LA TIROIDITE CRONICA ASSOCIATA ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE. Prof. Marco Centanni

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1 10 Congresso Associazione Italiana della Tiroide Cagliari Dicembre 2016 LA TIROIDITE CRONICA ASSOCIATA ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE Prof. Marco Centanni Sapienza Università di Roma UOC Endocrinologia - Latina

2 Eisenbarth GS et al, N Engl J Med TOLLERANZA CENTRALE E PERIFERICA: delezione dei cloni che riconoscono antigeni self TIMO : CENTRALE Cloni TOLLERANZA linfocitari immaturi PERIFERICA : delezione linfociti che riconoscono antigeni self AIRE: espressione di an;geni self e conseguente apoptosi delle cellule autorea9ve Y Y Y Y Linfocita self-rea9vo Y Y APOPTOSI An;gene estraneo Linfocita self-rea9vo MOLECULAR MIMICRY Y Y ORGANI LINFOIDI : PERIFERICA Treg Cloni linfocitari maturi TOLLERANZA An;gene self Espressione di Foxp3 e produzione di Treg

3 Sindromi associative autoimmuni endocrine e non endocrine APS tipo I IPEX MONOGENICHE AIRE FOXP3 APS tipo II APS tipo IV AITD + autoimmunopatie non endocrine: APS III? POLIGENICHE HLA CTLA-4 PTPN-22

4 M. DI ADDISON + SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE MALATTIA AUTOIMMUNE TIROIDEA Gastrite atrofica Vitiligine LES Candidiasi cronica Ipoparatiroidismo AITD POF DM 1 Anemia perniciosa Morbo celiaco Epatite cronica autoimmune Alopecia Miastenia gravis Sclerosi multipla Artrite reumatoide Sclerodermia Sjogren DM 1 Ipofisite Cirrosi biliare primitiva Sindrome da Ab anti Fosfolipidi AITP I II III a b c d GIOVANILE dell ADULTO Betterle C. et al Endocrine Reviews 2002

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6 ASPETTI FISIOPATOLOGICI COMUNI NELLE SPA DELL ADULTO PATOGENESI MULTIFATTORIALE - Fattori genetici ed associazione con aplotipi HLA - Alterazione della risposta immune cellulare - Eventi scatenanti e meccanismi trigger Anticorpi circolanti diagnostici in fase preclinica e clinica

7 MARCATORI DEL RISCHIO DI MALATTIA MARCATORI DI MALATTIA EFFETTORI DEL DANNO PATOGENETICO ESPRESSIONE DEL DANNO PATOGENETICO Test di screening in: Familiari di pazienti con autoimmunopatie endocrine e non endocrine Pazienti con autoimmunopatie endocrine per la ricerca di altre

8 Principali mala9e autoimmuni organo-specifiche e rela;vi autoan;geni BeNerle et al, Clin Exp Immunol PATOLOGIA ORGANO BERSAGLIO AUTOANTIGENi Morbo di Graves, Tiroidite di Hashimoto, Tiroidite atrofica Morbo celiaco, Malassorbimento idiopatico Tiroide Intestino Recettore del TSH, Perossidasi tiroidea, Tireoglubulina, cotrasportatore Na/I Transglutaminasi, Triptofano idrossilasi Epatite cronica autoimmune, Cirrosi biliare primitiva Fegato P450 (IID6, IA2), Mitocondrio Gastrite atrofica del corpo-fondo, anemia perniciosa Stomaco H/K pompa ATPasi, Fattore intrinseco Diabete mellito tipo 1 Pacreas endocrino Acido glutammico decarbossilasi (GAD65), Tirosin fosfatasi, Insulina Ipoparatiroidismo Paratiroidi Recettore calcio-sensibile Vitiligine, Alopecia Cute SOX9,SOX10,Tirosinasi, Tirosina idrossilasi Morbo di Addison Surrene 21 idrossilasi Ipogonadismo Gonadi Enzima di clevage della catena laterale p450, 17αidrossilasi Ipofisite linfocitaria Ipofisi 68, 49, 43 kd Miastenia gravis Muscolo Recettore dell acetilcolina

9 Frequenza di associazione delle principali patologie autoimmuni alla TAI PATOLOGIA Frequenza di associazione alla TAI Ipofisite linfocitaria 69 % Gastrite autoimmune 50 % Vitiligine 8-55 % Malattia celiaca % Diabete mellito tipo % Cirrosi biliare primitiva % Artrite reumatoide % Sindrome di Sjögren % Lupus eritematoso sistemico % Sclerosi multipla % Modificata da Betterle C. L Endocrinologo 2009

10 ASIMMETRIA DELLE POSITIVITÀ ANTICORPALI Ab antiinsula 3-8% TPO Ab 10-40%

11 Frequenza di alcuni autoanticorpi Frequenza di differenti malattie autoimmuni Bagnasco M. Et al Autoimmunity Reviews 2007

12 EVENTI SCATENANTI Farmaci Virus e retrovirus Antigeni batterici Heat shock proteins MOLECULAR MIMICRY!! Stress

13 Mimetismo molecolare molecular mimicry fra andgeni esogeni e autoandgeni Wucherpfennig, Strominger Cell, 1995

14 M.M. D Elios et al. / Microbes and InfecDon 6 (2004)

15 GENE HLA DR3-DQ2, DR4-DQ8 T1D DR3;DR5 AIT DR3-DQ2 CD DR3-DQ2, DR4-DQ8 (DRB1*0404) Patologia associata AD MIC-A T1D Maturazione timica delle cellule T CD AD PTPN22 T1D Cascata di trasduzione del segnale dal TCR MHC I related gene A gene della tirosin-fosfatasi linfocitaria AIT AD CTLA-4 T1D Lega molecole costimolatorie inibendo l attivazione delle cellule T AIT Barker J.M. 2006

16 CTLA-4 Simultaneous recognition of a specific major histocompatibility complex (MHC) peptide complex by the T- cell receptor (TCR) and of B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86) by the co-stimulatory receptor CD28 results in T- cell activation, cytokine production, proliferation and differentiation. In the absence of CD28 ligation, T cells undergo apoptosis or become anergic. After T-cell activation and upregulation of cytotoxic T- lymphocyte antigen 4 (CTLA-4; CD152), co-ligation of the TCR and CTLA-4 results in cell-cycle arrest and termination of T-cell activation. APC, antigen-presenting cell. Alegre M.L. et al 2001

17 Th1 IL-2 IFN-γ Pathway MHC II TCR Th2 IL-4 IL-5 effezrice U APC Th0 autoreattivo TGF-β IL-6 TGF-β Th17 T reg IL-17 IL-23 TGF-β IL-10 Pathway regolatoria

18 Prevalenza Incidenza PAS Tipo II RARA M/F 1:3 Età d insorgenza Eredità Giovane-adulta Poligenica Endocrinopatie associate AITD (70-75%) Diabete tipo 1 (50-60%) M.Addison (40%) Malattia concomitante 1-2:10000/anno Ipoparatiroidismo (3%) Ipopituitarismo(0-2%) NO candidiasi Malattie non endocrine Vitiligo, Alopecia areata, GCA GJ Kahaly, European Journal of Endocrinol 2009

19 Il morbo di Addison è la endocrinopa;a autoimmune pivotale di questa sindrome. È quindi presente nel 100% dei casi. EndocrinopaDe autoimmuni associate: TireopaDa autoimmune S. Schmidt (70-75%) Diabete Dpo 1 S. Carpenter (50-60%) IpoparaDroidismo cronico (3%) Ipopituitarismo (0-2%) Mala_e NON endocrine: ViDligine Alopecia Areata Gastrite Cronica Atrofica Ipogonadismo BeNerle et al, Endocrine Reviews, 2002 BeNerle, ZaccheNa, Acta Bio Medica, 2003 GJ Kahaly, European Journal of Endocrinol 2009

20 Epidemiologia: Tiroidite cronica autoimmune Prevalenza 3-4 % della popolazione adulta Morbo di Addison Prevalenza % della popolazione adulta 6-8 casi per abitanti Tiroidite/Addison ratio = :1

21 Addison patient 21OHAb and/or ACA + =AUTOIMMUNE - = NON AUTOIMMUNE TPOAb, TGAb, GAD65Ab and ICA All negative TPOAb+and/or TGAb+ GAD65Ab+and/or ICA+ Re-evaluated every few yrs FT3,FT4, TSH and ultrasonography APS II Fasting blood glucose and OGTT All normal Clinical or subclinical hypothyroidism Clinical or subclinical hyperthyroidism Pathological Both normal Re-evaluated every 6-12 mo. TRAb,RAIU, Scintiscan TIDM/LADA TTGAb in children Re-evaluated every 6-12 mo Falorni A et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2002

22 MALATTIA AUTOIMMUNE TIROIDEA Gastrite atrofica Vitiligine LES Anemia perniciosa Morbo celiaco Epatite cronica autoimmune Cirrosi biliare primitiva Malattie infiammatorie dell intestino Miastenia gravis Sclerosi multipla Artrite reumatoide Sclerodermia Sjogren Piastrinopenia autoimmune Sindrome da anti-fosfolipidi NEAD Non Endocrine Autoimmune Diseases

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24 CARATTERISTICHE CLINICHE COMUNI ALLE PATOLOGIE AUTOIMMUNI DELL APS II/III 1. Marcata familiarità per autoimmunopatie 2. Lunga fase prodromica 3. Predominanza nel sesso femminile e nelle età adulte 4. Aspetti clinici caratteristici

25 COMMON GENETIC AND IMMUNOLOGICAL FEATURES HLA-DQA1*0301-associated susceptibility for autoimmune polyglandular syndrome type II and III Wallaschofski et al Horm Metab Res Hashimoto K et al Horm Res 2005 Kriegel MA et al J Exp Med 2004 Santaguida MG et al Clin Exp Immunol 2011

26 Clusterizzazione Familiare in alcune patologie a forte impronta familiare nella TireopaDa Autoimmune e nella SPA III 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 20% 24% 30% 40% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% SPA III 50% 52% TiroipaDa Autoimmune M Centanni - Unpublished

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28 DIFFERENZA DI GENERE 11% 89%

29 DISTRIBUZIONE PER ETA Pazienti M Centanni - Unpublished data

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32 ASPETTI CLINICI PECULIARI MALASSORBIMENTO DI FERRO E VIT.B12 ANEMIA MALASSORBIMENTO DI L-TIROXINA ABORTIVITA RIPETUTA

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34 Sibilla R et al Clin Endo 2008

35 Centanni M-Hot Thyrolidology2007

36 MALASSORBIMENTO DI L-T4 Pazienti tireopatici esaminati 3488 n % Pazienti in terapia con l-t Pazienti con Malassorbimento N % NATD N % AITD N % RR= M.Centanni unpublished observation

37 2% p < % AITD SPA III M Centanni - Unpublished data

38 SUBFERTILITA associata a POLIABORTIVITA ATD isolata (3/836) ed SPA III (6/230) p<0.0001; OR=23.91 Prevalenza pluriabortività (%) 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0,11% NATD p= ,48% ATD p= OR= % SPA III M.Centanni unpublished observation

39 POLIABORTIVITA Sindrome da Ab an;- fosfolipidi/les SPA III (n=21; 6%) N POLIABORTIVITA IN PAZIENTI SUBFERTILI 8 Sindrome da Ab an;- fosfolipidi/les N 4 Gastrite cronica atrofica 7 Gastrite cronica atrofica 2 Morbo celiaco 3 S. di Sjogren 1 Conne9vite Indifferenziata 2

40 1) In un paziente affetto da tiroidite cronica autoimmune esiste una probabilità del 14% circa di sviluppare una seconda patologia autoimmune; 2) Le SPA III riconoscono: una nena prevalenza della Droidite di Hashimoto, una maggior frequenza nel sesso femminile e nella fascia di età giovane-adulta. Si evidenzia, inoltre, un ruolo importante della clusterizzazione familiare 3) Le patologie che più frequentemente si accompagnano alla tireopatia autoimmune e definiscono una SPA III sono: la gastrite cronica atrofica, la vitiligine, il morbo celiaco, la sclerosi multipla

41 1) In pazienti con SPA III c è una significativa prevalenza di malassorbimento di ferro e levotiroxina 2) L anemia microcitemica è maggiormente presente nei pazien; SPA III, a ragione anche della associazione con autoimmunopade del trazo gastrointesdnale 3) La poliabortività è più frequente nelle pazienti con autoimmunopatie, tiroidee e non, a motivo dell imbalance immunitario e della associazione anche con la sindrome da anticorpi antifosfolipidi

42 Take Home Message Le autoimmunopatie multiple costituiscono un complesso sindromico che: 1. Non rappresenta una semplice aggregazione statistica di patologie 2. Indebolisce il concetto di organospecificità delle autoimmunopatie endocrine 3. Necessita di un modulato algoritmo diagnostico 4. Consente la diagnosi precoce di patologie silenti a partire da una immunopatologia nota

43 Laboratorio di Fisiopatologia Endocrina e Molecolare UOC ENDOCRINOLOGIA Latina Dr.ssa Lucilla Gargano Dr.ssa Maria Giulia Santaguida Dr.ssa Camilla Virili Dr.ssa Miriam Cellini Dr.ssa Nunzia Brusca Dr.ssa Silvia Capriello