A.I.Nu.C. / UNICUSANO - MASTER "NUTRIZIONE CLINICA"

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2 OBESITA DIABETE TIPO 2 S. METABOLICA INSULINO-RESISTENZA ALCOOL ACCUMULO DI VACUOLI LIPIDICI NEGLI EPATOCITI STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA ELEVATA PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE: 50% - POPOLAZIONE ADULTA 30% - POPOLAZIONE PEDIATRICA STEATOSI EPATICA ALCOLICA 2

3 ALTERAZIONE ISTOPATOLOGICA: ACCUMULO DI VACUOLI LIPIDICI ALL INTERNO DEGLI EPATOCITI STEATOSI MICROVESCICOLARE Numerosi microvacuoli STEATOSI MACROVESCICOLARE Pochi grandi vacuoli DANNO DA FARMACI CRISI SISTEMA MITOCONDRIALE DANNO DA ABUSO DI ALCOOL ANCHE ESPRESSIONE DI DANNO NON ALCOL-RELATO 3

4 SEMPLICE STEATOSI + INFIAMMAZIONE CIRROSI EPATICA INSUFFICIENZA EPATICA EPATOCARCINOMA (HCC) TRAPIANTO DI FEGATO evoluzione benigna STEATOEPATITE NON ALCOLICA NASH: non alcoholic steatoepatitis forma clinica più severa di NAFLD: non alcoholic fatty liver disease possibile evoluzione non favorevole NAFLD: tra le più comuni cause, oggi, di epatopatia cronica coinvolge tutte le fasce di età 4

5 CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE ALLO SVILUPPO DI NAFLD CONDIZIONI ALTERATO METABOLISMO SINDROME INSULINO RESISTENZA DIABETE MELLITO TIPO DUE OBESITA - IPERLIPIDEMIA RAPIDA PERDITA DI PESO NUTRIZIONE PARENTERALE COMPLETA DIVERTICOLOSI INTESTINALE OVERGROWTH BATTERICO DEL TENUE INTERVENTI CHIRURGICI SULL APPARATO DIGERENTE BY PASS DIGIUNO ILEALE RESEZIONE ESTESA DEL TENUE DERIVAZIONE BILIOPANCREATICA GASTROPLASTICA FARMACI AMIODARONE ESTROGENI DI SINTESI ISONIAZIDE TAMOXIFENE - NIFEDIPINA CORTICOSTEROIDI DILTIAZEM TETRACICLINE - A-METILDOPA ACIDO VALPROICO ALLOPURINOLO METHOTREXATE - ALOTANO 5

6 CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE ALLO SVILUPPO DI NAFLD MISCELLANEA ESPOSIZIONE A SOLVENTI (TOSSINE) INDUSTRALI MALATTIA CELIACA MALATTIA DI WEBER-CHRISTIAN MALATTIA DEI PEROSSISOMI MALATTIA DEI MITOCONDRI ALTERAZIONI CONGENITE DEL METABOLISMO ABETA / IPOBETA LIPOPTROTEINEMIA TIROSINEMIA MALATTIA DI WILSON EMOCROMATOSI 6

7 EPIDEMIOLOGIA - 1 AD OGGI DATI LIMITATI MA SULLA REVISIONE DI QUANTO DISPONIBILE: NAFLD 15-25% (USA: 25-30%) INCIDENZA POPOLAZIONE GENERALE NASH 3% (USA: 3-5%) PREVALENZA: SOTTOSTIMATA E DIPENDENTE DA METOLOGIA DI STUDIO ECOGRAFIA 13-25% POPOLAZIONE GENERALE DATI BIOUMORALI 27% B.E % (NAFLD) 1-7% (NASH) POPOLAZIONE SELEZIONATA B.E. 66,4% (NAFLD) 34% (NASH) (alterazione ast/alt e γgt) NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IPERTRANSAMINASEMIA IPERGAMMAGT ESPRESSIONE DI NAFLD IN ASSENZA DI EPATOPATIA NOTA 7

8 EPIDEMIOLOGIA - 2 POPOLAZIONE A RISCHIO OBESI (OBESITA ANDROIDE / VISCERALE) 60% CORRELAZIONE MOLTO STRETTA CON OBESITA -VISCERALE; ALCUNE CASISTICHE RIPORTANO LA PRESENZA DI OBESITA NEL 90-95% DEI PAZIENTI-NAFLD NAFLD MOLTO DIFFUSA IN USA (OBESI: 22,5% POPOLAZIONE CON PROSPETTIVA DI CRESCITA AL 40% NEL 2025) PREVISIONE DI INCREMENTO DI NAFLD PER INCREMENTO OBESITA IN BAMBINI E ADOLESCENTI: PREVISTO AUMENTO DI PRESENTAZIONE DI NAFLD CON TASSO PREVALENZA: 2,6% (NORMOPESO) 22-53% (SOVRAPPESO-OBESO) DIABETE 50% (STUDIO USA: 8 MILIONI) IL DIABETE PROVOCA UN MAGGIOR RISCHIO DI SVILUPPARE NAFLD MA NE PROVOCA ANCHE UN DECORSO PIU SEVERO IPERLIPIDEMIA 20 92% (DATI MOLTO VARIABILI) SINDROME METABOLICA STUDIO USA: 47 MILIONI DI PERSONE PROBABILMENTE AFFETTI DA S.M. E DI ESSI L 80% PROBABILMENTE AFFETTI DA NAFLD 8

9 EPIDEMIOLOGIA - 3 ETA PREVALENTEMENTE ETA ADULTA (40 60 ANNI) MA RISCONTRI ANCHE IN ETA GIOVANE ED IN ETA PEDIATRICA (INCREMENTO DI OBESITA E DIABETE DIPO 2 IN QUESTA FASCIA DI ETA ) ITALIA - FIMP 23% DEI BAMBINI SOVRAPPESO SESSO 13% DEI BAMBINI OBESI PREDILEZIONE PER SESSO MASCHILE (fino alla fine degli anni 90 predilezione per sesso femminile) UOMINI QUARTA DECADE PICCO DI PREVALENZA DONNE SESTA DECADE effetto protettivo degli estrogeni? 9

10 ISTOPATOLOGIA BIOPSIA EPATICA GOLD STANDARD DIAGNOSI DI NAFLD INDIVIDUAZIONE DEL DANNO EPATOCITARIO STADIAZIONE FIBROSI SE PRESENTE GRADING DELLA STEATOSI GRADING DELLA INFIAMMAZIONE GRADING DELLA FIBROSI soprattutto macrovescicolare microvescicolare (forme più severe) forme miste si calcola che il 66% dei pazienti presenta fibrosi già alla diagnosi con aspetto severo (25%) e con aspetto di cirrosi conclamata (14%) ESISTONO STUDI IN CORSO PER INDIVIDUARE CRITERI ISTOLOGICI E CLINICI PREDITTIVI DI EVOLUZIONE VERSO LA CIRROSI 10

11 PATOGENESI - 1 NAFLD ACCUMULO DI TRIGLICERIDI ALL INTERNO DEGLI EPATOCITI ASSOCIATA A VARIE CONDIZIONI CLINICHE A DIVERSA EZIOLOGIA, NON INDIVIDUATO UNICO MECCANISMO PATOGENETICO, PROBABILE PATOLOGIA MULTIFATTORIALE STEATOSI NAFLD NASH FIBROSI CIRROSI LA FORMAZIONE DELLA STEATOSI E STRETTAMENTE LEGATA AL RUOLO CHE IL FEGATO GIOCA NEL METABOLISMO LIPIDICO E, IN PARTICOLARE, DEI TRIGLICERIDI idrolisi trigliceridi ossidazione a livello alimentari acidi mitocondriale grassi FEGATO oppure idrolisi trigliceridi liberi utilizzazione per tessuto adiposo insulina sintesi trigliceridi catecolamine altri ormoni

12 PATOGENESI - 2 LA STEATOSI SI VERIFICA QUANDO L EPATOCITA ACCUMULA TRIGLICERIDI, QUINDI IN PRESENZA DI FATTORI CHE FAVORISCONO LA LIPOGENESI PIUTTOSTO CHE LA LIPOLISI: AUMENTATA CAPTAZIONE DI ACIDI GRASSI AUMENTATA SINTESI INTRAEPATICA RIDOTTA ELIMINAZIONE VARIE CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE ALLA NAFLD, CON MODALITA DIVERSE, FAVORISCONO LA STEATOSI OBESITA aumentata disponibilità di acidi grassi di derivazione DIABETE intestinale e, soprattutto, adiposa N.P.T. S. INSULINORESISTENZA aumento sintesi endogena acidi grassi MALNUTRIZIONE ridotta capacità del fegato N.P.T. di eliminare i lipidi DIABETE mediante la sintesi delle lipoproteine BY-PASS DIGIUNO-ILEALI o mediante l ossidazione mitocondriale 12

13 PATOGENESI - 3 OBESITA VISCERALE (ANCHE CON NORMALE BMI) RESISTENZA ALLA DIABETE AZIONE DELLA INSULINA (I.R.) stimola la sintesi endogena degli acidi grassi IPERINSULISMO ne inibisce l ossidazione da parte degli epatociti limitando, in tal modo, la capacità di eliminare i lipidi favorisce la fibrogenesi IPERINSULINEMIA NON SEMPRE ASSOCIATA A RIDOTTA TOLLERANZA GLUCIDICA RESISTENZA ALL INSULINA UNO DEI PIU IMPORTANTI FATTORI PREDITTIVI DI SVILUPPO DI NAFLD NAFLD MANIFESTAZIONE EPATOLOGICA DELLA SINDROME DA INSULINORESISTENZA SINDROME METABOLICA SINDROME X (ridotta tolleranza glucidica/ipertensione/obesità/dislipidemia) NAFLD E PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI : L ESPRESSIONE EPATICA E CARDIACA DELLA SINDROME METABOLICA (mortalità cardiovascolare la più comune causa di decesso nei pazienti con NAFLD ; NAFLD incrementa rischio di coronaropatie) 13

14 PATOGENESI - 4 S.I.R. CARATTERISTICA DELLA S.M. AUMENTO FLUSSO ACIDI GRASSI A FEGATO dieta tessuto adiposo sintesi endogena Insufficienza: ossidazione mitocondriale secrezione /produzione VLDL ACCUMULO TRIGLICERIDI NEGLI EPATOCITI - STEATOSI LIPOLISI PERIFERICA FLUSSO ACIDI GRASSI AL FEGATO NEOSINTESI DEI TRIGLICERIDI ECCESSO DI TRIGLICERIDI PROCESSI DI OSSIDAZIONE RADICALI LIBERI DELL OSSIGENO (ROS) INFIAMMAZIONE LOBULO EPATICO 14

15 PATOGENESI - 5 STEATOSI NASH NECROINFIAMMAZIONE FIBROSI ULTERIORI FATTORI PATOGENETICI IPOTESI DOUBLE HIT STILE DI VITA OBESITA VISCERALE INSULINORESISTENZA lipogenesi lipolisi ossidazione acidi grassi STRESS OSSIDATIVO ROS CITOCHINE INFIAMMATORIE ENDOTOSSINE - ADIPOCHINE ANTIOSSIDANTI PEROSSIDAZIONE LIPIDICA STEATOSI EPATICA FIRST HIT SECOND HIT 15

16 PATOGENESI - 6 SINDROME METABOLICA - NCEP ATP III / CRITERIA diagnosi di S.M. : richiesta la presenza di almeno tre dei seguenti parametri OBESITA CENTRALE: circonferenza vita > 102 cm. (uomini) 88 cm. (donne) IPERGLICEMIA: glicemia 110 mg/dl o diagnosi di diabete tipo 2 IPERTRIGLICERIDEMIA: 150 mg/dl o trattamento per dislipidemia IPERTENSIONE ARTERIOSA: 130 / 85 mm Hg o trattamento farmacologico per ipertensione BASSI LIVELLI EMATICI DI COLESTOROLO HDL: < 40 mg/dl (uomini) < 50 mg/dl (donne) o trattamento farmacologico per dislipidemia 16

17 PATOGENESI - 7 SINDROME METABOLICA - I.D.F. / 2005 CRITERIA S.M. definita dalla presenza di OBESITA (circonferenza vita 94 cm (uomini europei) e 80 cm. (donne europee) (specificità etnica valutata per altri gruppi) ed almeno due dei parametri seguenti IPERTRIGLICERIDEMIA: 150 mg/dl o trattamento per dislipidemiaì BASSI LIVELLI EMATICI DI COLESTOROLO HDL: < 40 mg/dl (uomini) < 50 mg/dl (donne) o trattamento farmacologico per dislipidemia IPERTENSIONE ARTERIOSA: 130 / 85 mm Hg o trattamento farmacologico per ipertensione IPERGLICEMIA: glicemia 100 mg/dl (*)o diagnosi di diabete tipo 2 (*) se la glicemia supera i 100 mg/dl è fortemente raccomandato il test di tolleranza orale al glucosio ma non è necessario per definire la S.M. 17

18 STORIA NATURALE DELLA NAFLD - 1 SOSTANZIALMENTE SOVRAPPONIBILE A QUELLA DELLE EPATITI CRONICHE AD EZIOLOGIA DIVERSA DALLA NAFLD STEATOSI INFIAMMAZIONE (NASH) EPATITE CRONICA EPATOCARCINOMA CIRROSI FIBROSI EVOLUZIONE BENIGNA IN CASO DI NASH SPECIE SE SEVERA RISCHIO PIU ELEVATO DI MORTALITA PER CAUSE EPATOLOGICHE O CARDIOVASCOLARI, RISPETTO A QUELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE SPECIE SI SI ASSOCIA INFEZIONE DA VIRUS C OPPURE ACCUMULO DI FERRO NEL PARENCHIMA EPATICO (FREQUENTE NELLA NASH) CHE AUMENTA LO STRESS OSSIDATIVO 18

19 STORIA NATURALE DELLA NAFLD - 2 STUDI FOLLOW UP A 10 ANNI: STEATOSI RISCHIO DI RECIDIVA 40% TRAPIANTO DI FEGATO NASH CON FIBROSI 15-25% CIRROSI CRIPTOGENETICA DECESSO PER PATOLOGIA EPATOCORRELATA (30-40%) HCC (rischio di insorgenza dell hcc del 7%) INSUFFICIENZA EPATICA 19

20 DATI CLINICI PAZIENTE CON NAFLD IL PIU DELLE VOLTE ASINTOMATICO NON SINTOMI SPECIFICI IN GRADO DI DIFFERENZIARE NAFLD DA NASH ESCLUSIONE DI ALTRE CAUSE DI EPATOPATIA ECCESSIVO CONSUMO ALCOLICO SINTOMI dolenzia ipocondrio destro malessere astenia (??) (più frequentemente nei bambini) OBIETTIVITA epatomegalia +/- dolente, bordo arrotondato, consistenza parenchimatosa LABORATORIO ipertransaminasemia (non oltre 4 volte la norma alt>ast) incremento γgt (non oltre 3 volte la norma) poco frequentemente: ana > COMORBIDITA ASSOCIATE sempre consigliabile cercare eventuale presenza di epatopatia steatosica in sovrappeso obesi (specie obesità viscerale) ipertesi diabetici - dislipidemici 20

21 DIAGNOSI - 1 NON ESISTONO ESAMI DI LABORATORIO O ESAMI DI IMAGING CHE POSSONO CONSENTIRE, IN MODO SPECIFICO ED ATTENDIBILE, LA DIAGNOSI DI NAFLD IPERTRANSAMINASEMIA MODESTA IPERGAMMAGT FEGATO BRILLANTE IN ECOGRAFIA ASTENIA ELEMENTI CHE POSSONO FAVORIRE IL RICORSO AL MEDICO ANAMNESI familiarità per uno o più indizi di sindrome metabolica andamento peso corporeo negli ultimi anni stile di vita: alimentazione, attività fisica attività lavorativa: esposizione a idrocarburi, gas inalanti, gas anestetici. uso alcolico (entità consumo, tipo bevande, modalità assunzione) uso di droghe, farmaci, erbe epatolesive esclusione altre cause di epatopatia (emocromatosi, celiachia, epatiti autoimmuni, infezione da HCV,.) 21

22 DIAGNOSI - 2 LABORATORIO transaminasi ygt non hanno valenza assoluta per diagnosi di NAFLD e non devono essere avulsi dal contesto anamnestico, clinico ed obiettivo SCREENING EPATOLOGICO (esclusione di altre cause di epatopatia) ESAMI DI ROUTINE PROFILO LIPIDICO ASSETTO GLICOMETABOLICO / INSULINEMICO (definizione sindrome metabolica) ESAME OBIETTIVO ESAME EPATOLOGICO SEGNI DI ABUSO ALCOLICO (congiuntive iniettate, tremori, spider nevi,..) ESAME GENERALE BMI: Kg/m2 Fatty Liver Index FLI (sovrappesi, diabetici, ipertesi) 22

23 DIAGNOSI - 3 TECNICHE DI IMAGING ECOGRAFIA fegato brillante bright liver primo livello, facile esecuzione, basso costo, non invasiva, ripetibile sensibilità diagnostica 90% valutazione quantitativa della steatosi: lieve moderata severa (-) nessuna informazione su presenza o meno di infiammazione TAC RNM maggiore sensibilità / specificità diagnostica (specie se steatosi moderata / severa) alto costo (-) nessuna informazione su presenza o meno di infiammazione ELASTOGRAFIA valutazione dell aumento di consistenza del fegato (fibrosi) Fibroscan: sensibilita (87%) specificità (91%) nella diagnosi di cirrosi, può predire ipertensione portale ma nessun dato significativo sulla individuazione di stadi precoci di fibrosi 23

24 DIAGNOSI - 4 BIOPSIA EPATICA GOLD STANDARD VALUTA LA LESIONE EPATICA NE VALUTA LE POTENZIALITA EVOLUTIVE VALUTA LA PRESENZA O MENO DI FIBROSI Accettazione Errore campionamento TIMING (?) Variabilità di lettura SELEZIONE PAZIENTI (?) intra/interosservatore Costo sanitario GOLD STANDARD IMPERFETTO ETA diagnosticare NASH MARCATORI BIOCHIMICI individuare presenza di fibrosi quantificare la fibrosi non tutti validati per uso clinico implicazioni prognosi implicazioni terapia 24

25 DIAGNOSI - 5 TECNICHE DI IMAGING TESTS SIEROLOGICI BIOPSIA EPATICA DIAGNOSI E STAGING NASH NASH BIOMARKERS MARCATORI SIERICI FIBROSI COMBINAZIONE PANELS PER FIBROSI 25

26 DIAGNOSI 6 (algoritmo) PERSISTENTE ELEVAZIONE ESCLUSIONE ALTRE CAUSE EPATOPATIA ENZIMI EPATICI DIETA ESERCIZIO FISICO - TERAPIA FATTORI DI RISCHIO SI S.M. E COMORBIDITA (s.m. i.r. ecc.) PERSISTENZA ANORMALITA DI ALT SEGNI POTENZIALI DOPO 6 MESI DI CIRROSI DIETA - ESERCIZIO BIOPSIA EPATICA STILE DI VITA TRATTAMENTO STEATOSI NASH BMI < 35 SOVRAPPESO PROGNOSI BUONA TRATTAMENTO CONDIZIONI DIETA TRATTAMENTO ASSOCIATE ESERCIZIO FISICO RISCHIO BMI > CH. BARIATRICA (?) CARDIOVASCOLARE FATTORI RISCHIO 26

27 DECORSO CLINICO PROGNOSI / 1 FAVOREVOLE / BENIGNA (maggioranza dei casi) EVOLUZIONE SFAVOREVOLE: FIBROSI CIRROSI HCC TRAPIANTO PRECOCE DIAGNOSI ELEMENTI INDISPENSABILI INDIVIDUAZIONE / CORREZIONE PER ARRESTARE O DEI FATTORI DI RISCHIO RALLENTARE EVOLUZIONE ETA AVANZATA (> 45 anni) AST / ALT > 1 ALT > 2 VOLTE VAL. NORM. OBESITA (SPECIE VISCERALE) DIABETE / INSULINORESISTENZA INDICI DI FLOGOSI FERRITINA - PIASTRINE TRIGLICERIDI GRADO STEATOSI - ACIDI GRASSI LIBERI FATTORI CHE FAVORISCONO PROGNOSI PIU SEVERA DELLA NAFLD 27

28 DECORSO CLINICO PROGNOSI / 2 COMORBIDITA soggetti HCV (+) riscontro steatosi: 2,5 volte maggiore dell attesa SINDROME METABOLICA INFEZIONE DA HCV INSULINORESISTENZA ALTRO studi recenti: I.R. PRESENTE IN TUTTI I PAZIENTI CON NAFLD INDIPENDENTEMENTE DA RIDOTTA TOLLERANZA AI CARBOIDRATI E/O DA OBESITA NAFLD / NASH: ESPRESSIONE EPATICA DELLA I.R. S.M. IPOTESI DI FATTORI GENETICI CHE FAVORISCONO L ISORGENZA DI FORME SEVERE DI NAFLD / NASH LA LORO PROGRESSIONE PIU SFAVOREVOLE 28

29 TRATTAMENTO - 1 NON ESISTE UN TRATTAMENTO SPECIFICO ED OTTIMALE, TESTATO CON EFFICACIA ELIMINARE LA CAUSA TOSSICA, SE NOTA TRATTARE COMORBIDITA ASSOCIATE : OBESITA Il calo ponderale migliora l insulinoresistenza ed il quadro bioumorale epatico; non dimostrato beneficio su infiammazione e fibrosi esercizio fisico (preferibilmente aerobica) medicamenti antiobesità (orlistat sibutramine) (efficacia su NAFLD??) chirurgia bariatrica bmi > 40 // bmi > 35 con comorbidità restrizione dietetica calo ponderale graduale Kcal/Kg./die - 10% in sei mesi gr./settimana carboidrati: 40 50% grassi saturi: 7 10% protidi: 15 20% solidi origine animale grassi: 25 40% grassi insaturi: 90% liquidi origine vegetale migliorano insulinoresistenza 29

30 TRATTAMENTO - 2 NON ESISTE UN TRATTAMENTO SPECIFICO ED OTTIMALE, TESTATO CON EFFICACIA TRATTARE COMORBIDITA ASSOCIATE: INSULINORESISTENZA E/O DIABETE metformina (1-2 gr./die) sensibilizza all azione dell insulina glitazoni (?) effetti collaterali a lungo termine TRATTARE COMORBIDITA ASSOCIATE: DISLIPIDEMIA / IPERTENSIONE statine fibrati / ace-inibitori TRATTAMENTO FARMACOLOGICO SPECIFICO Antiossidanti (vitamina E vitamina C silibina) Gemfibrozil NON DIMOSTRATA Betaina REALE EFFICACIA UDCA TRATTAMENTO DELLA CIRROSI SCOMPENSATA TRAPIANTO DI FEGATO RISCHIO DI RECIDIVA DI MALATTIA 30

31 ABUSO CRONICO DI ALCOOL alcool: causa o principale concausa di morte per cirrosi nel 40% dei casi IMPORTANTE PROBLEMA SOCIALE OCCIDENTE PATOLOGIE ALCOLRELATE GRAVE PROBLEMA SOCIO ECONOMICO E SANITARIO (20-40% ricoverati: patologie alcol-relate) PROGNOSI DELLA CIRROSI ALCOLICA MOLTO PEGGIORE DI QUELLA VIRALE (sopravvivenza del 7% a 10 anni) importante concausa di cirrosi ITALIA: causa morti/anno (considerando tutte le eziologie) (WHO) una delle nazioni a più alto consumo alcolico abuso alcolico di persone bevitori eccessivi alcol dipendenti

32 ALCOOL: COMPONENTE COMUNE DELLA DIETA E NON ESISTONO PROBLEMI SE L ASSUNZIONE E LIMITATA A MODESTE QUANTITA ABUSO ALCOLICO CONSUMO ALCOLICO (in eccesso) DIPENDENZA (FISICA E PSICHICA) CHI ECCEDE NEL CONSUMO ALCOLICO TENDE A MINIMIZZARE CAGE TEST LINEE GUIDA MINISTERO SALUTE ITALIA CONSUMI ALCOLICI A RISCHIO BASSO un drink/die (donne) due drink/die (uomini) DANNO EPATICO PATOGENESI DANNO ALCOOL MA ANCHE ALTRI ORGANI EPATICO DA ALCOOL (sistema nervoso, pancreas, cuore) fattori genetici fattori nutrizionali non del tutto chiarito fattori immunologici fattori infettivi 32

33 FISIOPATOLOGIA - 1 FEGATO principale organo del metabolismo ALCOOL EPATOCITA METABOLIZZAZIONE ALCOOL DEIDROGENASI - ADH SISTEMA DI OSSIDAZIONE MICROSOMIALE DELL ETANOLO MEOS CATALASI 3 VIE ENZIMATICHE 33

34 FISIOPATOLOGIA - 2 ALCOOL DEIDROGENASI - ADH METABOLIZZA IL 90% DELL ACOOL CHE RAGGIUNGE IL FEGATO; IL 10% METABOLIZZATO DALLO STESSO SISTEMA PRESENTE NELLO STOMACO; QUESTO METABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO E RIDOTTO NEGLI ETILISTI E NELLE DONNE, CON CONSEGUENTE INCREMENTO DELLA TOSSICITA EPATICA ED E INFULENZATO DALLA ASSUNZIONE A DIGIUNO O NO SISTEMA DI OSSIDAZIONE MICROSOMIALE DELL ETANOLO - MEOS IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE METABOLIZZA L 8-10% DELL ALCOOL CHE GIUNGE AL FEGATO IN CASO DI ASSUNZIONE CRONICA DI FORTI QUANTITA DI ALCOOL, SISTEMA ADH SI SATURA: SISTEMA MEOS SI STIMOLA ALTO REGIME DEGRADA 50% DI ALCOOL SISTEMA ADH SATURATO BASSO REGIME DEGRADA ALTRO 50% CATALASI RARE CONDIZIONI PUO METABOLIZZARE 2% ALCOOL SE ECCESSIVO CONSUMO 34

35 FISIOPATOLOGIA - 3 ALCOOL FEGATO EPATOCITA ECCESSIVO CONSUMO DI ALCOOL ADH MEOS METABOLIZZAZIONE ACCUMULO DI ACETALDEIDE AUMENTATO CONSUMO DI OSSIGENO FORMAZIONE DI ROS DANNO MEMBRANE CELLULARI CONSUMO ANTIOSSIDANTI DANNI AL METABOLISMO LIPIDICO, PROTIDICO, GLICIDICO ETANOLO ACETALDEIDE NECROSI CELLULARE ossidata ad acetato PRODOTTO ALTAMENTE TOSSICO E REATTIVO 35

36 FATTORI DI RISCHIO - 1 L EVOLUZIONE SFAVOREVOLE VERSO FORME GRAVI DI EPATITE /CIRROSI ALCOLICA SI VERIFICA IN UNA MINORANZA DI SOGGETTI CHE ASSUMONO DOSI POTENZIALMENTE TOSSICHE DI ALCOOL; ESISTONO QUINDI FATTORI DI RISCHIO: APPORTO DI ALCOOL Fattore di rischio più importante quantità di alcool ingerito gr./die di alcool quantità accettabile 0,6 gr./kg. di peso corporeo AFLD > 20 gr./die AASLD (2003) cut-off NAFLD < 20 gr./die SESSO SESSO FEMMINILE sviluppo piu rapido della epatopatia alcolica con assunzione di minore quantità di alcool tendenza a progredire nella malattia anche dopo? sospensione dell alcool 36

37 FATTORI DI RISCHIO - 2 MALNUTRIZIONE / ABITUDINI DIETETICHE Uno stato nutrizionale carente favorisce non solo lo sviluppo ma anche l evoluzione peggiorativa della epatopatia alcoolica Eccessivo consumo di alcool stress ossidativo danno epatico ridotta assunzione vitamine idrosolubili (B e C) assunzione maggiori quantità grassi polinsaturi radicali liberi ferro: facilita produzione radicali liberi abuso cronico di etanolo facilita assorbimento ferro e aumenta i depositi FATTORI GENETICI insorgenza della epatopatia doppia implicazione:? predisposizione a consumo di alcool 37

38 FATTORI DI RISCHIO - 3 INFEZIONE VIRALE L infezione da HCV prevale negli etilisti rispetto alla popolazione generale, si raggiunge l incidenza del 40% considerando etilisti con epatopatia epatopatia più severa e più rapida etilisti HCV (+) sviluppano epatopatia più precoce (età anagrafica) incremento del rischio di sviluppo HCC favorisce la replicazione virale (?) Etanolo inibisce la risposta immunitaria (?) La relazione ALCOOL / HCV non è applicabile alla infezione HBV 38

39 FATTORI DI RISCHIO

40 FATTORI DI RISCHIO

41 PATOGENESI - 1 ANCORA CAMPO DI INDAGINE MECCANISMI SENSIBILIZZANTI IL FEGATO NEI CONFRONTI DEL DANNO MECCANISMI INIZIANTI E PROMOVENTI IL DANNO EFFETTI DEL METABOLISMO EPATICO DELL ALCOOL Primo momento della insorgenza della epatopatia alcolica, coinvolge l epatocita ALTERAZIONE EQUILIBRIO OSSIDO-RIDUTTIVO inibisce ossidazione acidi grassi ne stimola la sintesi DANNO EPATOCITARIO ne favorisce l accumulo nel citoplasma DA ALCOOL favorisce la trasformazione in trigliceridi STRESS OSSIDATIVO (meccanismo critico) RIDUZIONE DIFESE ANTIOSSIDANTI accentuazione deplezione vitamine A e E deplezione di glutatione 41

42 PATOGENESI - 2 EFFETTI SUI MITOCONDRI Alterazione morfologica dei mitocondri con conseguente alterazione funzionale PREVALENZA ZONALE DELLE ALTERAZIONI EPATICHE Lesioni istopatologiche prevalenti in zona centrolobulare, per la ridotta tensione di osssigeno in tale sede e l ipossia aggrava lo stato redox CITOCHINE E MECCANISMI INFIAMMATORI Intervento di meccanismi infiammatori sostenuti dalle citochine; possibili meccanismi immunologici: acetaldeide ed altri prodotti dello stress ossidativo possono formare addotti con diverse proteine generando neo-antigeni FIBROGENESI Fibrosi è conseguenza grave ed irreversibile della epatopatia alcolica, presente in circa il 50% degli etilisti con danno epatico; le cellule stellate determinano l evoluzione verso la fibrosi / cirrosi; vari mediatori, provenienti dalla metabolizzazione dell alcool, modulano le attività biologiche delle cellule stellate 42

43 ISTOPATOLOGIA STEATOSI (MACROVESCICOLARE) Presente in > 90% dei soggetti che abusano di alcool, compare rapidamente, reversibile in poche settimane; SINGOLA GOCCIA DI GRASSO ZONA PERICENTRALE eccesso sintesi di trigliceridi difetto produzione lipoproteine EPATITE ALCOLICA / STEATOEPATITE / ASH Presente in circa il 40% degli etilisti cronici: danno epatocellulare + infiltrato infiammatorio (necroinfiammazione) CIRROSI ALCOLICA Comparsa di fibrosi pericellulare/perivenulare che può evolvere verso la cirrosi ALTRE ALTERAZIONI EPATOCARCINOMA SIDEROSI EPATICA 43

44 MANIFESTAZIONI CLINCIHE - 1 STEATOSI EPATICA ALTERAZIONE DEGENERATIVA BENIGNA, REVERSIBILE CON LA SOSPENSIONE DELLA ASSUNZIONE ALCOLICA - NON RAPPRESENTA, DI PER SE, UNA LESIONE PRECIRROTICA SE NON COMPLICATA E ASINTOMATICA O PAUCISINTOMATICA (SINTOMI DIGESTIVI) ESAME OBIETTIVO: EPATOMEGALIA DI GRADO VARIABILE, POSSIBILMENTE DOLENTE, MARGINE ARROTONDATO; EPATOMEGALIA NON CORRELATA ALL ENTITA DEL QUADRO LABORATORIO: TRANSAMINASI, γgt (IN MODO MODESTO) QUADRO CLINICO E BIOUMORALE DEL TUTTO REVERSIBILE CON LA SOSPENSIONE DELL INTROITO ALCOLICO EPATITE ACUTA ALCOLICA SI MANIFESTA IN SOGGETTI ETILISTI A SEGUITO DI ASSUNZIONE DI ELEVATA QUANTITA DI ALCOOL CHE AGGRAVA IL PREESISTENTE DANNO EPATICO DOPO ALCUNE ORE DALLA ASSUNZIONE: NAUSEA, VOMITO, DOLORE ADDOMINALE, A VOLTE FEBBRE, ITTERO COLESTATICO ESAME OBIETTIVO: EPATOMEGALIA LABORATORIO: ENZIMI CITONECROSI, ENZIMI COLESTASI, BILIRUBINA 44

45 MANIFESTAZIONI CLINCIHE - 2 EPATITE CRONICA ALCOLICA IDENTITA CONTROVERSA; SECONDO ALCUNI AUTORI L ALCOOL E UN COFATTORE IN CORSO DI INFEZIONE DA HBV E, SOPRATTUTTO, DA HCV (ELEVATA FREQUENZA DI HCVAb NEI PAZIENTI CON EPATITE CRONICA ALCOLICA) CLINICA: PRESENTAZIONE VARIABILE: DA FORME LIEVI ED ASPECIFICHE (ANORESSIA, ASTENIA, DOLORE IPOCONDRIO DESTRO) FINO A FORME MOLTO GRAVI (ITTERO, ASCITE, ENCEFALOPATIA) LADDOVE IL QUADRO ISTOLOGICO E MOLTO COMPROMESSO ESAME OBIETTIVO: EPATOMEGALIA DOLENTE, A SUPERFICIE LISCIA; ASCITE, ITTERO, FEBBRE (50% DEI PAZIENTI); TELEANGECTASIE SU VOLTO E PALATO; ERITEMA PALMARE LABORATORIO: TRANSAMINASI, ENZIMI COLESTASI (> DI QUANTO RILEVATO NELLA STEATOSI MA RARAMENTE > 10 VOLTE LA NORMA) BILIRUBINA, ALBUMINA, POTASSIO, AZOTEMIA, PIASTRINE, LEUCOCITI NEUTROFILI E FREQUENTE CHE QUESTI PAZIENTI, PRIVATI IMPROVVISAMENTE DELL ALCOOL, POSSANO AGGRAVARE LE CONDIZIONI CLINICHE, PROBABILMENTE PERCHE L ALCOOL RAPPRESENTA LA LORO UNICA FONTE DI ENERGIA 45

46 MANIFESTAZIONI CLINCIHE - 3 CIRROSI ALCOLICA PREVALENZA DI CIRROSI NEI BEVITORI VARIA DAL 3 AL 30%: SOLO UNA MINORANZA DI BEVITORI CRONICI SVILUPPA CIRROSI; E PROBABILE L INTERVENTO DI ALTRI FATTORI: VIRUS EPATOLESIVI, FATTORI GENETICI, CARENZE NUTRIZIONALI COMPARSA DI CIRROSI SENZA RAPPORTO CON LA QUANTITA DI ALCOOL ASSUNTO MA MEDIAMENTE DOPO 14 ANNI DI ABUSO ALCOLICO CLINICA: DA FORME LIEVI A FORME MOLTO GRAVI (SCOMPENSO EPATICO, IPERTENSIONE PORTALE, ENCEFALOPATIA, ITTERO, ASCITE, EMORRAGIA DIGESTIVA) ESAME OBIETTIVO: EPATOMEGALIA CON CONSISTENZA AUMENTATA, SUPERFICIE IRREGOLARE, SPLENOMEGALIA, SEGNI DI IPERTENSIONE PORTALE, ENCEFALOPATIA LABORATORIO: ALTERAZIONI MODESTE SE PAZIENTE ASTINENTE DALL ALCOOL, ALTERAZIONI SOVRAPPONIBILI A QUELLE DELLA CIRROSI AD ALTRA EZIOLOGIA CARCINOMA EPATOCELLULARE LA CIRROSI EPATICA, INDIPENDENTEMENTE DALLA SUA EZIOLOGIA, PREDISPONE ALLA INSORGENZA DI HCC; LA CIRROSI ALCOLICA NON PRESENTA UN RISCHIO MAGGIORE DI INSORGENZA DI HCC RISPETTO ALLA CIRROSI AD EZIOLOGIA DIVERSA 46

47 DIAGNOSI - 1 ELEMENTI IMPORTANTI PER LA DIAGNOSI SOFFERENZA EPATICA ABUSO ALCOLICO ANAMNESI importante l anamnesi alcologica considerando la possibile reticenza del paziente non necessariamente deliberata; età di inizio assunzione alcolica, quantità di alcool assunto (più facile in unità che in grammi), tipo di bevande; uso del questionario CAGE, ricerca di patologie alcolrelate e di situazioni probabilmente secondarie ad abuso nascosto; importanza dell approccio psicologico CARATTERISTICHE CLINICHE spesso i pazienti bevitori sono reticenti ed è, pertanto, necessario ricercare situazioni cliniche che possano essere spia di abuso alcolico ma che non possono, da sole, consentire la diagnosi (alitosi alcolica, iniezione congiuntivale, tremore, cicatrici relative a pregressi traumi, ingrandimento parotidi,..) 47

48 DIAGNOSI - 2 ESAMI DI LABORATORIO - 1 NON ESISTONO TESTS SPECIFICI DELLA EPATOPATIA ALCOLICA Necessario distinguere i MARCATORI DI ABUSO ALCOLICO (recente o cronico) dai MARCATORI RELATIVI AL DANNO EPATICO INDOTTO DALL ALCOOL Desialitrasnferrina (CDT): specificità del 90% per l identificazione di abuso alcolico recente (si riduce dopo due settimane dalla sospensione dell alcol e correla con apporto alcolico elevato > 60 gr./die) anemia macrocitica: riflette l azione tossica dell alcool sulla maturazione eritrocitaria ma non il danno epatico γgt (solitamente non oltre 3 volte il normale): indice importante di abuso cronico di alcool (sensibilità: 70%, specificità: 70-80%), tende a normalizzarsi poche settimane dopo la sospensione dell alcol transaminasi (raramente > 330 U/l, con rapporto ast/alt > 2 (ciò è utile per discriminare il danno epatico indotto da alcool da quello causato da altri agenti) bilirubina e t.a.p.: indicatori della gravità del danno leucocitosi neutrofila e immunoglobuline (specie IgA) 48

49 DIAGNOSI - 2 ESAMI DI LABORATORIO - 2 anomalie metaboliche: iperuricemia, iper/ipoglicemia, ipertrigliceridemia NON ESISTONO MARKERS AFFIDABILI DI FIBROGENESI ECOGRAFIA EPATICA esame di primo livello, di facile esecuzione, basso costo, ripetibile, non invasivo reperto di fegato brillante bright liver accuratezza diagnostica: 83% ed aumenta se la steatosi è > 30% e se è di tipo focale possibile score di intensità della steatosi: lieve moderata severa BIOPSIA EPATICA Utile per la definizione della diagnosi, l esclusione di altra eziologia, definizione dell entità del danno anche in termini prognostici. Può non essere eseguita la biopsia se i dati anamnestici, clinici, laboratoristici sono chiarificatori 49

50 TERAPIA - 1 ABUSO ALCOLICO EPATOPATIA ALCOLICA PROBLEMI SOCIOECONOMICI PATOLOGIE ALCOLCORRELATE INTOSSICAZIONE ACUTA DA ALCOOL ASTINENZA: SINDROME E MANTENIMENTO SOSPENSIONE DELLA ASSUNZIONE DI ALCOOL GUARIGIONE TERAPIA PSICOLOGICA TERAPIA NUTRIZIONALE TERAPIA FARMACOLOGICA 50

51 TERAPIA - 2 TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA ALCOLICA TRATTAMENTO CARDINE STRUMENTI PSICOLOGICI COUNSELING PSICOTERAPIA GRUPPI DI AIUTO-AIUTO CAT (Club Alcolisti in Trattamento) STRUMENTI FARMACOLOGICI INTERDIZIONE / AVVERSIONE Blocca l azione dell aldeidedeidrogenasi, ciò provoca aumenti dell acetaldeide con conseguente malessere: DISULFIRAM ANTICRAVING Diminuisce il desiderio compulsivo dell alcool NALTREXONE ACAMPROSATO TOPIRAMATO BACLOFEN - GHB 51

52 TERAPIA - 3 TERAPIA NUTRIZIONALE MALNUTRIZIONE: COFATTORE IMPORTANTE PER L INSORGENZA DELLA EPATOPATIA ALCOLICA MALNUTRIZIONE PROTEICA CONCAUSA DI ASCITE MALNUTRIZIONE CALORICA E INFEZIONE CORRETTA ALIMENTAZIONE SUPPLEMENTAZIONE DIETETICA SUPPLEMENTAZIONE CALORICA introito calorico Kcal/Kg a seconda della gravità della malnutrizione (60-70% carboidrati) SUPPLEMENTAZIONE PROTEICA introito proteico: 1-1,5 gr./kg. RISCHIO DI MORTALITA IN EPATITE ALCOLICA CON MALNUTRIZIONE: LIEVE 10% SEVERA 50% Risposta favorevole alla correzione MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA E DELLA FUNZIONALITA EPATICA 52

53 TERAPIA - 4 TERAPIA DELLA EVOLUZIONE DEL DANNO EPATICO DA ALCOOL SOSPENSIONE DELLA ASSUNZIONE DELL ALCOOL VARIE SOSTANZE PROPOSTE MA NON DATI CERTI SULLA REALE EFFICACIA STEATOSI EPATICA METADOXINA EPATITE ALCOLICA CORTICOSTEROIDI (moderata - severa) STEROIDI ANABOLIZZANTI EPATITE ALCOLICA TIOAMIDI (lieve moderata) FIBROSI ALCOLICA COLCHICINA CIRROSI ALCOLICA TOTALE REVERSIBILITA 53

54 TERAPIA - 5 CIRROSI ALCOLICA / FIBROSI ALCOLICA SOSPENSIONE DELLA ASSUNZIONE DELL ALCOOL TRAPIANTO DI FEGATO CIRROSI ALCOLICA: INDICAZIONE A TRAPIANTO, BUONA SOPRAVVIVENZA MIGLIORAMENTO QUALITA DI VITA RISCHIO RIPRESA ABITUDINI ALCOLICHE PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI SOVRAPPONIBILI A QUELLI RELATIVI ALLA CIRROSI DI ALTRA EZIOLOGIA CIRROSI ALCOLICA: TENTATIVI TESI A RIDURRE FORMAZIONE FIBROSI COLCHICINA PLACEBO a 5 anni: 73% 24% SOPRAVVIVENZA a 10 anni: 51% 9% 54

55 PROGNOSI SI GUARIGIONE STEATOSI ALCOLICA SOSPENSIONE ALCOOL NO EPATITE ALCOLICA CIRROSI ALCOLICA STORIA DIPENDENTE DALLA GRAVITA PROGNOSI NEGATIVA: SOPRAVVIVENZA 50-70% A 4 ANNI SOSPENSIONE ALCOOL: IMPATTO FAVOREVOLE SULLA PROGNOSI (in alcuni casi la steatosi alcolica può progredire anche dopo sospensione alcool, soprattutto nelle donne) 55

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