ONCOLOGIA MEDICA. Terapia medica Radioterapia

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1 ONCOLOGIA MEDICA Terapia medica Radioterapia

2 Tipi di terapia medica Chemioterapia Ormonoterapia Immunoterapia Terapie biologiche e molecolari ( targeted therapy ) Terapie di supporto e palliative (+ varie procedure)

3 Fotografia al microscopio elettronico di una cellula in mitosi

4 Principi di chemioterapia La chemioterapia consiste nell utilizzo di farmaci di tipo antiproliferativo, attivi sulla riproduzione cellulare con vari meccanismi. Nasce nel 1943, con la somministrazione di mecloretamina (mostarda azotata) in pazienti con linfoma Monochemioterapia Polichemioterapia (dal 1970): Sinergismo terapeutico Ritardare la comparsa di cloni resistenti Possibile aumento di tossicità

5 Principi di chemioterapia La chemioterapia può essere considerata selettiva per le cellule tumorali rispetto alle sane solo quando può sfruttare la differente frazione di crescita di due popolazioni cellulari: se la percentuale di cellule tumorali che si replicano è maggiore delle cellule sane, esse quindi sono più suscettibili Cell Kill hypothesis : una determinata dose di farmaco uccide una frazione di cellule e non un numero fisso nell intervallo tra le dosi (cicli) le cellule riprendono a crescere Principio della dose-intensity : dose nell unità di tempo Ottimizzazione del trattamento: massimo dosaggio tollerato: la riduzione della dose o l aumento dell intervallo tra le somministrazioni (cicli) riduce il risultato

6 Principi di chemioterapia PRIMARIA ( (neo-adiuvante neo-adiuvante) prima dell intervento chirurgico per ridurre la lesione primitiva PRECAUZIONALE ( (adiuvante adiuvante) dopo l intervento chirurgico per distruggere le micrometastasi PALLIATIVA per la malattia avanzata metastatica

7 Principi di chemioterapia INFUSIONE SISTEMICA DA VIA VENOSA PERIFERICA DA ACCESSO VENOSO CENTRALE INFUSIONE LOCOREGIONALE INTRA-ARTERIOSA INTRACAVITARIA: INTRATECALE INTRAPERITONEALE INFUSIONE CONTINUA DA 24 ORE A 14 GIORNI OLTRE 14 GIORNI: CONTINUA PROTRATTA CRONOMODULATA CONCOMITANTE A RADIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE

8 Efficacia globale Possibilità guarigione x malattia avanzata L. Linfoblastica A. L. Mieloblastica A. L. Mieloide C. M. di Hodgkin T. testicolo Sarcoma di Ewing Coriocarcinoma Linfomi NH Aumento sopravvivenza T. mammella T. polmonare T. colonretto Linfomi T. testicolo T. capocollo Alcuni tumori SNC T. esofago Efficacia come terapia primaria ( + o RT) T. mammella Osteosarcoma T. laringe T. esofago T. vescica T. ano T. cervice

9 Controindicazioni generali al trattamento Paziente moribondo o con performance status <30 Grave riduzione dell attività del midollo osseo (G.B.<1000, PLTS<75.000) Processo infettivo grave in atto Gravidanza Recentissimo importante intervento chirurgico Paziente con disturbi psichiatrici non controllati Paziente non informato o che non dà il consenso Grave tossicità sistemica da terapie precedenti Mancanza di diagnosi certa (non sempre)

10 Performance status (scale ECOG e Karnofsky) Karnofsky ECOG Normale, non evidenza di malattia Normale attività, modesti segni di malattia Attività senza limitazioni Attività normale con sforzo Inabile al lavoro, accudisce se stesso Attività fisica impegnativa limitata, ma in grado di camminare e di effettuare lavoro leggero Richiede occasionalmente assistenza Richiede considerevole assistenza e cure In grado di accudire se stesso e camminare, ma non può lavorare; letto o poltrona <50% ore diurne Speciali cure a assistenza Ospedalizzazione indicata Accudisce a sé in modo limitato; letto o poltrona >50% ore diurne Ospedalizzazione necessaria, attivo supporto Moribondo Completamente inabile, non in grado di accudire a sé; sempre a letto Morto 0 5 Morto

11 Farmacoresistenza Riduzione delle concentrazioni cellulari per alterazione della penetrazione del farmaco nella cellula Aumentato catabolismo Utilizzo di vie metaboliche alternative a quelle alterate dal farmaco Resistenza pleiotropica (a vari farmaci): MDR (multidrug resistance p170)

12 Scopo della terapia di associazione (polichemioterapia) AUMENTO DELL EFFICACIA ATTIVITA SICUREZZA Differenti meccanismi d azione Accettabili effetti collaterali Differenti meccanismi di resistenza

13 Effetti collaterali principali - tossicità Mucosite Alopecia Fibrosi polmonare Nausea/vomito Diarrea Cistite Sterilità Mialgia Neuropatia Cardiotossicità Reazione locale Insufficienza renale Mielotossicità Flebite

14 Ormonoterapia L ormonoterapia è la sommistrazione di sostanze che interferiscono con la regolazione ormonale delle cellule (neoplastiche) a livello della produzione dell ormone o della sua azione a livello periferico sull organo bersaglio Si effettua nei pazienti con neoplasie ormonodipendenti (presenza di recettori ormonali per ormoni steroidei): MAMMELLA PROSTATA ENDOMETRIO Meccanismo d azione: modulare l attività degli ormoni a livello del recettore nucleare o citoplasmatico e indurre di conseguenza modificazioni nella sintesi di mrna, proteine e nel funzionamento e crescita cellula reridurre in modo significativo la produzione di ormoni

15 Interazioni ormone-recettore ORGANISMO SUPERFICIE CITOPLASMA NUCLEO (DNA) CELLULARE Ormoni circolanti Recettori Trasduttori di segnale Fattori trascrizionali

16 Additiva: Ormonoterapia estrogeni, progestinici, androgeni Ablativa: ovariectomia, orchiectomia Competitiva: Antiestrogeni (Tamoxifen), antiandrogeni (Bicalutamide) Inibente inibitori dell Aromatasi, LH-RH analoghi LH-RH=luteinizing hormone-releasing hormone Kiang DT. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;88-90.

17 Altre modalità terapeutiche Citochine Biological response Modifiers (BRM) : Interleuchina-2, Interferoni Agenti immunomodulanti: BCG (Bacillo di Calmette-Guérin) Terapia immunitaria: Vaccini contro antigrni cellulari specifici Trapianto mini-allogenico Altra ormonoterapia Analoghi della somatostatina (Octreotide, Lanreotide)

18 Altre modalità terapeutiche Terapie biologiche a bersaglio molecolare (targeted therapies) ) : Anticorpi monoclonali (-AB) Contro geni mutati specifici TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) - MAMMELLA RITUXIMAB (MABTHERA) LINFOMI Contro fattori di crescita CETUXIMAB (ERBITUX) Epidermal Growth Factor BEVACIZUMAB (AVASTIN) Vessel Endothelial Growth Factor

19 Altre modalità terapeutiche Terapie biologiche a bersaglio molecolare (targeted therapies) ) : Inibitori di enzimi (tirosin kinasi) (-IB) IMATINIB (GLIVEC) LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA, G.I.S.T. ERLOTINIB (TARCEVA) K BRONCHIALE NON A PICCOLE CELLULE GEFITINB (IRESSA) POLMONE, TESTA E COLLO BORTEZOMIB (VELCADE) MIELOMA Inibitori di fattori di crescita neo-angiogenetici (Vessel Endothelial Growth Factor) SUNITINIB (SUTENT) CARCINOMA RENALE G.I.S.T. SORAFENIB (NEXAVAR) CARCINOMA RENALE G.I.S.T.

20 Altre modalità terapeutiche Fattori di crescita (CSF) Prodotti normalmente da fagociti, cellule endoteliali, fibroblasti, neutrofili Agiscono stimolando la produzione da parte del midollo di leucociti neutrofili Correggono e contrastano la neutropenia e riducono le infezioni nei pazienti curati con chemioterapia molto mielotossica Baar J, et al. Current Cancer Therapeutics. 1998;71-72.

21 Criteri di valutazione della risposta clinica (RECIST) Risposta (remissione) completa (RC) regressione completa di tutti i segni e sintomi per almeno 1 mese Risposta (remissione) parziale (RP) regressione 30% Miglioramento obiettivo (MO) Stazionarietà (NC/S) regressione del <30%, progressione <20% Progressione aumento > 20% di lesioni note o comparsa di nuove lesioni

22 Parametri di valutazione dei trattamenti in oncologia Patient Outcomes SOPRAVVIVENZA QUALITA DI VITA Cancer Outcomes TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE ATTIVITA ANTITUMORALE GLOBALE Tossicità Costi (Outcome = esito, risultato, conseguenza)

23 Definizioni di sopravvivenza Sopravvivenza globale (OS) diagnosi (inizio trattamento) exitus Sopravvivenza libera da malattia (DFS) o libera da progressione (PFS) diagnosi (inizio trattamento) prima recidiva o prima progressione di malattia

24 Principi di radioterapia Cosa è la radioterapia? È l impiego delle RADIAZIONI IONIZZANTI* nella TERAPIA contro le NEOPLASIE * -Fotoniche (raggi X e gamma) -Corpuscolari (elettroni veloci, raggi beta)

25 La RADIOTERAPIA può essere: PRE OPERATORIA (sul volume neoplastico) POST OPERATORIA (sul volume a rischio) RADICALE ESCLUSIVA (sul volume neoplastico + volume a rischio) PALLIATIVA (sul volume neoplastico o una sua parte)

26 DISTRIBUZIONE IDEALE DELLA DOSE DOSE 100 % 0 % VOLUME BERSAGLIO

27 Frazionamento della dose per cercare di aumentare la radiosensibilità delle neoplasie e diminuire quella dei tessuti sani, usualmente si attua un processo di frazionamento della dose,, nel senso che la terapia non avviene in una seduta, ma in più sedute il numero di sedute e la dose per ogni seduta dipendono dal tipo di neoplasia

28 Frazionamento della dose E conveniente frazionare la dose perché la radiosensibilità delle cellule dipende anche dalla fase della vita in cui si trovano quando vengono irradiate; ogni cellula si trova, al momento dell irradiazione, in una fase diversa, per cui se si irradia in tempi diversi il tessuto neoplastico, c è maggiore probabilità di colpire più cellule nella loro fase di maggiore radiosensibilità tra una seduta e l altra le cellule possono recuperare, ma recuperano più facilmente e velocemente le cellule dei tessuti sani circostanti, rispetto a quelle malate, perché meglio ossigenate

29 Gestione del paziente - Radioterapia Radioterapia esterna Plesioroentgenterapia Acceleratore lineare (LINAC) Radioterapia intraoperatoria (IORT) stereotassica (GAMMAKNIFE) conformazionale Brachiterapia: endocavitaria interstiziale Hellman S. Cancer: Principles & Practice of Oncology 6th ed. 2001;

30 METODICHE DI IRRADIAZIONE 1- TELERADIOTERAPIA sorgenti esterne all organismo 2-BRACHITERAPIA (INTERSTIZIALE) sorgenti infisse nell organismo (ENDOCAVITARIA) sorgenti inserite in cavità corporee Radiofarmaco introdotto per INGESTIONE o INIEZIONE 3-MEDICINA NUCLEARE

31 STAND: : produzione di microonde GUIDA ACCELERANTE TESTATA GANTRY isocentro ACCELERATORE LINEARE LETTINO PORTAPAZIENTE

32 Paziente che deve essere sottoposto a radioterapia con fasci esterni TC per localizzare la zona neoplastica Simulazione del trattamento per verificare la posizione del paziente rispetto al fascio di trattamento IRRADIAZIONE con l ACCELERATORE LINEARE Simulatore Nuova simulazione in base al piano di trattamento Realizzazione del PIANO DI TRATTAMENTO

33 REALIZZAZIONE DI UN PIANO DI TRATTAMENTO 1) sono inserite Sistema le immagini TC computerizzato 2) il radioterapista dedicato disegna il volume da irradiare e indica la dose da erogare 3) il fisico decide: tipo di radiazione energia numero, direzione, dimensioni campi

34 computer connesso all acceleratore il tecnico imposta: tipo di radiazione decisi energia dal numero, direzione, dimensioni campi fisico eventuali modificatori del fascio tempi calcolati dal sistema computerizzato il paziente viene irradiato