XXVII CONGRESSO NAZIONALE Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare Roma novembre 2005

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1 XXVII CONGRESSO NAZIONALE Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare Roma novembre 2005 NEUROMODULAZIONE MIDOLLARE: INDICI PREDITTIVI DELL OUTCOME NELL ISCHEMIA CRITICA. STUDIO PRELIMINARE. A.Carlizza, C.Allegra, G.Colini Baldeschi* UOC Angiologia, Direttore: Prof C.Allegra *SSID Terapia antalgica, Direttore: Dr G.Colini Baldeschi Azienda Ospedaliera S.Giovanni-Addolorata, Roma INTRODUZIONE La problematica algologica del paziente affetto da ischemia critica cronica degli arti inferiori è a tutt oggi estremamente complessa e controversa. La difficoltà è legata ai numerosi meccanismi nocicettivi alla base della sintomatologia dolorosa e quali di questi siano la componente prevalente e quindi target primario del trattamento antalgico. Ancora oggi si discute molto sui tempi di intervento ed eventuali modalità, da definire nell ambito dell approccio multidisciplinare al dolore ischemico. Il compito dell algologo, laddove riesce ad essere inserito in un piano terapeutico/antalgico nel paziente arteriopatico, è quello di dimostrare e/o prevedere la risposta clinica, migliorando con azione sinergica i trattamenti di altri specialisti coinvolti nella cura del paziente arteriopatico. L elettrostimolazione midollare cordonale e/o radicolare ( SCS o PNS) si è dimostrata efficace sia nel controllo della sindrome algica che nel salvataggio d arto. Uno dei maggiori studi retrospettivi di Horsch e coll. ha dimostrato a tre anni un pain relief > del 75% nel 62% dei pazienti trattati con SCS (1). Dati che confermano lo studio di Horsch vengono da studi di Broseta e Broggi( 2,3). Il meccanismo di azione della SCS nelle patologie vascolari non è ancora completamente chiarito. Le teorie sui meccanismi d azione coinvolti sono numerose. Ne citiamo alcune: 1) Stimolazione antidromica delle fibre afferenti di piccolo diametro 2) Influenza sui centri della vasoregolazione cerebrale 3) Azione a livello del sistema nervoso simpatico spinale 4) Rilascio di calcitonin gene related peptide ( CGRP) 5) Riduzione dell ipereccitabilità dei neuroni Wide Dynamic Range(WDR) delle corna posteriori 6) Attivazione di meccanismi sopraspinali con coinvolgimento delle vie discendenti inibitorie 7) Azione a livello del Gate Control 8) Incremento di neurotrasmettitori inibitori I meccanismi sopracitati sono sicuramente coinvolti e probabilmente non sono i soli alla base dell efficacia clinica della SCS. La cascata degli eventi connessi all elettrostimolazione midollare deve dunque essere ulteriormente verificata. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato l effetto della neuromodulazione midollare sul distretto microcircolatorio con l incremento della perfusione capillare, la riduzione del dolore ischemico e lo stimolo del processo di guarigione delle lesioni trofiche (4). Nei tre studi randomizzati controllati disponibili (5-7), in cui l SCS nell ischemia critica non rivascolarizzabile in aggiunta al trattamento conservativo veniva confrontato con il trattamento conservativo, inclusi i prostanoidi, da solo, è stato riscontrato un evidente effetto antalgico e una riduzione della frequenza di amputazione nel gruppo SCS, tuttavia non significativa a 12 mesi (15-53% nel gruppo SCS vs 20-65% nei pazienti con trattamento conservativo). Si è dunque posto il problema di selezionare pazienti potenzialmente responder ad un trattamento comunque costoso ed invasivo. Sono stati proposti come criteri selettivi alcuni parametri microcircolatori: nello studio

2 olandese randomizzato (8) la TcPO2 basale (valore di cut-off 10 mmhg), nello studio europeo (SCS-EPOS) (9) l incremento della TcPO2 dopo il periodo di prova ( TcPO2 15 mmhg). Scopo del nostro studio è stato individuare parametri microcircolatori predittivi dell outcome della neuromodulazione midollare in pazienti con ischemia critica cronica non rivascolarizzabile. MATERIALE E METODO Abbiamo sottoposto a screening microcircolatorio con ossimetria transcutanea (Kontron Microgas 7640 con Combi Sensor a 44 C) e capillaroscopia dinamica alla plica ungueale del I dito del piede (Capiflow), 40 pazienti, di cui 16 femmine e 24 maschi, età media 69 ±8, affetti da ischemia critica cronica da arteriopatia aterosclerotica, definita secondo i criteri della TASC, non rivascolarizzabile per tipologia e sede delle lesioni o per le condizioni del paziente, o anche già sottoposti ad intervento chirurgico e/o PTA senza successo e in cui non era indicato un ulteriore intervento. Il trattamento conservativo si era dimostrato scarsamente o per nulla efficace. In anamnesi si riscontrava tabagismo nel 62%, ipertensione arteriosa nel 45% e diabete nel 30% dei pazienti. I pazienti non presentavano controindicazioni all impianto dell SCS ( coagulopatie, sepsi, anomalie del rachide,etc.).gli interventi di SCS e/o PNS sono stati eseguiti con paziente in posizione prona sotto visione fluoroscopica.grande attenzione è stata rivolta all evocazione di parestesie a copertura completa della zona algica. La valutazione microcircolatoria è stata effettuata prima dell impianto dell SCS temporaneo e dopo 1 mese. Sono stati considerati i seguenti parametri metabolici: TcPO2-TcPCO2 sul dorso del piede in clinostatismo e ad arto abbassato, la differenza tra i valori ad arto abbassato e in clinostatismo ( TcPO2, TcPCO2), la variazione della TcPO2-TcPCO2 dopo stimolazione. Sono stati registrati i seguenti parametri di capillaroscopia dinamica: velocità di scorrimento delle emazie nei capillari (rcbv), numero di capillari per mm2 (densità capillare,cd), open capillaries (OC) ovvero i capillari perfusi, attivi e la loro percentuale rispetto alla CD (%OC). Il dolore ischemico è stato valutato prima ed alla fine del trial mediante una scala analogica visiva (VAS) e il Brief Pain Inventory. Prima della procedura di stimolazione e durante il trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a valutazione psicologica, impiegando i test QUID, SF-36 e Millon Clinical Multiaxial Inventory. Nei pazienti che avevano ottenuto nel periodo di prova una riduzione >50% della sintomatologia algica, l impianto è stato completato con il posizionamento di un generatore di impulsi impiantabile (IPG). I controlli clinici sono stati effettuati dopo 3, 6 e 12 mesi dall impianto. RISULTATI In base ai rilievi ossimetrici transcutanei sono stati individuati due gruppi di pazienti, A (22pz) e B (18 pz), con diversa risposta al test posturale. In condizioni basali, prima dell impianto dell SCS temporaneo, nel gruppo A sono stati registrati i seguenti valori (mmhg): in clinostatismo TcPO2 19 ± 4, TcPCO2 52 ± 5, ad arto abbassato TcPO2 37 ± 5, TcPCO2 38 ± 4. Si è rilevato un incremento medio di 18 mmhg per la TcPO2 ( TcPO2) e una riduzione media di 14 mmhg per la TcPCO2 ( TcPCO2) ad arto abbassato. Nel gruppo B i rilievi basali hanno evidenziato valori inferiori per la TcPO2 e maggiori per la TcPCO2 rispetto al gruppo A: in clinostatismo TcPO2 12 ± 3,5, TcPCO2 58 ± 7,2, ad arto abbassato TcPO2 20 ± 3,5, TcPCO2 51 ± 7. Nella prova posturale, anche nel gruppo B, è stato rilevato un incremento della TcPO2 tuttavia nettamente inferiore, minore del 50%, rispetto al primo gruppo ( TcPO2 8). La TcPCO2 ha registrato una riduzione media di 7 mmhg, dunque la metà di quella rilevata nel primo gruppo. La capillaroscopia dinamica ha fornito dati sul letto capillare in chiave con i rilievi ossimetrici. Gruppo A: rcbv 0,07 mm/sec, CD 14/mm2, OC 2, %OC 14,2%. Gruppo B: rcbv 0,05 mm/sec, CD 9/mm2, OC 1, %OC 11%. Dopo 1 mese dall impianto dell SCS si è registrato un miglioramento dei parametri metabolici, diverso nei due gruppi di pazienti. Nel gruppo A la TcPO2 in clinostatismo ha raggiunto il valore di

3 32,3 ± 6,8, pertanto ha registrato un incremento del 70% rispetto al valore basale (p<0,001); la TcPCO2 si è ridotta a 44 ± 5 con un decremento percentuale di 15,3%. Nel gruppo B la TcPO2 ha avuto un incremento di entità inferiore rispetto al gruppo A, raggiungendo il valore di 17,3 ± 3 (+44%), e così pure è stato meno rilevante il decremento della TcPCO2 che è passata a 53 ± 6 (- 8,6%). Molto interessanti sono apparsi i dati di capillaroscopia dinamica che ha reso evidente il reclutamento capillare, dopo l impianto dell SCS, in relazione al miglioramento degli indicatori metabolici. Nel gruppo A è stato registrato un aumento dell rcbv fino a 0,18 mm/sec (p<0,001), della densità capillare media a 20/mm2, ma soprattutto rilevante è stato l incremento degli open capillaries ad un valore medio di 14,4 /mm2 corrispondente ad una %OC del 72% (p< 0,0001). Nel gruppo B il miglioramento dei parametri capillaroscopici è stato evidentemente più contenuto: rcbv 0,09 mm/sec, CD 11/mm2, OC 4,4, %OC 40%. La riduzione del dolore ischemico, in termini sia di durata che di intensità, dopo il periodo di prova, è stata >50% in tutti i pazienti; a 6 mesi-1 anno nell 80% dei pazienti del gruppo A è stata >75% senza necessità di terapia farmacologia antidolorifica di supporto. Ad un anno la riduzione del dolore è risultata significativa (p<0,005). E stata possibile anche la guarigione di lesioni trofiche così che la percentuale di pazienti al IV stadio a 12 mesi, si è ridotta dal 55% al 27% riguardando pazienti appartenenti al gruppo A. Amputazioni maggiori si sono rese necessarie in 2 pazienti a 6 mesi e in altri 5 a 12 mesi (totale amputazioni a 1 anno:7; frequenza di amputazioni a 1 anno: 17,5%). Tutti i pazienti amputati appartenevano al gruppo B (38,8%). Dall analisi dei risultati dello screening microcircolatorio, si è osservato che tutti i pazienti amputati, alla prova posturale basale, oltre a presentare un TcPO2 <15 mmhg, non raggiungevano il valore assoluto di 20 mmhg per la TcPO2, e la riduzione di TcPCO2 era inferiore a 7 mmhg. Inoltre, dopo il periodo di prova, l incremento della TcPO2 era inferiore a 5 mmhg. Per quanto riguarda i parametri capillaroscopici, il dato costante in tutti gli amputati era una %OC 40% dopo il periodo di prova. CONCLUSIONI Pazienti in ischemia critica cronica non rivascolarizzabile possono trarre beneficio dall SCS non soltanto ai fini della riduzione del dolore ischemico ma anche per la guarigione delle lesioni e il salvataggio d arto. La riduzione del dolore di per sé è importante e si correla con il salvataggio d arto. Infatti la conseguente riduzione dell edema da postura antalgica, della vasocostrizione simpatica riflessa e la maggiore mobilità del paziente, possono migliorare la perfusione tessutale. L effetto positivo dell SCS viene potenziato dalla selezione dei pazienti in base alle condizioni microcircolatorie locali, tenendo conto che il deficit di perfusione microcircolatoria è la causa ultima della perdita tessutale. Particolarmente importante è valutare la riserva o capacità residua microcircolatoria a cui si lega il potenziale di guarigione e che può essere sollecitata dall SCS. La gran parte dei lavori indica come parametri predittivi di successo della procedura: un valore di cut-off della TcPO2 basale 10 mmhg in posizione supina, pochi considerano un aumento della TcPO2 >15 mmhg in posizione seduta, e infine l incremento dopo test di stimolazione, riportato da 4 a 15 mmhg (10). Data la complessità della reattività microcircolatoria e considerati i risultati del nostro studio, riteniamo opportuno valutare più di un parametro microcircolatorio ai fini della selezione dei pazienti. Nella nostra ricerca si è dimostrata rilevante l ossimetria transcutanea con la prova posturale, associando al buon esito un TcPO2 >15 mmhg ma anche un valore assoluto ad arto abbassato 20 mmhg. Questi indicatori consentono di recuperare anche pazienti con valori basali di TcPO2 <10 mmhg se hanno ancora una discreta riserva funzionale microcircolatoria. Il contestuale decremento della TcPCO2 nella prova posturale ne aumenta la sensibilità. In accordo con la letteratura, è risultato influente ai fini dell outcome l incremento della TcPO2 dopo test di stimolazione (5-13 mmhg).

4 Il riscontro morfofunzionale capillare dei rilievi metabolici, fornito dalla capillaroscopia, ha messo in luce come parametro significativo, peraltro non riportato in precedenti studi, la percentuale di open capillaries dopo stimolazione, che nei responders è > 50%. La neuromodulazione midollare è un efficace opzione terapeutica nel management del paziente con ischemia critica cronica non rivascolarizzabile. Il dato clinico del controllo del dolore insieme ai sopracitati parametri microcircolatori consentono una buona selezione dei pazienti la quale può migliorare l efficacia del trattamento. Inoltre i rilievi microcircolatori contribuiscono anche alla comprensione dei meccanismi d azione del neurostimolatore midollare. BIBLIOGRAFIA 1. Horsch S, Clayes L. Epidural spinal cord stimulation in the treatment of severe peripheral arterial obstructive disease. Ann Vasc Surg 1994; 8: Broseta A, Barbera J, De Vera JA et al. Spinal cord stimulation in peripheral arterial disease, a comparative study. J Neurosurg 1986; 64: Broggi G, Servello D, Franzini A et al. Epidural stimulation for peripheral vascular disease:10 years experience. Ital J Neurol Sci 1993; 14: Jacobs MJHM, Jorning PJG, Beckers RCY et al. Foot salvage and improvement of microvascular blood flow as a result of epidural spinal cord stimulation. J Vasc Surg 1990; 3: Jivegard LE, Augustinsson LE, Holm J et al. Effects of spinal cord stimulation (SCS) in patients with inoperable severe lower limb ischaemia: a prospective randomised controlled study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1995; 9: Klomp HM, Spinc le GHJJ, Steyerberg EW et al. Design issues of a randomised controlled clinical trial on spinal cord stimulation in critical limb ischaemia. Eur J Vasc Endovasc Surg 1995; 10: Claeys LG, Horsch S. Transcutaneous oxygen pressure as predictive parameter for ulcer healing in endstage vascular patients treated with spinal cord stimulation. Int Angiol 1996;15: Ubbink DT, Spinc le GH, Prins MH et al. Microcirculatory investigations to determine the effect of spinal cord stimulation for critical leg ischaemia: the Dutch multicenter randomised controlled trial. J Vasc Surg 1999; 30: Amann W, Berg P, Gersbach PA et al. Spinal cord stimulation in the treatment of nonreconstructable stable critical leg ischaemia: results of the European peripheral vascular disease outcome study (SCS-EPOS). Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 26: Spinc le GH, de Vet HC, Ubbink DT et al. The results of spinal cord stimulation in critical limb ischaemia: a review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001; 21: SUMMARY Aim of the study was to identify microcirculatory parameters predictive of the outcome of spinal cord stimulation (SCS) in patients affected with non-reconstructable chronic critical leg ischaemia (CLI). Materials and Methods. 40 patients affected with non-reconstructable CLI were investigated by means of transcutaneous oxymetry and dynamic capillaroscopy before implantation of SCS and after 1-month trial stimulation. Follow-up visits were at 3, 6 and 12 months. Results and conclusions. Two groups of patients were identified, A and B, according to baseline TcPO2-TcPCO2 postural response. Group A showed: TcPO2 (depending-supine; mmhg) 18, TcPCO2-14; group B: TcPO2 8 and TcPCO2-7. Dynamic capillaroscopy provided information about the nutritional flow, revealing the following before stimulation: in group A blood cell velocity (rcbv) 0,07 mm/sec, capillary density (CD) 14/mm2, % open capillaries (%OC) 14,2%; in group B: rcbv 0,05 mm/sec, CD 9/mm2, %OC 11%. After 1-month stimulation, a different improvement of transcutaneous oxymetry between the two groups was observed: in group

5 A supine TcPO2 32,3 ± 6,8 (+70%) (mean TcPO2 13); in group B supine TcPO2 17,3 ± 3 (+44%) (mean TcPO2 5). Evidence of capillary recruitment after stimulation was provided by capillaroscopy: group A achieved a rcbv 0,18, CD 20, %OC 72%; group B showed a rcbv 0,09, CD 11, %OC 40%. Pain relief after stimulation was >50% in all patients, and after 12 months it turned out significant (p<0,005). Wound healing also occurred in patients of group A, so that the percentage of patients at IV Leriche-Fontaine stage decreased from 55% to 27% after a 12-month follow-up. Amputation rate at 12 months was 17,5% (7 patients). From the analysis of the microcirculatory screening, we observed in all amputated patients a baseline postural TcPO2 <15 mmhg and an absolute value of TcPO2 upon dependency < 20 mmhg; after trial stimulation the increase in TcPO2 was <5 mmhg and %OC < 40%. On the basis of our results and considering the complex microcirculatory reactivity, selection of patients should be based on more than one microcirculatory parameters. In our study a good outcome was associated with a postural TcPO2 >15 mmhg and also with an absolute value upon dependency 20 mmhg; thus, patients with a baseline supine TcPO2 <10 mmhg, could also benefit from SCS, when showing an acceptable microcirculatory reserve capacity. In agreement with the literature, a useful parameter was also the increase of TcPO2 after trial stimulation (5-13 mmhg). Dynamic capillaroscopy highlighted the %OC after stimulation as a relevant parameter, which was >50% in responders. So far, the above mentioned microcirculatory parameters allow for a good selection of patients which may enhance treatment effectiveness.