Trattamento chirurgico del cancro del retto nel 2012

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1 Mario Morino, Marco Ettore Allaix Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Università di Torino La resezione laparoscopica con escissione totale del mesoretto (TME) per il trattamento del cancro del retto migliora a breve termine i risultati della chirurgia open; tuttavia trials clinici randomizzati sono necessari per valutare la sua equivalenza con la TME laparotomica per quanto riguarda la sopravvivenza a distanza. La Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM) è stata proposta come nuova modalità di trattamento chirurgico del cancro del retto in pazienti selezionati. Questo articolo propone una revisione dei dati della letteratura relativi alla TME laparoscopica versus laparotomica e della TEM nel trattamento del cancro del retto. Laparoscopic rectal resection and total mesorectal excision (TME) for extraperitoneal rectal cancer improves short-term outcome, while large randomized controlled clinical trials are needed to evaluate its equivalence in terms of oncologic long-term outcome with open TME. Transanal endoscopic microsurgery (TEM) has been proposed as a new treatment modality for selected rectal cancers. This article reviews the results of laparoscopic versus open TME, and the indications and results of TEM for the treatment of rectal cancer. Parole chiave: cancro del retto, escissione totale del mesoretto, laparoscopia, transanal endoscopic microsurgery, recidiva, qualità di vita Key words: rectal cancer, total mesorectal excision, laparoscopy, transanal endoscopic microsurgery, recurrence, quality of life INTRODUZIONE Il primo intervento di chirurgia laparoscopica del colon è stato pubblicato nel Diversi trials prospettici randomizzati (RCTs) hanno recentemente dimostrato migliori risultati a breve termine della chirurgia resettiva laparoscopica rispetto a quella tradizionale laparotomica per il cancro del colon, con ridotto dolore postoperatorio, una più rapida ripresa delle funzioni gastrointestinali e una ridotta degenza ospedaliera (1-3). Numerosi RCTs hanno altresì riportato risultati sovrapponibili tra i due approcci in termini di lunghezza del pezzo operatorio, numero di linfonodi asportati, margini di resezione, tassi di recidiva locale e di metastasi a distanza, e tassi di sopravvivenza globale e libera-da-malattia a 5 anni (4). Sulla base di questi risultati, l accesso laparoscopico alla patologia maligna del colon ha registrato un ampio consenso, che al contrario non si è osservato per quanto riguarda l escissione totale del mesoretto (TME) per il trattamento chirurgico del cancro del retto extraperitoneale. In particolare, uno dei più controversi argomenti di dibattito riguarda la possibilità di ottenere una adeguata radicalità oncologica, e quindi di replicare i risultati ottenuti da Heald et al con l accesso laparotomico (5), che è considerato tuttora l approccio di scelta. Lo scopo di questo articolo è di riportare i dati della letteratura relativi ai risultati a breve e a lungo termine della TME laparoscopica rispetto a quella laparotomica e di analizzare lo stato attuale delle trattamento chirurgico trans anale, mediante la tecnica della Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM) dei tumori del retto. TME laparoscopica versus laparotomica Risultati a breve termine Una recente metanalisi della letteratura (6) ha valutato i risultati a breve termine (mortalità e morbilità entro 30 giorni dall intervento chirurgico) di 8 RCTs e di 15 studi prospettici non randomizzati, includendo complessivamente pazienti. Il tasso di mortalità riportato nel gruppo laparoscopico è significativamente inferiore rispetto a quello riporta- Giorn Ital End Dig 2013;36:

2 122 1Mario Morino et al > Chirurgia del cancro del retto to nel gruppo laparotomico (1.0% vs. 2.4 %, p=0.048), come pure il tasso globale di complicanze postoperatorie (31.8% vs. 35.4%). Il tasso medio di conversione da chirurgia laparoscopica a laparotomica è 13%, con un range compreso tra 0.6% e 32.4% negli studi randomizzati. La chirurgia laparoscopica è associata ad un tempo operatorio medio più elevato (219 vs. 175 min, p<0.001), ma con perdite ematiche minori (307 vs. 444 ml, p<0.001). Emotrasfusioni sono più frequentemente necessarie durante il decorso postoperatorio di una TME laparotomica (16.6% vs. 5.1%, p<0.001). Come per la chirurgia del colon, la chirurgia laparoscopica del retto è associata ad un più rapido ripristino delle funzioni gastrointestinali (3.3 vs. 4.4 giorni, p<0.001), e ad una degenza postoperatoria media più breve (10.8 vs giorni, p<0.001). Tra le complicanze postoperatorie, differenze significative sono osservate in favore della chirurgia laparoscopica per quanto riguarda l incidenza di infezioni della ferita chirurgica (5.9 % vs. 8.1 %, p<0.001), mentre non vi sono differenze significative in termini di deiscenza dell anastomosi colo-rettale (7.6 % vs. 8.9 %, p=0.128). Infine, per quanto riguarda i dati anatomo-patologici, i Tabella 1: TME laparoscopica versus laparotomica per il trattamento del cancro del retto Risultati a breve termine Mortalità Durata intervento chirurgico Perdite ematiche Dolore postoperatorio Ileo postoperatorio Morbilità complessiva Infezioni di ferita Deiscenza anastomotica Risultati oncologici Recidiva locale Metastasi cutanee Sopravvivenza globale a 5 anni Sopravvivenza libera-da-malattia a 5 anni TME laparoscopica vs. laparotomica dati della letteratura confermano l equivalenza tra i due approcci in termini sia di infiltrazione dei margini distali e circonferenziali, sia del numero dei linfonodi asportati, sebbene questo parametro vari in base a diversi fattori tra cui l età e il sesso del paziente, la sede del tumore, e la radiochemioterapia preoperatoria (7). Risultati oncologici A differenza dei risultati a breve termine, i dati relativi all outcome oncologico a lungo termine sono meno numerosi. In una metanalisi pubblicata nel 2008, Anderson et al (8) hanno analizzato i tassi di recidiva locale in 18 studi (5 RCTs), includendo complessivamente pazienti. Dopo un follow-up medio di 35 mesi per entrambi i gruppi, la percentuale media di recidiva locale è risultata sovrapponibile (laparoscopia 7% vs. open 8%). Dieci studi (per un totale di pazienti) hanno fornito dati relativi al tasso di metastasi a distanza, che non è risultato significativamente differente tra i 2 gruppi (12% vs. 14%, p=0.54). Il tasso di metastasi parietali a livello dell inserzione dei trocars è risultato essere pari a 0.2%. Infine, dall analisi di undici studi (3 RCTs), il tasso di sopravvivenza globale media è risultato essere 72% nel gruppo laparoscopico vs. 65% nel gruppo laparotomico (p=0.5), dopo un follow-up medio di 4.4 anni. Successive metanalisi e Laparoscopica > laparotomica revisioni della letteratura di soli RCT hanno confermato questi risultati (9). Recentemente, abbiamo pubblicato i risultati della nostra esperienza di TME laparoscopica in 150 pazienti con cancro del retto e con follow-up mediano di 122 mesi (range, ). Il tasso di recidiva locale è stato dell 8%; metastasi a distanza sono comparse in 23 (18%) pazienti con malattia non metastatica. La sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 69.8%: 92.3% per lo stadio I, 85.6% per lo stadio II, 63.1% per lo stadio III. Nessun paziente allo stadio IV era vivo dopo 41 mesi dall intervento chirurgico (10). Per quanto riguarda il ruolo della laparoscopia nel trattamento dei pazienti affetti da cancro del retto

3 metastatico, i dati disponibili in letteratura sono molto limitati e non è possibile trarre conclusioni (11). In conclusione, sulla base dell evidenza derivante da RCTs e da studi comparativi non randomizzati, la TME laparoscopica è associata a significativamente ridotti tassi di complicanze perioperatorie (Tabella 1). I dati oncologici sono incoraggianti, tuttavia i risultati di RCTs di grandi dimensioni (12) sono necessari prima di definire con maggior sicurezza il ruolo dell approccio laparoscopico al cancro del retto. Figura 1: apparecchio TEM in sede TEM e neoplasie del retto La resezione del retto con TME rappresenta attualmente il trattamento chirurgico di scelta del cancro extraperitoneale; tuttavia, essa è gravata da elevati tassi di morbilità postoperatoria (7). La chirurgia transanale tradizionale, sebbene meno invasiva, è associata ad un consistente tasso di recidiva locale (13). Circa 30 anni fa, l introduzione della TEM da parte di Buess (14) ha permesso di combinare un approccio transanale mini-invasivo caratterizzato da ridotti tassi di complicanze perioperatorie (morbilità postoperatoria: 5.5%; mortalità: 0% nella nostra esperienza di circa 600 TEM dal 1993 ad oggi), con ridotti tassi di recidiva locale, grazie ad una miglior visualizzazione del campo chirurgico che consente una più precisa dissezione (15) (Figura 1). Inizialmente proposta come tecnica per l escissione di voluminosi adenomi non asportabili endoscopicamente, le indicazioni delle TEM sono state progressivamente estese all early rectal cancer (T1N0) con intento curativo e agli stadi più avanzati con intento palliativo. Nella nostra esperienza di circa 300 adenomi asportati con tecnica TEM, tessuto adenomatoso residuo sul margine di exeresi è stato riscontrato in meno del 6% dei casi, in linea con i dati della letteratura (0-37%) (16,17). Nella maggior parte dei casi si trattava di lesioni del diametro 5 cm. Tuttavia, solo il 23% dei pazienti con margini positivi ha avuto una recidiva (tutti entro i 12 mesi). Questo fatto potrebbe essere spiegato dal danno diatermico arrecato al tessuto adenomatoso residuo durante la dissezione, che causerebbe la sterilizzazione dei margini. La TEM è attualmente un importante opzione terapeutica anche nel trattamento dell adenoma recidivo. Nella nostra esperienza, la TEM ha rappresentato il trattamento chirurgico di 10 delle 13 recidive, senza incremento delle complicanze perioperatorie. Inoltre, nessun paziente ha presentato un ulteriore recidiva durante il follow-up. Dal punto di vista anatomo-patologico, circa il 20% degli adenomi risulta essere un adenocarcinoma all esame istologico definitivo (nella maggior parte dei casi pt1). Pertanto, riteniamo che un adeguata escissione a tutto spessore con tecnica TEM debba essere effettuata in tutti i casi, piuttosto che una resezione endoscopica piecemeal, anche quando la diagnosi istologica e la stadiazione preoperatoria propendono per una lesione benigna. Grazie alla diffusione dei programmi di screening endoscopico, l incidenza dell early rectal cancer é progressivamente aumentata negli ultimi 20 anni, creando un sempre crescente interesse e dibattito LUNEDì Giorn Ital 2 OTTOBRE End Dig 2013;36: I SESSIONE

4 124 1Mario Morino et al > Chirurgia del cancro del retto attorno alle indicazioni della TEM nel trattamento del cancro del retto. L invasione sottomucosa è uno dei fattori predittivi più importanti di recidiva locale, essendo il tasso di metastasi linfonodali minimo nel caso dei T1 sm1 (0% - 3%), mentre esso raggiunge il 15% e il 25% nel caso del T1 sm2-3 e del T2, rispettivamente. Nella nostra esperienza, al termine di un follow-up medio di 54 mesi, nessuno dei 26 pazienti con una lesione T1sm1 ha riportato una recidiva locale, che invece si è verificata in 5 dei 22 (22.7%) pazienti con lesione T1sm2 o sm3. All analisi multivariata, l infiltrazione sottomucosa è risultata essere un fattore indipendente di recidiva insieme al grading tumorale (18). Pertanto, un accurata valutazione mediante ecoendoscopia transrettale della profondità di invasione tumorale e di eventuali metastasi linfonodali è cruciale per un appropriata selezione del paziente per la TEM. Poiché uno dei fattori chiave per ridurre al minimo il rischio di recidiva locale è rappresentato dall escissione completa con sufficienti margini sani (> 5 mm), una stadiazione preoperatoria accurata del parametro T è cruciale anche dal punto di vista tecnico, essendo occasionale la presenza di margini invasi nel caso di carcinoma T1 (2%). Recentemente, la TEM è stata proposta in associazione con la radiochemioterapia neoadiuvante nel trattamento radicale di selezionati tumori del retto stadiati preoperatoriamente T2 N0. Alcuni studi hanno riportato risultati oncologici a lungo termine sovrapponibili alla chirurgia addominale nel caso di lesioni che hanno presentato una risposta alla terapia neoadiuvante (19). Ulteriori studi randomizzati con lunghi follow-up sono tuttavia necessari per confermare questi risultati preliminari. Infine, la TEM riveste un ruolo anche nel trattamento palliativo dei tumori T3 in pazienti con importanti comorbidità che controindicano la resezione del retto per via addominale. In questi casi, sebbene i risultati oncologici a lungo termine siano scarsi, spesso in relazione ad un elevata incidenza di margini di resezione infiltrati, il controllo locale della malattia è adeguato. Dal punto di vista funzionale, la TEM, sebbene preveda l introduzione transanale di un rettoscopio rigido di 4 cm di diametro per l esecuzione dell intervento chirurgico, è associata solo ad un transitorio aumento dell urgenza defecatoria nei primi 3 mesi postoperatori. Tuttavia, a 12 mesi, la funzione defecatoria e la qualità di vita ad essa correlata ritornano ai valori preoperatori. La disfunzione urogenitale è di raro riscontro dopo TEM, rispetto alla chirurgia addominale (20). In conclusione, la TEM è associata ad eccellenti risultati funzionali ed oncologici nel trattamento dei voluminosi adenomi del retto e dei carcinomi T1sm1. Per i carcinomi T1 sm2-3 e i T2, la TEM non è raccomandata come unica modalità di trattamento a causa dell elevato rischio di metastasi linfonodali. Ulteriori studi clinici prospettici randomizzati sono necessari per confermare il ruolo della TEM in associazione con la terapia neoadiuvante in questo sottogruppo di pazienti, nell ottica di un approccio terapeutico sempre più personalizzato al cancro del retto. Corrispondenza Mario Morino Dipartimento di Scienze Chirurgiche Università di Torino Corso A. M. Dogliotti, Torino Tel Fax mario.morino@unito.it Bibliografia 1. Guillou PJ, Quirke P, Thorpe H, Walker J, Jayne DG, Smith AM, Heath RM, Brown JM; MRC CLASICC trial group. 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