiposo intraperitoneale, rene, polmoni

10 si lega a RAR Recettore per l acido retinoico tutto trans si lega a RXR Recettore per l acido 9 cis retinoico

11 Sintesi delle rodopsina a partire dalla vitamina A

12 RETINALDEIDE: PERCEZIONE VISIVA Fotoisomerizzazione 11cis retinale è tutto trans retinale molto veloce: s assorbe luce di λ 500 nm RODOPSINA: pigmento dei bastoncelli deputati alla visione notturna opsina (apoproteina) + fotorecettore legato tramite base di Schiff con lisina (Lys 296) praticamente non vi è isomerizzazione spontanea e quindi il rumore di fondo è molto basso; ciò permette di percepire anche pochi fotoni

13 Ciclo retinoide: via enzimatica che rigenera 11cis retinale Rodopsina luce trasportatore 11 cis retinale opsina trans retinale Deidrogenasi + NAD + 11 cis retinolo La rigenerazione avviene al buio, nelle cellule epiteliali adiacenti ai fotorecettori trasportatore trans retinolo Per esportare il retinale dal bastoncello alle cellule epiteliali MUTAZIONE: degenerazione maculare di Stargardt Riduttasi +NADPH Isomerasi trans retinolo estere Lecitina retinol acil transferasi MUTAZIONE : retinite pigmentosa

14 ACIDO RETINOICO: FUNZIONE TRASCRIZIONALE Lega fattori di trascrizione: Recettori dell Acido Retinoico (RXR) RXR forma eterodimeri con i recettori per - PPAR - calcitriolo - ormoni tiroidei. Anche questi recettori sono fattori trascrizionali attivati dal legame con l ormone e dalla dimerizzazione con RXR, con conseguente inibizione o attivazione di specifici geni Questo spiega i numerosi fenomeni biologici in cui è coinvolta la vit A differenziamento proliferazione sviluppo embrionale e fetale

15 Ac 9cis retinoico + eterodimero RN- RXR NUCLEO RXR Forma inattiva RXR attivo RN RXR promotore gene bersaglio mrna CITOPLASMA proteina RN Recettore nucleare ( es per ormone steroideo) RXR - Recettore dell acido 9cis Retinoico I recettori attivati dal ligando sono denominati recettori nucleari

16 ASSUNZIONE 700 µg vit A/die (M adulto) (400 µg/die bambino) CARENZA (malnutrizione, malassorbimento, alcolismo) Nell ordine si ha 1. cecità notturna e ipercheratosi (segni iniziali reversibili) 2. danno della cornea (xeroftalmia) e quindi cheratomalacia (irreversibile) 3. cecità (bambini sotto i 3 anni nei paesi poveri: 70% delle cause di cecità). - suscettibilità ad infezione per alterazioni del sistema immunitario - carenza di ferro - malformazioni fetali ECCESSO non superare 3 mg vit A/die (M e F adulto) - manifestazioni cutanee, apparato digerente, neuromuscolare, osso - effetti teratogeni e malformazioni fetali

17 II. FUNZIONE TRASCRIZIONALE quale ligando di fattori di trascrizione nuclari recettore dell Acido Retinoico RXR forma eterodimeri con i recettori per - PPAR - calcitriolo - ormoni tiroidei. Anche questi recettori sono fattori trascrizionali attivati dal legame con l ormone e dalla dimerizzazione con RXR, con conseguente inibizione o attivazione di specifici geni Questo spiega i numerosi fenomeni biologici in cui è coinvolta la vitamina A Base molecolare per il ruolo fisiologico nel differenziamento proliferazione sviluppo embrionale

18 III - funzione immunitaria Regola l espressione di enzimi per la sintesi di glicosamminoglicani e glicoproteine epiteliali, sintesi mucina, IV funzione antianemica Aumenta la disponibilità di Fe inorganico (forse contrastando l azione dei fitati, composti vegetali presenti in particolare negli alimenti integrali, che legando il ferro ne impediscono l assorbimento)

19 Fabbisogno espresso come microgrammi /die se si tratta di vitamina A oppure RAE (Retinol activity equivalent)/die se si considera vitamina A + provitamine A (in particolare il beta carotene) LARN 2012 uomo adulto 700 µg/die donna adulta 600 gravidanza 700 allattamento 1000

20 CARENZA rischio nei paesi con povertà, malnutrizione, basso peso alla nascita, parassiti, fasce di età più a rischio 6 mesi- 6 anni Carenza secondaria per malassorbimento dei lipidi, malattie epatiche ( bassi livelli di Retinol-Binding Protein -RBP) Alcolismo Danni da carenza difficoltà della visione notturna xeroftalmia - principale causa di cecità nei bambini ipercheratosi della cute aumentata suscettibilità alle infezioni ritardo della crescita, deformazione delle ossa degenerazione organi riproduttivi ed epiteliali

21 Valutazione dello stato nutrizionale test funzionale di percezione della luce livelli plasmatici di retinolo misura (immunoassay) del RBP (rapporto RBP/retinolo 1:1)

22 TOSSICITA UL µg (3 mg) di vitamina A preformata Acuta anche mortale Cronica manifestazioni cutanee, apparato digerente, neuromuscolare Ipotesi: azione simil-detergente degli esteri del retinolo Più grave negli anziani che hanno una ridotta clearance postprandiale delle lipoproteine Ipervitaminosi A induce ipercalcemia, riassorbomento osseo ed inibisce la formazione di nuovo osso Effetto teratogeno

23 CAROTENOIDI FUNZIONE dei carotenoidi nelle piante: assorbono la luce solare favorendo la fotosintesi. Hanno un diverso colore in base al numero di doppi legami, captando le varie radiazione di diversa lunghezza d onda della luce solare

24 In natura più di 600 carotenoidi di cui 50 consumati in modo significativo con la dieta. caroteni (α, β, γ,carotene, licopene) non contengono ossigeno xantofille (luteina, zeaxantina, cantaxantina) contengono ossigeno (presente come alcol o gruppo carbonilico) vegetali contenenti ampio spettro di carotenoidi e xantofille vegetali verdi - spinaci, broccoli vegetali contenenti prevalentemene caroteni vegetali e frutti giallo/rossi - pomodori, carote, albicocche vegetali contenenti xantofille esterificate con ac. grassi (idrolizzati prima di essere assorbiti) vegetali e frutti giallo/arancione: arance, prugne, pesche

25 I carotenoidi hanno doppi legami coniugati che conferiscono la capacità di assorbire la luce visibile (questo genera i rispettivi colori) e di eliminare con efficienza i radicali liberi. astaxantina Supplemento per il colore rosa del salmone Luteina e zeaxantina: per aumentare pigmentazione del tuorlo d uovo Carotenoidi usati comunemente anche come supplementi nel mangime per animali

26 I carotenoidi sono assorbiti a livello intestinale e quindi si trovano in circolo legati alle lipoproteine Si accumulano prevalentemente nel fegato e nel tessuto adiposo, alte concentrazioni anche nei tessuti riproduttivi e nelle ghiandole surrenali. USA assunzione giornaliera dalla dieta 6 grammi a decrescere licopene β carotene luteina e zeoxantina

27 I. Attività antiossidante - L assunzione di licopene (pomodoro, carote, anguria, pompelmo rosa) è inversamente correlata a cancro dell apparato digerente (cavo orale, esafogo, stomaco, colon, retto) - protezione da cancro della mammella, cancro della pelle Luteina (spinaci, foglie verdi, broccoli, kiwi, tuorlo uovo) e zeaxantina (mais, tuberi, patate, tuorlo uovo) si concentrano nella retina Inversamente correlate alla progressione della cataratta Si decompongono lentamente alla esposizione dei raggi UV e proteggono i lipidi dalla ossidazione

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29 II. Regolazione espressione genica cantaxantina regola espressione della connessina, proteina che forma legami fra cellule adiacenti La perdita di comunicazione porta a proliferazione incontrollata delle cellule

30 TOSSICITA A differenza della vitamina A non è nota tossicità da carotenoidi. probabilmente la trasformazione della pro-vitamina è regolata dallo status nutrizionale in vitamina A: non porta ad ipervitaminosi La carotenodermia derivante da eccessiva assunzione non sembrerebbe tossica Cautela Studi su fumatori riportano effetti dannosi più che protettivi sul cancro del polmone (maggiore incidenza di carcinoma polmonare) Riduzione dei livelli vit E con supplementazione a lungo termine Alte dosi della cantaxantina induce retinopatia reversibile Il carotenoide rosso-arancio cantaxantina è stato propagandato negli USA come pillola naturale abbronzante. Una supplementazione a lungo termine può indurre retinopatia dovuta a formazione di cristalli nella retina: i cristalli scompaiono dopo mesi dal termine della supplementazione.

31 Vitamina E (tocoferolo) EEEE EEEE

32 Vitamina E Termine collettivo per: tocoferoli (4 isoforme) tocotrienoli (4 isoforme) più importante antiossidante liposolubile protezione acidi grassi polinsaturi LOCALIZZAZIONE CELLULARE zone ricche in lipidi: membrane cellulari, depositi di grassi

33 α-tocoferolo STRUTTURA CHIMICA anello funzionale fenolico con una catena laterale isoprenica scoperta nel 1922 nei vegetali verdi (è sintetizzata solo dalle piante fotosintetiche) e denominata vit E quindi messa in relazione con la fertilità e chiamata tocoferolo: tokos (nascita) phero (porto) olo (alcol)

34 8 forme con diversa attività biologica α-, β-, γ-, δ-tocoferolo α-, β-, γ-, δ- tocotrienolo

35 Configurazione in base alla posizione dei metili rispetto all anello 2R,4 R,8 R α tocoferolo (RRR α-tocoferolo oppure d-α-tocoferolo isomero naturale)

36 supplementi commerciali forma sintetica - "all rac(emic) α-tocoferolo" è formata dagli 8 differenti stereoisomeri dell' α- tocoferolo derivanti dai tre centri chirali stessa attività antiossidante in vitro ma diversa attività biologica esteri con acetato, succinato più resistenti alla ossidazione con stessa biodisponibilità

37 FONTI: soprattutto in alimenti di origine vegetale olio di oliva oli vegetali (girasole, mais, soia) germe di grano noci, mandorle vegetali verdi (spinaci freschi) olio di fegato di pesce cambia la % delle diverse forme - α-tocoferolo: nell olio di oliva, girosole, mandorle; nei prodotti animali (parti grasse delle carne) - γ- tocoferolo: nell olio di mais e di soia suscettibile a calore, luce, esposizione all'aria distrutta nei processi industriali di cottura e conservazione

38 ASSORBIMENTO ad opera di sali biliari, enzimi pancreatici (idrolisi esteri del tocoferolo) non vi è discriminazione fra le varie forme BIODISPONIBILITA Aumentata da lipidi e acidi grassi a catena media Diminuita da alti livelli di Vit A, alcol, pectine, crusca Gli acidi grassi polinsaturi, assunti in elevata quantità possono degradare la Vit E a livelli intestinale TRASPORTO EMATICO chilomicroni, VLDL, LDL (la maggior parte di Vit E), HDL BIODISCRIMINAZIONE α - tocopherol binding protein (α TBP) Se-proteina proteina epatica che lega selettivamente RRR- α -tocoferolo negli alimenti soprattutto γ-tocoferolo; nel plasma solo il 10-20% rispetto all'α - tocoferolo

39 attività biologica dipende dalla differente struttura e dal differente metabolismo α : β : γ: δ - 1 : 0,2 : 0,1 : 0,01 1 mg RRR-α -tocoferolo = 1 α -TE (Tocoferolo Equivalente) fonte naturale Vit E ha doppia bioattività della all rac sintetica FABBISOGNO: 15 mg/die

40 DEPOSITO Tessuto adiposo, fegato, muscolo ESCREZIONE Bile (1% urina) 1. Catena isoprenica subisce ω-ossidazione e degradazione da parte del sistema enzimatico epatico cit P coniugata all'acido glucuronico o solfati forma all-rac aumenta livelli di cit P450 (riconosciuta come estranea) Vit E naturale ritenuta più a lungo Forma all-rac può interferire con il metabolismo dei farmaci: da tenere in considerazione

41 LOCALIZZAZIONE: zone ricche in lipidi quali membrane cellulari, lipoproteine, depositi di grasso FUNZIONE Antiossidante liposolubile v protezione da auto-ossidazione degli acidi grassi polinsaturi. v previene ossidazione lipoproteine (LDL)

42 MECCANISMO ü Interrompe la catena di radicali che reagiscono più velocemente con la vit E che con acidi grassi ROO + Vit E-OH Ú Vit E-O + ROOH Vit E-O reagisce con vitamina C o altro donatore di idrogeno e ridiventa Vit EOH ü α-tocoferolo si inserisce nei lipidi di membrana e le stabilizza ü previene ossidazione LDL LDL: 2700 molecole acido grasso : 5-9 Vit E : <1 β-carotene : <1 γ-tocoferolo ü Regolatore di attività di enzimi di membrana e trasduzione del segnale (protein chinasi C, ciclossigenasi) con effetti sulla aggregazione piastrinica, risposta immunitaria, proliferazione di cellule muscolari liscie,..

43 ADDOTTI CON PROTEINE

44 Protezione da malattie legate a radicali aterosclerosi malattia cardiovascolare cancro (fumatori) Alzheimer infertilità Vit E e Se sinergici (elimina idroperossidi tramite il Se-enzima glutatione perossidasi)

45 gamma- tocoferolo Manca rispetto all α-tocoferolo del metile in posizione 5. Antiossidante più efficace verso i perossinitriti O=N-O-O - (che si formano dalla reazione dell NO con un superossido) e possono causare danni a DNA, proteine, lipidi

46 Tocotrienoli: catena laterale con tre insaturazioni Minore biodisponibilità per minore affinita per la α-tbp ü Proprietà neuroprotettive ü Antiossidanti ü Anticancro ü Abbassano livelli di colesterolo (calo dell attività del l enzima HMGCoA riduttasi). La catena laterale isopronoide porta ad aumento dei livelli di farnesolo cellulare e a conseguente blocco della sintesi dell enzima (meccanismo differente dalle statine che bloccano l attività)

47 Carenza alimentare rara data la distribuzione negli alimenti e le riserve di deposito necessari supplementi in carenza dovuta a Ø soggetti con mancata sintesi apoproteina B ed incapacità a formare chilomicroni (assorbimento) e VLDL (trasporto): si ha neuropatia e retinopatia alla fine della prima decade di vita Ø mutazioni αtbp: incapacità di incorporare in VLDL; (dosi massicce di vit 2000 mg non raggiungibili con la dieta) Ø malassorbimento Ø malattie croniche epatiche Ø neonati prematuri

48 UL Studi clinici: sicura sino a 1600 UI (~ 1100 mg/die ) TOSSICITA > 3000 mg/die diminuisce adesione piastrinica e quindi aumenta il tempo di coagulazione