PROCESSO AI GRANDI TRIAL. Lo studio MADIT-RIT. S.O.C. di Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine 2

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1 PROCESSO AI GRANDI TRIAL Lo studio MADIT-RIT Alessandro Proclemer 1, Emanuela T. Locati 2 1 S.O.C. di Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine 2 Cardiologia 3 - Elettrofisiologia, Dipartimento Cardiovascolare, A.O. Ospedale Niguarda Ca Granda, Milano Background. Anche se il defibrillatore impiantabile (ICD) è altamente efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti a rischio di aritmie fatali, l erogazione di shock inappropriati è frequente e gravata da possibili eventi avversi. Metodi pazienti con indicazione ad impianto di ICD in prevenzione primaria sono stati randomizzati a tre diversi algoritmi di programmazione del dispositivo. L obiettivo primario era stabilire se la terapia programmata per alte frequenze (con un ritardo di 2.5 s prima dell inizio della terapia per frequenze 200 b/min) o la terapia ritardata (con un ritardo prima dell inizio della terapia di 60 s per frequenze tra 170 e 199 b/min, di 12 s per frequenze tra 200 e 249 b/min, e di 2.5 s per frequenze 250 b/min) fosse associata ad un minore numero di pazienti con interventi inappropriati in pacing antitachicardico o shock rispetto alla programmazione tradizionale (con un ritardo prima dell inizio della terapia di 2.5 s per frequenze tra 170 e 199 b/min e di 1.0 s per frequenze 200 b/min). Risultati. Durante un follow-up medio di 1.4 anni, sia la terapia per alte frequenze che la terapia ritardata sono risultate associate ad una riduzione dei primi interventi inappropriati del dispositivo rispetto alla programmazione tradizionale (hazard ratio con terapia per alte frequenze vs terapia tradizionale 0.21; intervallo di confidenza [IC] 95% ; p<0.001; hazard ratio con terapia ritardata vs terapia tradizionale 0.24; IC 95% ; p<0.001) e ad una riduzione della mortalità per ogni causa (hazard ratio con terapia per alte frequenze vs terapia tradizionale 0.45; IC 95% ; p=0.01; hazard ratio con terapia ritardata vs terapia tradizionale 0.56; IC 95% ; p<0.06). Non sono state osservate differenze significative tra i tre gruppi di trattamento in termini di eventi avversi correlati alla procedura. Conclusioni. Nei pazienti portatori di ICD la terapia programmata per tachiaritmie a frequenze 200 b/min e la terapia ritardata con attivazione del dispositivo per frequenze 170 b/min, rispetto alla terapia tradizionale, risultano associate ad una riduzione degli interventi inappropriati e della mortalità per ogni causa nel corso di un follow-up a lungo termine. [N Engl J Med 2012;367: ] G Ital Cardiol 2013;14(4): IL PUNTO DI VISTA DI ALESSANDRO PROCLEMER Nei pazienti ad alto rischio di morte improvvisa o sopravvissuti ad aritmie ventricolari maligne la terapia con defibrillatore automatico impiantabile (ICD) si associa ad una riduzione significativa della mortalità rispetto alla terapia medica ottimale 1-4. Negli ultimi anni è emersa però un importante correlazione prognostica tra gli interventi dell ICD ed eventi sfavorevoli nel corso del follow-up. I principali trial clinici hanno dimostrato che sia gli interventi appropriati con shock, in quanto indotti da episodi di tachicardia ventricolare (TV) e/o fibrillazione ventricolare (FV), che quelli inappropriati, in quanto favoriti da tachiaritmie sopraventricolari o da difetti di sensing e di integrità dei 2013 Il Pensiero Scientifico Editore Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Alessandro Proclemer S.O.C. di Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Maria della Misericordia, Piazzale S. Maria della Misericordia 15, Udine proclemer.alessandro@aoud.sanita.fvg.it Dr.ssa Emanuela T. Locati Cardiologia 3 - Elettrofisiologia, Dipartimento Cardiovascolare, A.O. Niguarda Ca Granda, Piazza Ospedale Maggiore 3, Milano emanuelateresa.locati@ospedaleniguarda.it cateteri endocardici, si correlano con un aumento di mortalità soprattutto nei pazienti con disfunzione ventricolare avanzata. A questi effetti si associano un calo importante degli indici della qualità della vita e cambiamenti psicologici sfavorevoli 5. Ruolo prognostico delle terapie con defibrillatore impiantabile in base ai dati della letteratura Nello studio MADIT II 6, condotto su pazienti con cardiopatia ischemica postinfartuale e frazione di eiezione <30%, la terapia appropriata con ICD ha comportato un rischio di mortalità triplo ed un aumento significativo delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca. Analogamente, i pazienti che hanno subito shock inappropriati hanno presentato valori doppi di mortalità. Per contro, nei pazienti che hanno presentato nel corso del follow-up episodi aritmici ventricolari trattati efficacemente ed esclusivamente con stimolazione antitachicardica (ATP) in overdrive, non si è osservata una riduzione significativa della sopravvivenza. Analogo comportamento è risultato evidente per coloro che sono stati trattati in modo improprio con ATP, prevalentemente per tachiaritmie sopraventricolari. I risultati quasi contemporanei dello studio SCD-HeFT 7 hanno confermato il significato prognostico sfavorevole della terapia con shock nei pazienti trattati in prevenzione primaria, in 241

2 A PROCLEMER, ET LOCATI quanto affetti da cardiomiopatia ischemica e non ischemica, frazione di eiezione 35% e classe NYHA II o III. La comparsa di shock appropriati ed inappropriati ha comportato un rischio di morte superiore rispettivamente di 6 e 2 volte rispetto a coloro che non hanno subito tali terapie. Dato importante è che il 30% delle morti è avvenuto entro 24h dagli shock appropriati e che la causa principale di morte dopo shock era attribuibile ad insufficienza cardiaca refrattaria. Nello studio SCD-HeFT non è stato valutato il ruolo dell ATP in quanto sono stati utilizzati ICD con la possibilità di erogare soltanto shock. La riportata associazione tra terapia appropriata dell ICD e prognosi sfavorevole non dimostra con certezza una relazione causale esclusiva tra shock e aumento del rischio di morte. I fattori scatenanti le aritmie ventricolari che comportano l intervento dell ICD includono alcune condizioni fisiopatologiche che compaiono in corso di insufficienza cardiaca riacutizzata o di nuova insorgenza quali l ischemia miocardica, l insorgenza di tachiaritmie sopraventricolari, la liberazione di catecolamine, disturbi elettrolitici e uno sfavorevole rimodellamento ventricolare 8,9. Per tali motivi la comparsa di shock appropriati e/o inappropriati va considerata anche come possibile conseguenza o marker di un peggioramento dell insufficienza cardiaca, pur non escludendo il danno miocardico e la disfunzione ventricolare prodotta dagli shock, soprattutto se ripetuti e ad energia massimale Dati della letteratura sull ottimizzazione delle terapie con defibrillatore impiantabile Allo scopo di ridurre gli effetti sfavorevoli della terapia con shock alcuni studi non randomizzati si sono focalizzati negli ultimi anni sull ottimizzazione delle terapie con ICD e sull uso estensivo dell ATP per l interruzione indolore di TV anche rapide, altri studi sulla programmazione di prolungati intervalli di riconoscimento delle TV al fine di permettere l interruzione spontanea delle stesse prima dell attivazione delle terapie. Lo studio PREPARE 12, di tipo prospettico e caso-controllo, ha dimostrato che in prevenzione primaria una programmazione basata su una lunga finestra di riconoscimento (30 battiti su 40), sull attivazione dei meccanismi di discriminazione e sull uso dell ATP come prima terapia per frequenze di TV 182 b/min, era in grado di ridurre in modo significativo l indice combinato di morbilità, definito come numero di pazienti riceventi almeno uno shock ad 1 anno dall impianto, episodi di TV non trattate e di sincopi aritmiche. I pazienti arruolati nello studio PREPARE erano portatori nel 65% di ICD mono-bicamerale, nel 35% di ICD biventricolare. Lo studio RELEVANT 13 di tipo prospettico, parallelo e condotto su una popolazione di pazienti affetti da cardiomiopatia dilatativa non ischemica trattati con terapia di resincronizzazione cardiaca con funzione di defibrillazione (CRT-D), la programmazione comprendente un lungo intervallo di riconoscimento (30/40 cicli) in finestra TV rapida ed un singolo ATP prima degli shock ha comportato un calo significativo degli interventi appropriati rispetto alla programmazione standard (intervallo di riconoscimento 12/16 cicli e singolo ATP prima degli shock). Non si è inoltre documentata una differenza significativa di mortalità e dell incidenza di episodi sincopali. Tali risultati appaiono dipendenti dal pattern non sostenuto di oltre il 90% degli episodi di TV rapida nel gruppo di pazienti con programmazione basata su un lungo intervallo di riconoscimento. Anche gli interventi non appropriati con ATP e/o shock sono risultati nettamente minori nel gruppo con criteri di riconosci- mento 30/40, a confermare che nella popolazione in oggetto anche le tachiaritmie sopraventricolari si autolimitano frequentemente. Allo scopo di valutare se la mortalità nei portatori di ICD è influenzata dalla modalità terapeutica utilizzata, Sweeney et al. 14 hanno analizzato i predittori di mortalità su 2135 pazienti arruolati in quattro studi che hanno valutato il ruolo dell ATP nella riduzione degli shock. Dallo studio è emerso che i pazienti trattati con shock per TV/FV presentavano una mortalità significativamente maggiore rispetto ai pazienti trattati con ATP o senza aritmie, che i pazienti con elevata numerosità di shock soffrivano di una mortalità più elevata rispetto ai pazienti con numerosità limitata degli shock, che il carico aritmico e delle terapie elettriche effettuate era più alto nei pazienti trattati con shock e che gli shock inappropriati non comportavano in questa ampia popolazione un rischio aumentato di morte. In un ampio registro italiano prospettico 15, che ha incluso pazienti trattati con ICD per prevenzione primaria, non è emersa una differenza significativa di mortalità tra i pazienti che hanno ricevuto interventi appropriati (22% ad un follow-up medio di 24 mesi) ed i pazienti senza tali interventi (Figura 1). Tale esito è apparso correlato all ampia percentuale di episodi di TV interrotti con il solo ATP. Il 17% degli interventi è stato giudicato inappropriato, ma tale evenienza ha riguardato soltanto il 6% dei pazienti. Ruolo dello studio MADIT-RIT nella prevenzione degli interventi sfavorevoli del defibrillatore impiantabile Allo scopo di analizzare in modo prospettico e randomizzato gli effetti della programmazione dell ICD sull ottimizzazione delle terapie elettriche, lo studio MADIT-RIT 16 ha arruolato 1500 pazienti trattati per prevenzione primaria con ICD monomarca (Boston Scientific), di tipo bicamerale (49.5%) o di tipo CRT-D (50.5%). I pazienti sono stati randomizzati a: 1) terapia convenzionale, includente due zone di riconoscimento delle aritmie ventricolari (la prima tra 170 e 199 b/min, la seconda 200 b/min) con differenti ritardi e l attivazione dell ATP in entrambe le zone; 2) terapia per alte frequenze ( 200 b/min) con ritardo di 2.5 s e attivazione di finestra di monitoraggio per frequenze tra 170 e 199 b/min; 3) terapia ritardata con programmazione di una prima zona di riconoscimento tra 170 e 199 b/min con 60 s di ritardo prima dell inizio della terapia, di una seconda zona di riconoscimento tra 200 e 250 b/min con 12 s di ritardo prima della terapia e di una terza zona 250 b/min con 2.5 s di ritardo. I tre gruppi non differivano per caratteristiche cliniche di base, valori medi della frazione di eiezione (26%) e terapia farmacologica concomitante. Obiettivo primario dello studio era costituito dalla riduzione dalla prima comparsa di terapie inappropriate nei gruppi randomizzati a terapia per alte frequenze o a terapia ritardata rispetto alla programmazione tradizionale; obiettivo secondario era costituito dal confronto della mortalità totale e dell incidenza del primo episodio sincopale. I risultati ottenuti indicano che il numero di pazienti andati incontro alla prima comparsa di terapie inappropriate era significativamente inferiore nei gruppi randomizzati a terapie per alte frequenze e a terapia ritardata. Distinguendo la terapia con shock da quella con solo ATP, la differenza rimaneva valida solo per l ATP, in quanto il numero di pazienti trattati con shock non differiva nei tre gruppi. Analogo trend è stato osservato per il numero di pazienti in cui è stata considerata ogni occorrenza di ATP e per il numero totale di ATP. Per contro, l incidenza di shock inappropriati era significativamente 242

3 LO STUDIO MADIT-RIT Figura 1. A: curve di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier nei gruppi di pazienti con interventi appropriati (linea continua) o senza interventi appropriati (linea tratteggiata). Non emerge alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. B: curve di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier dopo primo intervento appropriato con solo pacing antitachicardico (ATP) (linea continua) o con solo shock e shock + ATP (linea tratteggiata). Non emerge alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Riadattata da Proclemer et al. 15. maggiore nel gruppo convenzionale rispetto agli altri due gruppi solo considerando l eventuale comparsa di terapia. Un trend del tutto simile risultava evidente per le terapie appropriate, ed in particolare per gli ATP, che risultavano significativamente più frequenti nel gruppo con programmazione convenzionale. Le terapie appropriate con shock non differivano nei tre gruppi. La mortalità totale appariva ridotta rispetto al gruppo convenzionale del 55% nel gruppo con terapie per alte frequenze (p=0.01) e del 44% nel gruppo con terapie ritardate (p=0.02). I risultati ottenuti nel trial MADIT-RIT mettono in evidenza per la prima volta il ruolo sfavorevole della terapia inappropriata con ATP nel gruppo con programmazione convenzionale. La possibile causa di questo evento può dipendere dall effetto proaritmico dell ATP indotto da tachiaritmie sopraventricolari con frequenze tra 170 e 199 b/min, caratterizzato dalla conversione di tali aritmie in aritmie ventricolari necessitanti una successiva terapia con shock. Quest ultima osservazione conferma quanto importante risulti la relazione tra terapie inappropriate, terapie non necessarie e ridotta mortalità. A fronte di un importanza clinicamente inequivocabile dei risultati ottenuta dallo studio MADIT-RIT, emergono però alcuni limiti: 1. lo studio è stato condotto con ICD di un unica marca e pertanto l estrapolazione dei risultati ottenuti su pazienti trattato con ICD di altre ditte produttrici appare condizionata dagli algoritmi utilizzati per la discriminazione delle aritmie sopraventricolari, che presentano valori non sovrapponibili di sensibilità e specificità; 2. nello studio non viene data indicazione sul numero di pazienti che presentano interventi inappropriati in esclusiva o in associazione ad interventi appropriati. Questa limitazione appare di notevole importanza in quanto nello studio MADIT-RIT anche gli ATP appropriati sono risultati più frequenti nei pazienti randomizzati a terapia convenzionale sia considerando la prima comparsa di ATP che la numerosità globale; 3. non vengono riportate nei tre gruppi di randomizzazione le curve di sopravvivenza per quanto riguarda la prima comparsa di terapie appropriate e la mortalità in coloro che sono andati incontro a tali terapie. In altri importanti trial l associazione tra interventi appropriati e mortalità era ancora più evidente che tra interventi inappropriati e mortalità 6,7. Pur con i limiti appena citati, si ritiene che nell ambito della prevenzione primaria lo studio MADIT-RIT abbia confermato i vantaggi delle modalità di programmazione finalizzate a ritardare gli interventi dell ICD e a ridurre il numero di aritmie trattate in modo aggressivo e potenzialmente dannoso. L estrapolazione di questi risultati ai pazienti trattati con ICD per prevenzione secondaria non appare supportata né dal trial MA- DIT-RIT, né dagli altri studi citati. BIBLIOGRAFIA 1. Ezekowitz JA, Armstrong PW, McAlister FA. Implantable cardioverter defibrillators in primary and secondary prevention: a systematic review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2003;138: Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al.; Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346: Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al.; Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352:

4 A PROCLEMER, ET LOCATI 4. Tung R, Zimetbaum P, Josephson ME. A critical appraisal of implantable cardioverter-defibrillator therapy for the prevention of sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol 2008;52: Schron EB, Exner DV, Yao Q, et al. Quality of life in the antiarrhythmics versus implantable defibrillators trial: impact of therapy and influence of adverse symptoms and defibrillator shocks. Circulation 2002;105: Daubert JP, Zareba W, Cannom DS, et al.; MADIT II Investigators. Inappropriate implantable cardioverter-defibrillator shocks in MADIT II: frequency, mechanisms, predictors, and survival impact. J Am Coll Cardiol 2008;51: Poole JE, Johnson GW, Hellkamp AS, et al. Prognostic importance of defibrillator shocks in patients with heart failure. N Engl J Med 2008;359: Bhavnani SP, Kluger J, Coleman CI, et al. The prognostic impact of shocks for clinical and induced arrhythmias on morbidity and mortality among patients with implantable cardioverter-defibrillators. Heart Rhythm 2010;7: Toh N, Nishii N, Nakamura K, et al. Cardiac dysfunction and prolonged hemodynamic deterioration after implantable cardioverter-defibrillator shock in patients with systolic heart failure. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5: Runsiö M, Bergfeldt L, Brodin LA, Ribeiro A, Samuelsson S, Rosenqvist M. Left ventricular function after repeated episodes of ventricular fibrillation and defibrillation assessed by transoesophageal echocardiography. Eur Heart J 1997;1: van Rees JB, Borleffs CJ, de Bie MK, et al. Inappropriate implantable cardioverter-defibrillator shocks: incidence, predictors, and impact on mortality. J Am Coll Cardiol 2011;57: Wilkoff BL, Williamson BD, Stern RS, et al.; PREPARE Study Investigators. Strategic programming of detection and therapy parameters in implantable cardioverter-defibrillators reduces shocks in primary prevention patients: results from the PREPARE (Primary Prevention Parameters Evaluation) study. J Am Coll Cardiol 2008;52: Gasparini M, Menozzi C, Proclemer A, et al. A simplified biventricular defibrillator with fixed long detection intervals reduces implantable cardioverter defibrillator (ICD) interventions and heart failure hospitalizations in patients with non-ischaemic cardiomyopathy implanted for primary prevention: the RELEVANT [Role of long detection window programming in patients with LEft VentriculAr dysfunction, Non-ischemic etiology in primary prevention treated with a biventricular ICD] study. Eur Heart J 2009;30: Sweeney MO, Sherfesee L, DeGroot PJ, Wathen MS, Wilkoff BL. Differences in effects of electrical therapy type for ventricular arrhythmias on mortality in implantable cardioverter-defibrillator patients. Heart Rhythm 2010;7: Proclemer A, Muser D, Campana A, et al. Indication to cardioverter-defibrillator therapy and outcome in real world primary prevention. Data from the IRIDE [Italian registry of prophylactic implantation of defibrillators] study. Int J Cardiol 2012 Dec 31 [Epub ahead of print]. 16. Moss AJ, Schuger C, Beck CA, et al.; MADIT-RIT Trial Investigators. Reduction in inappropriate therapy and mortality through ICD programming. N Engl J Med 2012;367: IL PUNTO DI VISTA DI EMANUELA T. LOCATI Lo studio MADIT-RIT 1 è il quarto progetto degli studi MADIT, trial multicentrici prospettici e randomizzati, che sono stati fondamentali nello stabilire l efficacia e le indicazioni dei defibrillatori impiantabili (ICD) nella prevenzione primaria della morte cardiaca improvvisa 1-4. Come tutti gli studi MADIT, anche lo studio MADIT-RIT è stato condotto con il supporto esterno di Boston Scientific (pri- ma CPI-Guidant), ma senza interferenza da parte dello sponsor, che non ha alcun accesso diretto al database o all analisi statistica. Lo studio MADIT I ha per primo stabilito l efficacia e la sicurezza dell ICD nel ridurre la mortalità nei pazienti ad alto rischio di aritmie minacciose 2. Lo studio MADIT II ha dimostrato l efficacia dell ICD in pazienti con infarto miocardico e ridotta funzione miocardica (frazione di eiezione <30% all ecocardiogramma) 3. Lo studio MADIT-CRT ha dimostrato l efficacia dell ICD biventricolare per la resincronizzazione cardiaca (CRT-D) nei pazienti con scompenso cardiaco e ritardo della conduzione ventricolare (in particolare blocco di branca sinistro) riducendo non solo la mortalità ma anche la progressione dello scompenso cardiaco 4. Infine lo studio MADIT-RIT, iniziato nel settembre 2009 e concluso nell agosto , intendeva verificare se una programmazione meno aggressiva degli ICD potesse ridurre l incidenza di terapie elettriche inappropriate, sia pacing antitachicardico (ATP) che shock. Lo studio MADIT-RIT ha incluso 1500 pazienti arruolati in 98 centri, di cui 37 in Europa e 4 in Italia (Firenze, Brescia, Bari e Milano). Lo studio MADIT-RIT è stato inizialmente guardato con un certo scetticismo, perché in apparenza affrontava un tema avvertito come poco centrale rispetto al dibattito sull efficacia dell ICD nella prevenzione della morte cardiaca improvvisa. In realtà le terapie inappropriate sono piuttosto frequenti tra i pazienti portatori di ICD (in alcuni studi fino al 40% dei casi) 5,6, in genere dovute a misconoscimento di aritmie sopraventricolari (fibrillazione atriale, tachicardie parossistiche sopraventricolari e talvolta anche semplice tachicardia sinusale), riconosciute come ventricolari e pertanto trattate dall ICD con terapie elettriche antitachicardia (ATP, burst o ramp) o con shock elettrico (scarica 35 J). Le terapie inappropriate sono più frequenti tra i portatori di ICD monocamerali ed avvengono nonostante complessi algoritmi di riconoscimento per differenziare aritmie sopraventricolari e ventricolari 7,8. Alcuni studi precedenti, tra i quali lo studio PREPARE e lo studio PainFREE, avevano già indicato in modo non conclusivo che terapie a soglie più alte, con finestre di riconoscimento più elevate e con uso di algoritmi di discriminazione erano in grado di ridurre gli shock inappropriati 9,10. Nello studio MADIT-RIT i pazienti sono stati impiantati in uguale proporzione con ICD bicamerale o con CRT-D. La programmazione convenzionale (che prevedeva un ritardo di 2.5 s per l intervento in caso di aritmie ventricolari con frequenza b/min e un ritardo di 1.0 s aritmie con frequenza 200 b/min) veniva comparata a terapie per sole aritmie ad alta frequenza (ossia trattando con ritardo di 2.5 s solo aritmie 200 b/min, evitando di trattare aritmie più lente, quindi meglio tollerate dal paziente) e a terapie ritardate (ossia l ICD programmando un ritardo di 60 s nel caso di aritmie lente, b/min, e di 12 s per aritmie rapide, b/min, attendendo così nel caso che l aritmia si risolva spontaneamente). Entrambe queste strategie hanno ridotto in modo significativo la probabilità di erogare terapie inappropriate (rispettivamente del 79% nelle terapie ad alta frequenza e del 76% nelle terapie ritardate). Nella programmazione convenzionale l incidenza di terapie inappropriate è stata di circa il 20%, la maggior parte dovute ad ATP erogato su aritmie sopraventricolari misconosciute come ventricolari. Talvolta l ATP trasfor- 244

5 LO STUDIO MADIT-RIT mava le aritmie sopraventricolari in ventricolari, successivamente interrotte da uno shock appropriato. Una programmazione più conservativa ha anche portato a minori terapie appropriate nei bracci con terapie per alte frequenze e con terapie ritardate rispetto alla programmazione convenzionale, ma la mancata erogazione di terapie appropriate non ha però avuto conseguenze negative sui pazienti, dato che l incidenza di eventi sincopali è risultata simile nei tre gruppi, sostenendo l ipotesi che non sia necessario trattare aritmie ventricolari non rapide che tendono a regredire spontaneamente. Un ulteriore risultato eclatante in parte inatteso dello studio MADIT-RIT è la significativa riduzione della mortalità da ogni causa (rispettivamente del 55% con terapie per alte frequenze e 44% con terapie ritardate rispetto alla terapia convenzionale). Tale ridotta mortalità indica che le terapie inappropriate non siano affatto semplici incidenti di percorso senza conseguenze, ma siano comunque gravate da un aumentata mortalità. Tra i meccanismi associati alla maggiore mortalità con shock inappropriati sono possibili sia un danno tissutale sia una facilitazione dell insorgenza di fibrillazione atriale, che peggiorerebbero ulteriormente la disfunzione miocardica I risultati dello studio MADIT-RIT suggeriscono anche che i benefici reali dell ICD possano essere ad oggi sottostimati, in quanto è probabile che eventuali shock inappropriati riducano l effetto protettivo degli ICD. Spesso oggi nella pratica clinica i parametri di programmazione all impianto vengono lasciati nella configurazione standard. Lo studio MADIT-RIT ha invece dimostrato che la riprogrammazione degli ICD (particolarmente la sola programmazione di terapie a soglia elevata, per aritmie 200 b/min) evita terapie elettriche non necessarie e potenzialmente pericolose ed è associata ad una mortalità da ogni causa significativamente inferiore. Una programmazione conservativa è già in atto da tempo nel nostro Centro, dove di fatto l incidenza di terapie inappropriate è risultata molto bassa. Dalla recente analisi di circa 300 pazienti portatori di ICD, da noi seguiti attraverso monitoraggio remoto, nella maggior parte dei quali erano state programmate solo terapie elettriche per aritmie ventricolari rapide (sola finestra di riconoscimento della fibrillazione ventricolare 188 b/min), dal giugno 2011 sono stati documentati solo 13 episodi di shock inappropriati (circa 4% dei casi), un incidenza sovrapponibile a quanto osservato nello studio MADIT-RIT. In conclusione, semplici strategie conservative di programmazione degli ICD, riservando le terapie elettriche alle sole aritmie ventricolari rapide, possono limitare l erogazione di terapie elettriche inappropriate, gravate da elevata mortalità e morbilità, permettendo così di utilizzare in modo ottimale le potenzialità degli ICD con probabile maggiore beneficio sulla sopravvivenza a lungo termine di pazienti ad alto rischio di aritmie ventricolari. BIBLIOGRAFIA 1. Moss AJ, Schuger C, Beck CA, et al.; MADIT-RIT Trial Investigators. Reduction in inappropriate therapy and mortality through ICD programming. N Engl J Med 2012;367: Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med 1996;335: Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al.; Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346: Moss AJ, Hall WJ, Cannom S, et al.; MADIT-CRT Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med 2009;361: Daubert JP, Zareba W, Cannom DS, et al.; MADIT II Investigators. Inappropriate implantable cardioverter-defibrillator shocks in MADIT II: frequency, mechanisms, predictors, and survival impact. J Am Coll Cardiol 2008;51: van Rees JB, Borleffs CJ, de Bie MK, et al. Inappropriate implantable cardioverter-defibrillator shocks: incidence, predictors, and impact on mortality. J Am Coll Cardiol 2011;57: Saeed M, Razavi M, Neason CG, Petrutiu S. Rationale and design for programming implantable cardioverter-defibrillators in patients with primary prevention indication to prolong time to first shock (PROVIDE) study. Europace 2011;13: Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/HRS 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices): developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2008;117:e350-e Wilkoff BL, Williamson BD, Stern RS, et al.; PREPARE Study Investigators. Strategic programming of detection and therapy parameters in implantable cardioverter-defibrillators reduces shocks in primary prevention patients: results from the PREPARE (Primary Prevention Parameters Evaluation) study. J Am Coll Cardiol 2008;52: Wathen MS, DeGroot PJ, Sweeney MO, et al.; PainFREE Rx II Investigators. Prospective randomized multicenter trial of empirical antitachycardia pacing versus shocks for spontaneous rapid ventricular tachycardia in patients with implantable cardioverter-defibrillators: Pacing Fast Ventricular Tachycardia Reduces Shock Therapies (PainFREE Rx II) trial results. Circulation 2004;110: Xie J, Weil MH, Sun S, et al. High energy defibrillation increases the severity of postresuscitation myocardial dysfunction. Circulation 1997;96: Pacifico A, Hohnloser SH, Williams JH, et al. Prevention of implantable-defibrillator shocks by treatment with sotalol. d,l-sotalol Implantable Cardioverter-Defibrillator Study Group. N Engl J Med 1999;340: Poole JE, Johnson GW, Hellkamp AS, et al. Prognostic importance of defibrillator shocks in patients with heart failure. N Engl J Med 2008;359: