STEATOSI EPATICA. EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI, TRATTAMENTO DIETOTERAPICO E NUTRACEUTICO

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1 Università degli Studi della Repubblica dii San Marino Università degli Studi di Parma Master in Sicurezza e Qualità dell Alimentazione in Età Evolutiva STEATOSI EPATICA. EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI, TRATTAMENTO DIETOTERAPICO E NUTRACEUTICO CANDIDATO: Dott. Massimo Orsi RELATORE: Dott. Fabrizio Muratori Anno Accademico

2 Riassunto La steatosi epatica non alcolica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) è una condizione caratterizzata dalla presenza di steatosi epatica in individui con modesto o assente consumo di alcol e mancata assunzione/esposizione a determinati farmaci o sostanze; è frequentemente associata al diabete, all obesità e alla sindrome metabolica, tanto da essere considerata da molti autori come la manifestazione epatica della sindrome metabolica, avendo come fattore patogenetico comune l insulino-resistenza. La NAFLD primitiva è frequentemente associata ad obesità, diabete e dislipidemia, e correlata a marcatori clinici e biologici di insulino-resistenza. Nella popolazione generale la prevalenza è del 10-24%. Esiste una evidente correlazione con il BMI e correlazione significativa anche con l iperglicemia. Per quanto riguarda l età pediatrica, il Washington Post nel 200 riportava 6 milioni di bambini americani affetti da NAFLD, con prevalenza del 3-10% in età pediatrica, ed oltre il 70% se obesi. La NAFLD è emersa recentemente come la causa principale di malattia epatica cronica nei bambini. La steatosi semplice può rimanere tale per molti anni con decorso benigno e non associato ad aumentato rischio di morte. Ciononostante, è importante sottolineare che la NAFLD può evolvere in un quadro di NASH, 10% dei casi, la quale a sua volta può progredire più o meno rapidamente in fibrosi e cirrosi con un incremento importante della mortalità. L insulino-resistenza rappresenta la chiave di volta nell interpretazione fisiopatologica della steatosi epatica: essa induce cambiamenti importanti nel metabolismo lipidico quali un aumento della lipolisi periferica, aumentata sintesi di trigliceridi e umentata captazione (uptake) di acidi grassi da parte del fegato. Tutte queste condizioni contribuiscono all accumulo di trigliceridi nell epatocita. L aumento degli acidi grassi a livello degli epatociti porta ad uno shift tra l ossidazione dei carboidrati e la β-ossidazione degli acidi grassi, una saturazione della β-ossidazione comporta un accumulo intraepatico di grasso. L accumulo di grasso negli epatociti provoca saturazione della β-ossidazione mitocondriale diventano importanti i sistemi extra-mitocondriali di ossidazione: β-ossidazione perossisomiale e la ω-ossidazione microsomiale, con produzione di acidi grassi dicarbossilici particolarmente tossici per la cellula. L accumulo intraepatocitario di acidi grassi rappresenta una fonte di stress ossidativo responsabile dell evoluzione da semplice steatosi alla steatoepatite e alla cirrosi. Il tessuto adiposo è un organo endocrino che secerne adipochine, che sembrano avere un ruolo importante come legame patogenetico tra obesità, insulino-resistenza e steatosi epatica

3 La leptina è un sensore di massa grassa, viene codificato dal gene ObEssa previene l accumulo lipidico nei tessuti non adiposi quali miocardio, muscolo scheletrico, fegato e pancreas attraverso la modulazione della β-ossidazione;spesso vi è resistenza all azione sia dell insulina sia della leptina che comporta accumulo di trigliceridi a livello epatico. E stato dimostrato inoltre che la leptina potrebbe avere un effetto profibrogenico a livello dei sinusoidi favorendo la progressione della steatosi in fibrosi. L adiponectina è un ormone prodotto esclusivamente dal tessuto adiposo con effetti positivi sul metabolismo lipidico in quanto aumenta sia l entrata dei lipidi all interno delle cellule sia la β-ossidazione a livello muscolare, in topi ob/ob infatti la somministrazione di adiponectina riduce la steatosi e la fibrosi a livello epatico. Ridotti livelli di adiponectina correlano con la severità dell istologia in pazienti con NASH, l ipoadiponectinemia è infatti associata con una necroinfiammazione più estesa e con il grado di fibrosi La resistina è una proteina derivata dal tessuto adiposo che potrebbe avere un ruolo importante nell insulino-resistenza. Le evidenze indicano inoltre che la resistina possa stimolare il processo infiammatorio; il livello di resistina sierica è inoltre correlato con la severità dell istologia, infatti la resistina induce un aumento dell IL-6 e del TNF-α. Anche l aumento della PCR risulta correlato al grado di fibrosi epatica: vi è una produzione di PCR anche negli adipociti del tessuto adiposo umano come risposta a citochine infiammatorie (IL-6, IL-1β). Dal punto di vista clinico molti pazienti affetti da NAFLD non riferiscono segni/sintomi di epatopatia; i sintomi più comunemente riferiti sono invece astenia, malessere, sensazione di peso a livello dell ipocondrio destro, dispepsia e nausea. I reperti di più frequente riscontro sono un aumento di ALT, AST oppure di entrambe. Il rapporto AST/ALT è spesso < 1; il rapporto AST/ALT (AAR) sembra per ora il migliore indice per escludere la fibrosi avanzata in pazienti con NASH e per predirne la sua presenza La maggior parte dei casi di NAFLD in bambini e adolescenti obesi avviene durante chekups scolastici o ospedalieri, in quanto la condizione è solitamente asintomatica: facile affaticabilità e vaga dolenzia in ipocondrio destro o lieve epatomegalia possono essere presenti in alcuni pazienti. Incrementati valori di AST ed ALT nei pazienti obesi sono buoni predittori di NAFLD, e soprattutto NASH, sebbene essi possano rientrare nella norma. Livelli lievemente elevati di gammagt e fosfatasi alcalina possono essere associati a NAFLD; tuttavia, tali alterazioni biochimiche non correlano con la severità della NAFLD. In alcuni studi i livelli di AST correlano bene con il grado di fibrosi epatica nei bambini con NAFLD. Oltre ai biomarkers di infiammazione sistemica come la PCR o PCR ad alta sensibilità, le citochine sono state indicate come possibili markers di infiammazione epatica nei portatori di NAFLD adulti o pediatrici. Elevati livelli di TNF-alfa ed interleuchina 6, molecole proinfiammatorie, sono state riscontrate nei pazienti con NAFLD.

4 Da un punto di vista ecografico il fegato steatosico si contraddistingue per un accentuata brillantezza (bright liver), che è dovuta ad aumento dell ecogenicità (evidente dal confronto tra il parenchima epatico e la corticale renale), per l attenuazione del fascio ultrasonoro, per la perdita di risoluzione dei dettagli strutturali. Grading ecografico della steatosi: LIEVE = incremento della ecogenicità del parenchima epatico quando confrontata con il rene; MODERATA = incremento della ecogenicità del parenchima epatico associata ad attenuazione del fascio in profondità; SEVERA = incremento della ecogenicità del parenchima associata ad attenuazione posteriore tale da rendere non visibile la biforcazione portale e le strutture vascolari. Nell individuare la steatosi epatica l ecografia ha il 89% di sensibilità ed il 93 specificità; essa non permette di distinguere tra steatosi e steatoepatite. Dal punto di vista anatomo-patologico le caratteristiche della NAFLD includono: steatosi, fibrosi, infiltrato infiammatorio misto, rigonfiamento e necrosi epatocitaria, corpi di Mallory, nuclei vacuolati e stipati di glicogeno, siderosi. Queste alterazioni possono essere variamente rappresentate e associate; Kleiner ha proposto una stadiazione che valuta il grado secondo un NAFLD Activity Score (NAS) assegnando un punteggio separato per entità steatosi, ballooning epatocitario e infiammazione lobulare, e lo stadio in base all entità della fibrosi. Il gold standard per la diagnosi di NAFLD è la correlazione clinicopatologica con la conferma di steatosi attraverso la biopsia epatica e l esclusione clinica di altre cause (in particolare il consumo di alcol ed altri agenti epatotossici). La presenza di NAFLD costituisce un indice di vasculopatia sublinica: la misurazione dello spessore medio-intimale (IMT) della parete arteriosa, in particolare a livello della carotide, è stato utilizzato e validato come marcatore subclinico di aterosclerosi, associato ad un aumentato rischio di malattie cardio e cerebrovascolari; studi hanno dimostrato che i pazienti con NAFLD hanno un valore medio di IMT intorno ai 1,14 mm, rispetto alla popolazione generale che ha un valore pari a 0,82. Una terapia eziologica della NAFLD Non esiste. Gli interventi terapeutici mirano a migliorare l insulino-resistenza, che è alla base della sindrome metabolica, tipica di questi soggetti. Primo fra tutti è l intervento sullo stile di vita che comporta una diminuzione dell introito calorico associato ad un aumento dell attività fisica finalizzati ad ottenere un calo ponderale. Un calo ponderale del 5-10% è in grado di indurre una riduzione delle transaminasi e del volume epatico L esercizio fisico (aerobico) aumenta la sensibilità insulinica e migliora l utilizzo dei substrati a livello muscolare. Se sono presenti iperglicemia e/o dislipidemia (caratteristici della sindrome metabolica) si devono trattare questi fattori con la somministrazione di farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina ed i tiazolidinedioni (TZD) e con la somministrazione di statine. La terapia dietetica costituisce lo strumento fondamentale per affrontare la NAFLD ed in generale la steatosi epatica: essa consente, attraverso la mobilizzazione dell eccesso

5 lipidico dell organismo, di diminuire lo stato di ingolfamento del fegato, consentendo un miglioramento delle capacità metaboliche e la riduzione dello stress ossidativo che, come si è visto, rappresenta un momento fondamentale nella evoluzione e nel mantenimento della condizione di sofferenza epatica. Scopi dell approccio dietetico sono: miglioramento della condizione di insulinoresistenza, miglioramento dei parametri metabolici, protezione del fegato dallo stress ossidativo. Cardini della terapia dietetica sono il consumare pasti regolari, con spuntini equilibrati, riduzione degli zuccheri semplici ed aumento dell apporto di fibra, miglioramento della qualità dei lipidi assunti (riduzione di grassi saturi, eliminazione dei trans), aumentare la quota di carboidrati complessi. Tali indicazioni valgono sia per l età adulta che per quella evolutiva, dove si utilizzerà una dieta bilanciata normocalorica o bilanciata ipocalorica (70% dell apporto calorico consigliato dai LARN realtivamente all età e statura), in caso di eccesso ponderale significativo. Indispensabile è l incremento del movimento fisico, non solo per elevare il dispendio energetico e dunque favorire la riduzione della massa adiposa, ma anche perché mezzo in grado di migliorare il profilo metabolico dell organismo (es. riduzione dell insulinoresistensa). Approccio nutraceutico Alcuni principi di estrazione vegetale hanno dimostrato uno spiccato epatotropismo, rendendosi quindi potenzialmente utili per il trattamento della steatosi epatica ed in generale delle condizioni di sofferenza epatica. Tra di essi, la silimarina, estratta dal Cardo Mariano, possiede dodumentati effetti epatoprotettori e di stimolo della rigenerazione epatica, essendo in grado di migliorare i sintomi anche soggettivi riferiti dal paziente. L acido ursodesossicolico è coinvolto nell'espressione di proteine ed enzimi protettivi e/o regolatori del metabolismo intermedio. L'UDCA, quindi riduce la colestasi e l'intossicazione epatica stimolando dei meccanismi endogeni di difesa. Stimola la sintesi del glutatione (GSH), potente antiossidante endogeno. Gli adici grassi omega tre esercitano prevalentemente un azione ipotrigliceridemizzante, riducendo la sintesi e secrezione epatica di VLDL. Da un punto di vista metabolico, gli omega tre riducono principalmente i trigliceridi serici attraverso un aumento dell ossidazione degli acidi grassi, diminuendone inoltre la sintesi e modulando la composizione dei fosfolipidi di membrana. Va inoltre rilevato come il rapporto omega 6/omega tre correla con la quota di trigliceridi epatica. Bassi livelli di omega tre si associano a steatosi epatica, stress ossidativo e progressione del danno verso la NASH. Uno studio randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che la somministrazione di acido docosaesanoico (DHA) in bambini affetti da NAFLD è in grado di ridurre la steatosi epatica.