Pubblicazione di informazione scientifica oncologica LO/0904/2008. Update 33. a cura del GISCAD

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1 Pubblicazione di informazione scientifica oncologica Speciale ASCO 2009 LO/0904/2008 Update 33 a cura del GISCAD MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives

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3 Pubblicazione di informazione scientifica oncologica Update 33 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives a cura del GISCAD

4 Medical Oncology Progress & Perspectives Update 33 EDITORIALE: la ricerca italiana ad ASCO 2009 Roberto Labianca 5 ASCO 2009: revisione critica della sessione plenaria Alberto Zaniboni, Brunella Di Biasi 7 ASCO 2009: neoplasie dell esofago Alberto GianLuigi Luporini, Nicoletta Navon, Achille Galeassi 12 ASCO 2009: neoplasie dello stomaco Francesco Di Costanzo 17 ASCO 2009: neoplasie del colon e del retto Alberto Sobrero 22 ASCO 2009: neoplasie del pancreas Rossana Berardi, Mirco Pistelli, Mario Scartozzi, Alessandra Lucarelli, Chiara Pierantoni, Stefano Cascinu 29 ASCO 2009: neoplasie della colecisti e delle vie biliari Giancarlo Martignoni 35 ASCO 2009: nuove molecole, nuove strategie, nuove tossicità Massimo Di Maio, Maria Carmela Piccirillo 39 SPAZIO GISCAD 46

5 EDITORIALE LA RICERCA ITALIANA AD ASCO 2009 Di ritorno dal 45 Meeting annuale dell ASCO, tenutosi a Orlando dal 29 maggio al 2 giugno, che cosa ci portiamo a casa riguardo alla presenza italiana? Eravamo partiti pieni di aspettative, motivate da alcune considerazioni obiettive: la storica presenza del nostro Paese in molte delle precedenti edizioni ASCO; la ottima performance italiana all ASH (American Society of Hematology) del dicembre 2008, con ben 2 presentazioni totalmente nazionali (una delle quali, quella sullo studio PROTECHT, con la partecipazione determinante della comunità degli oncologi medici) sulle 5 complessive della plenaria; la lettura del bel report, a cura degli Istituti Tumori di Milano e di Genova (Tumori, 95: , 2009), che evidenziava come la nostra produzione negli ultimi anni si collocasse regolarmente ai primi posti (intorno al 5^) della classifica internazionale e come questo dato fosse di rilievo ancora maggiore se rapportato al nostro PIL (Prodotto Interno Lordo) e soprattutto alle risorse ancora troppo scarse che da noi vengono destinate alla ricerca scientifica. Ebbene, non possiamo negare di avere provato a Orlando una certa delusione. Nella sessione plenaria nessuna presenza di Italiani; nelle sessioni orali monotematiche non molti ricercatori del nostro Paese (mi vengono in mente tra gli altri Aschele nel retto, Di Maio nel pancreas, Licitra nel testa-collo ) e nel programma educazionale, solo qualche ruolo per gli oncologi di casa nostra. Non è compito mio riportare qui statistiche e raffronti con le altre Nazioni e con le precedenti edizioni (mi piacerebbe che di questo si occupassero regolarmente l AIOM o la FondazioneAIOM) ma solo di riferirvi alcune impressioni a caldo. Siamo certamente ben inseriti in alcune importanti collaborazioni internazionali (per rimanere nel gastroenterico, ACCENT e PETACC, che hanno portato a ben 4 presentazioni orali) e siamo capaci di ben 5

6 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 produrre nell ambito di studi retrospettivi sui fattori predittivi di ordine biologico (non pochi dati, per lo più in forma di posters), ma facciamo una grande fatica a condurre trials clinici su larga scala e qui si sentono le pesanti difficoltà organizzative e finanziarie che i pur benemeriti bandi dell AIFA e del Ministero aiutano solo in parte a risolvere. In un momento in cui la ricerca accademica mostra notevoli difficoltà anche al livello più alto, come quello statunitense (vedasi le perplessità derivate dalla presentazione in plenaria da parte di Norman Wolmark dello studio NSABP C-08), tanto più necessario sarebbe che una realtà come quella italiana fosse in grado di incanalare la spiccata creatività di sempre (alla quale i giovani ricercatori mostrano di poter dare un importante contributo) nell ambito di una organizzazione sempre più efficiente. Davvero gli altri Gruppi Cooperativi, l AIOM, la Fondazione AIOM (nata proprio per sostenere la ricerca clinica indipendente!) e il CIPOMO non hanno nulla da dire? Il dibattito è, come sempre, aperto Roberto Labianca Presidente GISCAD 6

7 ASCO 2009: revisione critica della sessione plenaria ASCO 2009: revisione critica della sessione plenaria Alberto Zaniboni, Brunella Di Biasi Oncologia Medica, Fondazione Poliambulanza - Brescia Quattro sono stati i contributi selezionati per la Sessione plenaria del meeting ASCO di quest anno. Il primo contributo è stato presentato da Rustin (abst. 1) e ha affrontato un quesito molto rilevante in ginecologia oncologica, ossia se dopo aver indotto una remissione di malattia con la chemioterapia nel carcinoma ovarico sia differente iniziare una seconda linea solo a progressione bioumorale (incremento del CA125) piuttosto che a progressione clinico-strumentale. 529 pazienti sono state randomizzate ad un trattamento precoce vs ritardato (mantenendo in cieco i valori trimestrali del CA125). Ad un follow-up mediano di 56.9 mesi non si è verificata alcuna differenza in OS (end-point primario) con un HR di 1.00 (95% CI ). Iniziare la chemioterapia ad incremento (raddoppio) del marcatore ha provocato un anticipazione della seconda e della terza linea di 4.8 e 4.6 mesi rispettivamente ed un deterioramento della QoL rispetto ad un trattamento a progressione clinico-strumentale. Lo studio risulta molto significativo nonostante alcune limitazioni (seconde e terze linee non standardizzate, popolazione eterogenea composta da pazienti platino-resistenti e platino-sensibili, non considerazione dell opportunità di una seconda chirurgia di citoriduzione in pazienti selezionate o della ottimale vs subottimale citoriduzione chirurgica iniziale), perché lancia un messaggio forte per pazienti ed oncologi, ossia che un monitoraggio del CA125 (con tutte le ben note implicazioni psicologiche che ciò comporta) così come l estensivo utilizzo di risorse assorbite da Tac, Pet/Tc etc nel follow-up delle pazienti responsive alla prima linea di chemioterapia, non sia giustificato, o quanto meno, a mio parere per quanto riguarda il marker, possa esserlo solo dopo estensivo sforzo educazionale nella spiegazione del significato in termini prognostico-decisionali del rialzo dello stesso. Il secondo contributo è stato presentato da Schuster (abst. 2) che ha comunicato i risultati di uno studio randomizzato nel trattamento del LNH follicolare stadio III-IV dopo induzione di RC mediante chemioterapia. Il braccio sperimentale prevedeva l utilizzo di un vaccino autologo anti-idiotipo+gm-csf, confrontato con GM-CSF associato, sostanzialmente ad un placebo (vettore proteico). 177 pazienti sono stati randomizzati, ma di questi solamente 117 sono stati in realtà sottoposti alla somministrazione del vaccino o del placebo, sostanzialmente per un fallimento a mantenere per un minimo di 6 mesi la RC ottenuta dalla CT prima del nuovo trattamento, periodo di wash-out necessario per una adeguata restaurazione del sistema immunitario post-chemioterapia. Considerando questi 117 pazienti, e non l analisi ITT, la PFS è stata di 44.2 mesi per i vaccinati vs 30.6 mesi nei pazienti trattati con il placebo (p 0.045, HR 0.62, ). La tossicità è stata minima e prevalentemente costituita da reazioni locali in sede di inoculo sottocutaneo. La OS, obiettivo secondario, è risultata identica, per effetto delle molte linee di terapia utilizzabili in questa patologia. I limiti dello studio sono da ricondursi all utilizzo di una chemioterapia di induzione non popolare in questa forma di LNH, nel drop-out di pazienti prima della vaccinazione, ma specialmente nella impossibilità di contestualizzare questi risultati nell era attuale che prevede l estensivo utilizzo del MoAb MabThera in associazione o in sequenza alla chemioterapia. 7

8 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 Grande interesse ha suscitato la presentazione di O Shaughnessy (abst. 3) sull utilizzo di un inibitore di PARP-1, enzima chiave nella riparazione dei danni indotti al DNA, in associazione ad una chemioterapia a base di Carboplatino e Gemcitabina in donne con tumore mammario metastatico triplo-negativo. In questo studio di fase II randomizzato, l aggiunta dell inibitore di Parp-1 BSI-201 alla chemioterapia ha prodotto un Beneficio Clinico (CR+PR+SD> di 6 mesi) nel 52% delle pazienti vs 12%, con una PFS di 211 die vs 87 e una OS > 254 die vs 169, tutte differenze altamente significative, senza alcun incremento nel pattern e nell entità della tossicità atteso dalla chemioterapia utilizzata. Questi risultati promettono di aprire un nuovo scenario per il trattamento delle pazienti con tumore triplo-negativo, come noto particolarmente aggressivo, così come di poter fornire una possibilità reale di chemio-prevenzione nelle pazienti con mutazione del gene BRCA-1. E già in corso uno studio di Fase III con questa molecola, mentre altre con similare meccanismo d azione sono in fase di sperimentazione clinica più precoce.resta da identificare la miglior sequenza di associazione tra inibitori di Parp e chemioterapia, così come la durata ottimale del trattamento medesimo. Comunque è risultata molto forte l impressione di essere all inizio di un cambiamento strategico sostanziale nel trattamento di questo sottogruppo di tumori mammari. Viceversa, grande è stata la delusione relativa allo studio NSABP C-08 presentato da Wolmark (abst. LBA4), relativo al trattamento adiuvante del cancro del colon stadio II-III con mfolfox-6 per 12 cicli +/- Bevacizumab per un anno. La DFS a 3 anni non è risultata differente (77.4 mesi nel braccio con Beva vs 75.5 mesi nel braccio di sola chemioterapia, HR 0.89, p 0.15), nonostante una transiente separazione delle curve in fase precoce. Molto si è speculato su questo effetto che lascerebbe presupporre che se un beneficio ci possa essere con il bevacizumab in adiuvante questo possa essere legato alla durata del trattamento con il medesimo. Tuttavia, trattamenti più prolungati (attualmente non in sperimentazione in fase adiuvante) fanno sorgere dubbi sulla tossicità a lungo termine e sulla sopportabilità economica per benefici che potrebbero risultare comunque troppo modesti. I risultati dello studio Avant sono pertanto attesi con grande interesse. In conclusione, pensiamo che la Plenary 09 non abbia tradito le attese degli astanti. Si torna a casa con l evidenza che un follow-up intensivo ed una anticipazione terapeutica di seconda e terza linea non siano una strategia benefica nel carcinoma dell ovaio, con l evidenza che un trattamento vaccinico, pur da riconsiderare nell ambito di una strategia terapeutica in costante evoluzione, modifichi la storia naturale dei NHL follicolari in remissione dopo chemioterapia; che per le pazienti con carcinoma mammario triplo-negativo si possa sperare in un outcome migliore, ed infine, che le conoscenze in termini di ottimizzazione della terapia anti-vegf nel carcinoma del colon (e probabilmente non solo) siano ancora sostanzialmente in divenire. All anno prossimo! 8

9 ASCO 2009: revisione critica della sessione plenaria A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC trials). Rustin GJ, van der Burg ME, on behalf of MRC and EORTC collaborators. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 1) Background: serum CA125 often rises several months before women with OC have symptoms or clinical signs of relapse. OV05/55955 was designed to determine whether there were benefits from early treatment based on a confirmed elevation of CA125 levels versus delaying treatment until clinically indicated. Methods: women with OC in clinical complete remission after first-line platinum-based chemotherapy and a normal CA125 were registered. CA125 was measured every 3 months but patients and investigators were blinded to the results, which were only monitored by the trials units. If CA125 levels exceeded twice the upper limit of normal, patients were randomized to either immediate treatment or to remain having blinded CA125 measurements with treatment commencing when clinical or symptomatic recurrence appeared. Patients in both arms were treated according to standard local practice. The primary outcome measure was overall survival. The study was designed to detect a 10% improvement in 2-year overall survival in the immediate treatment arm with at least 85% power and 5% significance level (2-sided). Results: patients were registered from 59 sites in 10 countries between 1996 and Randomization closed on March 31, 2008 with 527 patients (264 immediate and 263 delayed) randomized and when the targeted number of events (deaths) were reached. 915 patients have not been randomized due to: no CA125 rise and no relapse (48%); relapse with or without CA125 rise (30%); death (6%); patient withdrawal (14%); or other reasons (2%). For randomized patients baseline characteristics were well balanced between the groups. Median age at registration was 61 years; 81% were FIGO stage III/IV. Second-line chemotherapy started a median of 5 months earlier in the immediate arm. With a median follow-up of 49 months from randomization and a total of 351 deaths, there was no evidence of a difference in overall survival between the immediate and delayed arms, hazard ratio 1.01, 95% CI , p = Conclusions: there is no survival benefit from early treatment based on a raised serum marker level alone, and therefore no value in the routine measurement of CA125 in the follow-up of ovarian cancer patients. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission: Phase III clinical trial results. Schuster SJ, Neelapu SS, Gause BL, Muggia FM et Al. for the BiovaxID Phase III Study Investigators J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 2) Background: in previous trials, tumor-specific purified idiotype (Id) protein conjugated to keyhole limpet hemocyanin (KLH) administered with granulocyte-monocyte colony-stimulating factor (GM-CSF) induced follicular lymphoma (FL)-specific immune responses and molecular remissions (Nat Med. 1999;5:1171-7). Methods: we conducted a prospective randomized double-blind placebo-controlled multicenter phase III study of patient-specific autologous tumor-derived Id vaccine in advanced stage previously untreated FL patients (pts) with a lymph node adequate for vaccine production (>2cm). Pts achieving complete response (CR) or complete response unconfirmed (CRu) after chemotherapy (PACE: prednisone, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide) were stratified by International Prognostic Index risk group and randomized 2:1 to receive either vaccination with Id-KLH/GM-CSF or control (KLH/GM-CSF). The primary endpoint was disease free survival. Results: 234 pts were enrolled; 177 (76%) achieved CR/CRu and were randomized. Of 177 randomized pts, 117 maintained CR/CRu > 6 mo per protocol requirement and then received at least one dose of vaccine, 55 relapsed before vaccination, 4 were vaccine manufacturing failures, and 1 violated protocol. Pts who received > one vaccine dose constituted the modified intent-to-treat population for determination of efficacy. 76 pts received 9

10 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 Id-KLH/GM-CSF and 41 pts received the control (KHL/GM-CSF). No serious adverse events were attributed to Id vaccination. At a median follow-up of 56.6 mo (range mo), median time to relapse after randomization for the Id-KLH/ GM-CSF arm was 44.2 mo, versus 30.6 mo for the control arm (p = 0.045; HR = 1.6). Conclusions: Id vaccination after a chemotherapyinduced remission of > 6 mo prolongs remission duration in pts with FL. Compared to other phase III Id vaccine trials, the positive outcome of this study may reflect application of Id vaccine in pts in CR/CRu or use of hybridomas to produce Id. Genomic and immune response analyses are planned on residual autologous tumor and blood samples. Additional studies of this patient-specific vaccine in FL pts pretreated with anti-cd20 antibody-containing chemotherapy are indicated. Efficacy of BSI-201, a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results of a randomized phase II trial. O Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J et Al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 3) Background: TNBC is an aggressive breast cancer subtype that shares molecular and pathologic features with BRCA1-related breast cancers. BRCA-deficient cells are sensitive to inhibition of PARP1, a critical enzyme of cell proliferation and DNA repair, and thus represent a rational target of PARP inhibitor-based cancer therapy. The objectives of this study were to evaluate BSI-201, a potent PARP1 inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in subjects with metastatic TNBC. Methods: eligible subjects had measurable disease and had < 2 prior cytotoxic regimens for ER-, PR-, and HER2-negative metastatic breast cancer. Patients were randomized (1:1) to G/C alone or G/C + BSI-201. Gemcitabine (1000 mg/m 2 ) and carboplatin (AUC=2) were given on days 1 and 8, and BSI-201 (5.6 mg/kg; iv; biweekly) on days 1, 4, 8, and 11 every 21 days. Endpoints were clinical benefit rate (CBR = CR + PR + SD > 6 months), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Results: analyses of the first 86 of a planned 120 patients showed that BSI G/C had improved CBR, median PFS, and median OS, compared with G/C alone. The frequency and nature of adverse events (AEs) did not differ between arms. Conclusions: this preliminary analysis demonstrates that BSI G/C significantly improves CBR, PFS, and OS, compared with G/C alone. BSI G/C was well tolerated, with BSI-201 adding no significant toxicity to G/C. Updated CBR, PFS, and OS for all 120 patients and exploratory correlative analyses of PARP expression and clinical response will bepresented. G/C (n = 44) G/C+BSI-201 (n = 42) Hazard ratio (95% CI) P value CBR, % Median PFS, days ( ) Median OS, days 169 > ( )

11 ASCO 2009: revisione critica della sessione plenaria A phase III trial comparing mfolfox6 to mfolfox6 plus bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. Wolmark N, Yothers G, O Connell MJ et Al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4) Background: the primary aim of this two-arm randomized prospective study was to determine whether mfolfox6 plus bevacizumab (mff6+b) would prolong disease-free survival (DFS) compared to mfolfox6 (mff6) alone. Methods: between September 2004 and October 2006, 2,672 patients with follow-up (1,338 and 1,334 in respective arms) with stage II (24.9%) or III carcinoma of the colon were randomized to receive either mff6 (oxaliplatin 85 mg/m 2 IV d1, leucovorin 400 mg/m 2 IV d1, 5-FU 400 mg/m 2 IV bolus d1, and 5-FU 2400 mg/ m 2 CI over 46 hrs (d1+2) q14d x 12 cycles) or mff6+b (same mff6 regimen + bevacizumab 5 mg/kg IV q 2 wks x 1 yr). The primary end point was DFS. Events were defined as first recurrence, second primary cancer, or death. Results: the median follow-up for patients still alive was 36 months. The hazard ratio (HR: FF6+B vs. mff6) was 0.89; 95% CI ( ); p=0.15. Data censored at intervals disclosed an initial benefit for bevacizumab that diminished over time: The smoothed estimate of the DFS HR over time indicated that bevacizumab significantly reduced the risk of a DFS event during the interval from 0.5 to 1.0 year. There was no evidence that patients receiving bevacizumab had a worse DFS compared to those receiving mff6 alone following treatment. Conclusions: the addition of bevacizumab to mff6 did not result in an overall statistically significant prolongation in DFS. There was a transient benefit in DFS during the one-year interval that bevacizumab was utilized. Consideration may be given to clinical trials assessing longer duration of bevacizumab administration. N Ev 3yDFS P Yr mff HR mff6+b P

12 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 ASCO 2009: neoplasie dell esofago Alberto GianLuigi Luporini, Nicoletta Navoni, Achille Galeassi Centro Prevenzione, Diagnosi e Cura dei Tumori dell Apparato Digerente Superiore I.R.C.C.S. Policlinico San Donato - San Donato Milanese (Milano) Potremmo definire ASCO 2009 un meeting confermatorio di quanto già emerso in diversi contributi scientifici presentati e pubblicati negli ultimi mesi, senza clamorose novità ma sempre ricco di spunti di estremo interesse per gli oncologi dedicati alle problematiche inerenti il carcinoma dell esofago. Un primo lavoro degno di nota riguarda il tema della sottostadiazione nei tumori esofagei agli stadi iniziali e l impatto terapeutico decisionale che ne consegue. Lo studio di Rohatgi (abst. e15572), partendo dalla considerazione di base che tumori T1-T2 senza coinvolgimento linfonodale (N0) non vengano trattati con chemioterapia neoadiuvante ma vedano l approccio chirurgico quale opzione terapeutica migliore, ha valutato la propria casistica (415 esofagectomie di cui 117 pazienti in stadiazione clinica T1-2 N0 nel periodo ) per evidenziare se fosse risultato sottostadiato un numero significativo di pazienti. Utilizzando le modalità di staging preoperatorio correnti (gastroscopia, ecoendoscopia, TC e PET-CT), questa esperienza dimostra come persino un terzo dei pazienti possa presentare uno stadio patologico più avanzato rispetto allo staging iniziale: in particolare, come nel sottogruppo T2 N0, la percentuale di sottostadiati possa essere addirittura superiore al 50% (nello studio il 68%). Così come è avvenuto in un recente passato per gli stadi più avanzati ma potenzialmente operabili, questo lavoro mette in discussione il ruolo della chirurgia d embleè anche negli stadi precoci nei quali, in un prossimo futuro, si potrebbe ipotizzare l impiego di un trattamento chemioterapico neoadiuvante. Rimanendo in tema di stadiazione, credo che un breve cenno meriti la revisione sistematica e meta-analisi condotta da Vallbohmer (abst. e15520) per quanto concerne il ruolo della PET nel trattamento multimodale del carcinoma dell esofago. Come noto, un trattamento neoadiuvante CT/RT seguito da chirurgia è frequentemente impiegato nel tentativo di migliorare la prognosi di questi pazienti; tuttavia, solo l ottenimento di una elevata risposta isto-patologica (risposta completa patologica pcr) determina un reale beneficio in sopravvivenza e, d altro canto, non mancano evidenze di come in questi pazienti in risposta completa a CT/RT l aggiunta della chirurgia non determini un ulteriore vantaggio. In questo ambito, il ruolo svolto dalla PET è ancora oggetto di discussione. Nella revisione sistematica sono stati identificati e inclusi 30 studi (1151 pazienti, 865 adenocarcinoma, 493 carcinomi squamosi) nei quali l esame è stato impiegato inizialmente e a conclusione di un trattamento neoadiuvante o, in un numero minore di lavori, 7-14 giorni dopo l inizio della terapia preoperatoria; nella meta-analisi sono stati invece inclusi complessivamente 16 studi. Per la valutazione della risposta metabolica 7-14 giorni dopo l inizio del trattamento neoadiuvante (254 pazienti) l abstract riporta una sensibilità dell 85% e una specificità del 76.1%, mentre per la valutazione della risposta a completamento di tutta la terapia neoadiuvante (446 pazienti) una sensibilità diminuita al 77.1% e una specificità del 59%. La meta-analisi sembrerebbe così dimostrare l utilità e validità della PET nel predire soprattutto la risposta metabolica precoce ad un trattamento multimodale, premessa indispensabile per un 12

13 ASCO 2009: neoplasie dell esofago potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza e un differente successivo approccio terapeutico con possibilità di escludere rischi di morbidità associata alla resezione chirurgica. ASCO 2009 non ha mancato di presentare diversi lavori di fase I e II che hanno impiegato i recenti e nuovi farmaci biologici, principalmente agenti anti-egfr e antiangiogenetici (1 generazione), in associazione a differenti farmaci chemioterapici (cis-platino e platino derivati, fluorouracile o fluoropirimidine orali, taxani, inibitori delle camptotechine), in concomitanza o meno a radioterapia, sia nel trattamento neoadiuvante della malattia localmente avanzata che nella malattia metastatica a distanza. Forse anche per le neoplasie dell esofago l aggiunta di tali agenti target potrà finalmente consentire un approccio più mirato alle singole caratteristiche del paziente, permettendo di uscire da una fase di stallo in cui si era rimasti per molto tempo con la sola combinazione ritenuta efficace di cis-platino e fluorouracile. In questo senso, un esempio emblematico è rappresentato da un lavoro italiano multicentrico presentato da De Vita (abst. 4546) che ha arruolato 40 pazienti con neoplasia in stadio localmente avanzato, per un programma di trattamento multimodale con la somministrazione di un anticorpo monoclonale anti-egfr (cetuximab) aggiunto alla chemioterapia con oxaliplatino e fluorouracile (schema FOLFOX-4), proseguendo con infusione settimanale di cetuximab concomitante alla radioterapia (sino 5040cGy) e valutando successivamente l indicazione ad una esofagectomia. Quasi il 70% dei pazienti è giunto all intervento e di questi il 77% ha ottenuto una resezione chirurgica oncologicamente radicale (R0) con un elevato numero di risposte isto-patologiche (68%) e di risposte patologiche complete (27%). Gli autori confermano pertanto non solo l incoraggiante attività antitumorale del trattamento combinato preoperatorio con incorporazione di cetuximab, seppur in pazienti selezionati (PS<2), ma ne sottolineano anche la fattibilità e buona tollerabilità. Selezionando un altro significativo lavoro presentato all ASCO e basato sulla integrazione dei farmaci chemioterapici classici con nuove molecole, nello specifico agenti antiangiogenetici, l analisi condotta da Kelsen (abst. 4512), in pazienti con malattia metastatica si mette in particolare evidenza, oltre che per il fatto di essere condotta da uno dei Centri oncologici più prestigiosi, per le note positive provenienti dalle valutazioni dei dati conclusivi. I ricercatori hanno condotto uno studio clinico di fase II partendo dalla considerazione che ad oggi sono scarsi e insoddisfacenti i risultati ottenuti con i comuni trattamenti farmacologici disponibili per lo stadio avanzato di malattia. E noto infatti come, a dispetto di una discreta risposta terapeutica (30-60% nelle varie serie), la durata della risposta stessa non superi solitamente i 4-6 mesi, con sopravvivenza dei pazienti a 24 mesi non superiore al 5-10%. Gli autori hanno proposto nel carcinoma gastro-esofageo non pretrattato per la malattia metastatica, l associazione di bevacizumab (BEV) con una variazione dello schema chemioterapico già noto e impiegato nel carcinoma gastrico costituito da docetaxel, cis-platino e fluorouracile (mdcf) ponendosi quale obiettivo primario il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e, come end-point secondari, la tollerabilità, risposta terapeutica, sopravvivenza mediana e globale. Pur in una casistica non selezionata per sola neoplasia esofagea, come purtroppo avviene spesso in questi studi (44 pazienti, 22 carcinoma gastrico, 22 carcinoma esofageo + giunzione gastro-esofagea), i risultati ottenuti con l associazione BEV + mdcf sembrerebbero consentire un netto prolungamento del PFS a 6 mesi (79%), un dato decisamente superiore a quanto sinora ottenuto con il solo DCF (~ 40-45%), una sopravvivenza mediana di 16.2 mesi, e una sopravvivenza globale a 18 mesi del 46%; il tutto con buona tollerabilità e compliance dei pazienti (tox gr. 3-4: tromboembolismo venoso asintomatico 31%, fatigue 20%). 13

14 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 Effect of understaging of early oesophageal tumors on treatment. Rohatgi A, Naji S, Hamouda A et Al. J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e15572) Background: early and node negative oesophageal cancers do not undergo chemotherapy as it is felt that as the risk of lymph node metastasis is small, early operative intervention is considered the best option. We analysed a prospective database in a tertiary referral centre to see, with current preoperative staging modalities, if a significant number of patients were under staged and hence under treated preoperatively. Methods: four hundred and fifteen patients underwent esophagectomies for cancer in our unit between March 2000 and December were preoperatively staged as either T1/T2 N0. Pre-operative staging was by gastroscopy, endoscopic ultrasound (EUS), CT scan and PET-CT. These were discussed in a multi-disciplinary meeting and as per current evidence did not undergo preoperative chemotherapy. Results: 115 patients were analysed as two were excluded. Preoperatively there were 35 T0N0, 30 T1N0, and 50 T2N0. There were 42 (36.5%) patients who were under staged utilising the standard preoperative staging protocol. These were preoperatively staged as T0N0-2, T1N0-6, T2N did not have EUS, only 4 had a PET- CT and 1 had a staging laparoscopy. Gastroscopy, CT scan and EUS was the staging protocol in 87%. Post op staging was T1N1-7, T2N1-12, T2N2-1, T3N0-10, T3N1-11, T3N2-1. Conclusions: utilising current preoperative staging methods one third of patients were under staged. Looking specifically at T2N0 68% were under staged. We feel that early oesophageal cancer especially T2N0 disease may benefit from neoadjuvant chemotherapy based on the current staging protocols. Evaluation of response in the multimodality treatment of esophageal cancer by [18F]-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography: A systematic review and meta-analysis. Vallbohmer D, A. Holscher H, Brabender J et Al. J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e15520) Background: neoadjuvant therapy followed by surgery is frequently applied to improve the prognosis of patients with esophageal cancer. However, only a major histopathological response will provide a survival benefit. On the other hand, evidence suggests that patients with response to chemoradiation have no additional benefit from surgery compared with definitive chemoradiation. Consequently, effective methods for early and late response assessment are required in order to perform these different individualised, response-guided treatment concepts. The value of [18F]-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) for this diagnostic purpose is still under debate. This systematic review and meta-analysis aims to evaluate the potential of FDG-PET for the assessment of response in the multimodality treatment of patients with esophageal cancer. Methods: a systematic literature search of studies published between 1990 and September 2008 was performed. The meta-analysis estimated the pooled sensitivity and specificity of histopathological response assessment by FDG-PET using a random effect model. Results: thirty relevant studies with 1151 patients (865 adenocarcinoma, 493 squamous cell cancer) were identified and included in the systematic review. Mainly neoadjuvant chemoradiation (22 studies) was performed. FDG-PET was conducted mostly before and after neoadjuvant therapy (21 studies) and second most (6 studies) the subsequent FDG-PET was scheduled 7-14 days after the initiation of preoperative therapy. Sixteen studies were included in the meta-analysis. For metabolic response assessment 7-14 days after the initiation of therapy, including 254 patients (with 5 studies from one center), the pooled sensitivity was 85.5% (95% CI: 75.5%-92.8%) and specificity 76.1% (95% CI: 69.3%-82.0%). For late response assessment, including 446 patients, the pooled sensitivity was 77.1% (95% CI: 72.8%-81.0%) and specificity 59.0% (95% CI: 55.3%-62.7%). Conclusions: for early response assessment FDP-PET seems to be useful in the multimodality treatment of esophageal cancer. In contrast, this study suggests FDG-PET invaluable for late response assessment. 14

15 ASCO 2009: revisione critica della sessione plenaria A multicenter phase II study of induction CT with FOLFOX-4 and cetuximab followed by RT and cetuximab in locally advanced esophageal cancer (LAEC). De Vita F, Orditura M, Innocente R et Al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4546) Background: preoperative CRT improves the survival of pts with EC when compared with surgery alone. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in 30-90% of EC and is associated with poor prognosis, providing the rationale for using the anti-egfr monoclonal antibody cetuximab (C). The purpose of the study was to investigate the efficacy, toxicity and feasibility of C with FOLFOX- 4 regimen as induction CT followed by C and RT in pts with LAEC in a multicenter setting. Methods: eligibility criteria: resectable, locally advanced (ut3 or un1, T4 if deemed resectable) squamous cell carcinoma (SCC) or adenocarcinoma (AC) of the esophagus; staged by EUS, CT and PET scan; age 18-70y; PS <2; normal organ functions.all pts received induction treatment with C at a starting dose of 400 mg/m 2 and further weekly infusion at a maintenance dose of 250 mg/m 2 and 4 cycles of FOLFOX-4 every two weeks. Post-induction EUS and CT scans were performed, while a PET scan was repeated early before second cycle of CT: pts without PD were given daily RT (180cGy fractions to 5040cGy) with concurrent weekly C. Post RT, EUS plus biopsies, CT scan and PET were performed. At wk 18, pts without PD had esophagectomy. Simons two stage design was used. Primary endpoint was histopathological response rate. Results: up to December 2008, 40 pts, 30 men, were enrolled from 4 institutions; median age 59 y (35-70y); AC 12; SCC 28; stage II 15, stage III 25 pts. At this time 32/40 pts were evaluable. The most frequent grade 3/4 toxicity of chemoradiotherapy were skin (32%), neutropenia (29%) and esophagitis (9%); 10 pts had no resection (9 progressive disease, 1 patient s refusal). Of 22 operated pts, 17 pts (77%) had RO-resection, 5 pts had palliative surgery. 2 pts died due to complications after surgery (1 after > 30 days). The pathological response rate was 68%, with a complete histopathological remission recorded in 6 pts (27%); 17 pts (53%) are still alive without residual or recurrent disease. Conclusions: the current findings suggest the feasibility of incorporating cetuximab into a preoperative regimen for LAEC pts and an encouraging antineoplastic activity with 68% histopathological responders. Analysis of survival with modified docetaxel, cisplatin, fluorouracil (mdcf), and bevacizumab (BEV) in patients with metastatic gastroesophageal (GE) adenocarcinoma: Results of a phase II clinical trial. Kelsen D, Jhawer M, Ilson D et Al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4512) Background: metastatic GE cancer is an aggressive disease with poor patient (pt) outcomes. Despite response rates of 30-60% to combination chemotherapy, response duration is usually 4-6 mo and 24-mo survival is 5-10%. The addition of BEV to chemotherapy has improved survival in several solid tumors, and has demonstrated encouraging activity in GE cancer (Shah et al, JCO 2006). We report mature tolerability and efficacy results of mdcf+bev in GE cancer, with an emphasis on prolonged pt survival. Methods: previously untreated metastatic GE pts with adequate end organ function received BEV 10mg/kg, Docetaxel 40mg/m 2, FU 400mg/m 2, Leucovorin 400mg/m 2 on day 1, FU 1000 mg/m 2 /day x 2 days IVCI, and Cisplatin 40mg/m 2 on day 3. Treatment is repeated every 14 days without prophylactic growth factor support. The primary objective is to improve 6-month progression free survival (PFS) from 43% (historical DCF control) to 63% with the addition of BEV. Target accrual is 44 evaluable pts, with 10% type I & II error. Secondary objectives include tolerability, response rates (RECIST), median PFS, 12-mo survival, and overall survival (OS). Results: pt enrollment has completed: median age 57(range 29-74), median KPS 80% (70-100), M:F 32:12, gastric/gej/esophagus 22:17:5. In 39 patients with measurable disease we observed 26 confirmed partial responses (67%, 95% CI 50%- 81%), and 12 15

16 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 (31%) stable disease. Six-month PFS is 79% (95% CI 68%-93%), the median PFS is 12 mo (95% CI: ). At median follow up of 12.3 mo, median OS is 16.2 mo (95%CI 11.4-infinitiy). 12- and 18-mo OS is 63% (95%CI 44-77%) and 46% (95%CI 27-63%), respectively. Minimal chemotherapy related grade 3-4 adverse events were observed: fatigue (20%), dehydration (13%), mucositis (9%), nausea/vomiting (7%), febrile neutropenia (4%). BEV related adverse event was perforation (n=1) and bleeding (n=1). 31% developed grade 3-4 venous thromboembolism, of which 93% were asymptomatic. No grade 3-4 hypertension, proteinuria or arterial thrombosis was observed. Conclusions: mdcf+bev appears tolerable and has notable long term pt outcomes: 6-mo PFS is 79% (surpassing our efficacy endpoint), median OS 16.2 mo, and 18-mo OS 46%. 16

17 ASCO 2009: neoplasie dello stomaco ASCO 2009: neoplasie dello stomaco Francesco Di Costanzo Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi - Firenze Nonostante i progressi ottenuti con il trattamento chemioterapico nella malattia avanzata e nella fase perioperatoria/adiuvante, il carcinoma gastrico rimane la seconda causa di morte cancro correlata. Nella malattia avanzata il tempo libero da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) sono rispettivamente di 3-7 mesi e 9-11 mesi, pur con una percentuale di risposte obiettive (RO) elevate (20-45%). Gli obiettivi prioritari della ricerca clinica sono quelli di migliorare ulteriormente la PFS e la OS con trattamenti innovativi, selezionare meglio i pazienti in prima e seconda linea, ridurre la tossicità e migliorare la qualità di vita dei pazienti. Se si analizzano tutti gli abstract presentati all ASCO 2009, allo scopo di trovare dati che siano significativi nel migliorare la pratica clinica, dobbiamo concludere che i risultati sono globalmente deludenti; solo pochi studi sono randomizzati e disegnati per valutare aspetti importanti. Numerosi trial hanno valutato la fluoropirimidina S-1(es.: FLAGS) che non può aver alcun impatto in Italia, poiché il farmaco non è disponibile e verosimilmente non lo sarà neanche in futuro, e non verranno quindi analizzati. Lo studio di maggior importanza per la nostra pratica clinica è sicuramente lo studio TOGA presentato da Van Cutsem (abst. LBA4509) che ha confrontato, in 584 pazienti con carcinoma gastrico avanzato HER-2 positivo, la chemioterapia da sola (CT: capecitabina mg/m 2 bid d1-d14q3w x6 oppure 5-fluoroacile 800 IC d1-5 q3w x 6; cisplatino 80 mg/m 2 q3w x 6) vs la stessa CT con l aggiunta di trastuzumab (8 mg/kg dose di carico seguito da 6 mg/kg q3w) fino a progressione (PD). Sono stati valutati globalmente 3807 pazienti in 130 centri distribuiti in tutti i continenti esclusi gli Stati Uniti, per ottenere i 584 (23%) pazienti eleggibili. Numerose neoplasie (mammella, colon, vescica, esofago, ovaio, ecc.) hanno una over-espressione di Her-2. L over-espressione nel ca gastrico si associa al tipo istologico intestinale nel 16% ed al diffuso nel 7%; negli HER-2 positivi la localizzazione gastro-esofagea (24-32%) è più frequente di quella in altre sedi. Il ruolo del HER-2 come fattore prognostico è controverso. Studi in vitro ed in vivo hanno confermato l attività del Trastuzumab in linee cellulari di ca gastrico (NCI-N87, 4-1ST). Sulla base di queste osservazioni sono stati condotti alcuni studi preliminari di fase II. Cortes-Funes et al in 17 pazienti con ca gastrico avanzato HER-2 positivi (overespresso e/o amplificato) hanno riportato un 35% di RO con 17% di SD ed un clinical benefit del 52% (9/17). Un altro studio preliminare di Nicholas et al ha riportato 4 RO su 5 pazienti trattati. Il principale obiettivo dello studio TOGA era la OS che è risultata statisticamente significativa a favore del trattamento con CT+Trastuzumab (13.8 vs 11.1 mesi, HR 0.74, p=0.0046), mentre la PFS è risultata di 6.7 mesi e 5.5 mesi, rispettivamente. Il dato della OS corrisponde ad una riduzione del rischio di morte del 26%. Globalmente l aggiunta del Trastuzumab non ha comportato una tossicità ematologica e non maggiore, per quanto riguarda la cardiotossicità solo un 5.9% dei pazienti ha avuto una riduzione della frazione di eiezione ventricolare al di sotto del 50% con un episodio di insufficienza cardiaca. Bang et al. (abst. 4556) hanno analizzato in un secondo studio la determinazione HER-2 con l immunoistochimica (HIC) e con l ibridazione in situ nei pazienti inclusi nello studio TOGA. Gli 17

18 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 AA riportano un 23.6% di positività su 3807 pazienti esaminati. La positività è simile a quella del ca della mammella e non sembrano esistere differenze razziali (Caucasici vs Asiatici). La percentuale di positività HER-2 è più alta nei paesi ove è maggiore l incidenza di tumori della giunzione gastroesofagea (Francia: 26.9%; Germania: 23.7%, UK. 25.8%) e dove il rapporto istotipo intestinale/diffuso è più alto (UK: 3.4%; Australia: 2.6%; Giappone: 2.8%). Inoltre, gli AA riportano una valutazione dello score di HER-2 modificato rispetto a quello utilizzato nel ca della mammella ed una concordanza tra le tecniche utilizzate (IHC,FISH). Mentre nella mammella le IHC 0/1 risultano FISH negative, nel ca gastrico la concordanza tra le due tecniche per le ICH 1+ e IHC 2+ con la FISH era del 23% e 26%. Questi dati devono indurre i Patologi ad una maggiore attenzione nella definizione del HER-2 positività nel ca gastrico rispetto alla mammella per evitare il maggior numero possibile di bias nella determinazione. Pozzo et al. (abst. 4550) hanno presentato i dati di una delle numerose analisi che il gruppo internazionle GASTRIC PROJECT sta conducendo, utilizzando i data base di numerosi studi pubblicati (49 trial), per un totale di 7120 pazienti. In questa analisi sono inclusi 21 trial per un totale di 3679 pazienti con un follow-up di 7.3 mesi. Nello studio sono stati analizzati i principali fattori prognostici: sesso, età, PS, estensione di malattia all entrata nello studio, precedente chirurgia, numero degli organi interessati dalla malattia, stadio secondo TNM e tipo istologico. Lo studio, con una certa variabilità nelle conclusioni nelle varie presentazioni che si sono succedute in altri congressi, dimostra che le CT contenenti Fluoropirimidine, Antracicline, Irinotecan e Taxani non sono superiori in termini di OS quando confrontate con altri schemi che non contengono il farmaco oggetto del confronto. Inoltre, i pazienti che hanno PS/2, malattia metastatica, molti siti di malattia (in particolare il peritoneo) hanno una prognosi peggiore in termini di OS. Questi dati, in un ampia casistica come quella di questa meta-analisi, confermano i risultati di altri lavori. Pertanto, gli studi clinici randomizzati dovranno essere in futuro stratificati per questi fattori. Guimbaud R. et al. (abst. 4533) in uno studio di fase III hanno randomizzato pazienti con ca gastrico avanzato (loco regionale e metastatico), PS<2, malattia misurabile e/o valutabile a ricevere CT di prima linea secondo la sequenza ECC (epirubicin 50 mg/m 2 D1, cisplatin 60 mg/m 2 D1, capecitabine 2000 mg/m 2 D2 to D15, every 3 weeks) seguito da FOLFIRI (IRI 180 mg/m 2 D1, leucovorin 400 mg/m 2 D1, bolus 5FU 400mg/m 2 D1 and continuous 5FU 2400 mg/m 2 in 46h, every 2 weeks) (Arm A) verso la sequenza inversa (FOLFIRI ECC) (Arm B). Sono stati arruolati nei due bracci 174 e 175 pazienti rispettivamente. I dati riportati sono quelli di un analisi ad interim dello studio che aveva come end-point l incremento del TTF in prima linea da 15 a 20 settimane. Dei 141 e 147 pazienti valutabili in prima linea (braccio A/B), 61 (41%) e 47 (32%) hanno ricevuto una seconda linea. Lo schema ECC si è dimostrato più tossico del FOLFIRI con tossicità ematologica di grado 3/4 nel 69% dei pazienti nel braccio A vs 36% nel braccio B (p=0.001). In seconda linea le tossicità si sono dimostrate sovrapponibili. Il TTF in seconda linea è stato 4.7 mesi nel braccio A e 5.2 nel B (p<0.78). Lo studio, pur non permettendo ancora conclusioni, ci induce a considerare la seconda linea come una possibilità per una percentuale di pazienti che si aggira sul 40-30%. La minor tossicità della seconda linea rispetto alla prima induce a considerare inoltre i pazienti che entrano in una seconda linea come selezionati e dunque con caratteristiche migliori rispetto alla popolazione globale. Al termine dello studio sarebbe auspicabile la valutazione delle caratteristiche prognostiche dei pazienti entrati nella CT di seconda linea in relazione a fattori conosciuti (PS, età, siti di malattia, operati nel ca primario, ecc). In conclusione, degli studi presentati all ASCO 2009, l unico che sembra poter aprire un vero spiraglio nel trattamento del ca gastrico è lo studio TOGA. Questo trial apre inoltre la prospettiva di valutare l associazione della CT con Trastuzumab anche nel setting adiuvante o neoadiuvante. Tuttavia il numero dei casi da valutare per avere un numero di pazienti HER-2 positivi sufficiente ad ottenere dati significativi è molto elevato e richiede pertanto uno sforzo internazionale. 18

19 ASCO 2009: neoplasie dello stomaco Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC). Van Cutsem E, Kang E, Chung H et Al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509) Background: advanced GC is an incurable disease; new and less toxic treatments are needed. HER2 overexpression has been reported in 6-35% of stomach and gastroesophageal tumors. Trastuzumab (H; Herceptin), a monoclonal antibody against HER2, has shown survival benefits when given with CT in patients (pts) with HER2-positive early and metastatic breast cancer. The ToGA study is the first randomized, prospective, multicenter, phase III trial to study the efficacy and safety of H in HER2- positive GC. Methods: pts with HER2-positive gastroesophageal and gastric adenocarcinoma (locally advanced, recurrent, or metastatic) were randomized to receive H+CT (5-fluorouracil or capecitabine and cisplatin) q3w for 6 cycles or CT alone. H was given until disease progression. The primary end point was overall survival (OS); secondary end points included overall response rate (ORR), progression-free survival, time to progression, duration of response, and safety. An interim analysis was planned at 75% of deaths and the Independent Data Monitoring Committee recommended releasing the data as the pre-specified boundary was exceeded and median follow-up of pts was 17.1 months. Results: tumors from 3,807 pts were centrally tested for HER2 status: 22.1% were HER2 positive (abstract #4556). 594 pts were randomized 1:1 at sites in Europe, Latin America, and Asia. Baseline characteristics were well balanced across arms. Median OS was significantly improved with H+CT compared to CT alone: 13.5 vs months, respectively (p=0.0048; HR 0.74; 95% CI 0.60, 0.91). ORR was 47.3% in the H+CT arm and 34.5% in the CT arm (p=0.0017). Safety profiles were similar with no unexpected adverse events in the H+CT arm. There was no difference in symptomatic congestive heart failure between arms. Asymptomatic left ventricular ejection fraction decreases were reported in 4.6% of pts in the H+CT arm and 1.1% in the CT arm. Conclusions: this first randomized trial investigating anti-her2 therapy in advanced GC showed that H+CT is superior to CT alone. The OS benefit indicates that H is a new, effective, and well-tolerated treatment for HER2-positive GC. Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial. Bang Y, Chung H, Xu J et Al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4556) Background: HER2 positivity is thought to be a negative prognostic factor in GC, correlating with poor survival rates. Reported HER2-positivity rates in GC have varied widely (6-35%). The ToGA trial is evaluating the addition of trastuzumab (Herceptin) to chemotherapy in HER2-positive advanced GC. It is the first randomised Phase III trial to provide prospective information on HER2-positivity rates in GC. Enrollment is complete, with 3,883 patients screened in 24 countries. The pathological features of GC and the relationship with HER2 positivity will be examined. Methods: advanced GC tumour samples were centrally screened by immunohistochemistry (IHC; HercepTest) and fluorescence in situ hybridisation (FISH; PharmDx) in parallel. A HER2-scoring system modified from the protocol in breast cancer (BC) was used: a score of IHC 3+ and/or FISH positive was defined as HER2 positive. Results: final data showed an overall HER2-positivity rate of 22.1% evaluated from 3807 patients. The HER2-positivity rate was similar between Europe (23.6%) and Asia (23.5%). HER2-positivity rates were higher in gastro-oesophageal junction (GEJ) than stomach cancer (33.2% vs 20.9%; p<0.001) and in intestinal than diffuse/mixed cancer (32.2% vs 6.1%/20.4%; p<0.001). This is reflected in above-average HER2-positivity rates in countries with the highest GEJ: stomach cancer ratios (France 0.56 [HER2 positivity 26.9%]; Germany 0.53 [23.7%]; UK 0.33 [25.8%]) and intestinal: diffuse cancer ratios (UK 3.4 [HER2 positivity 25.8%]; 19

20 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 33 Australia 2.6 [32.8%]; Japan 2.8 [27.8%]). The modified HER2-scoring system showed concordance between IHC and FISH results of 87.5%. In BC most IHC 0/1 samples are FISH negative but, in ToGA, the frequency of IHC 0/1 samples testing FISH positive was almost as high as IHC 2/FISH-positive samples (23% vs 26%). Conclusions: the overall HER2-positivity rate in advanced GC in ToGA is 22.1%. Variations in tumour location and type mostly explain the difference in HER2-positivity rates between countries. Efficacy data will enable further evaluation of the clinical significance of HER2 IHC and FISH scoring patterns. Meta-analyses of randomized trials assessing the influence of chemotherapy and prognostic factor in advanced/recurrent gastric cancer. Pozzo C, Ohashi Y, on behalf of the GASTRIC project J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4550) Background: advanced or recurrent stomach cancer remains an incurable disease. Several drugs and different combinations of chemotherapy have been investigated but very often with small sample sizes making definitive conclusions difficult. The GASTRIC project is an individual-patient-data (IPD) based meta-analysis in the advanced disease setting to quantify the potential benefit of various chemotherapies. We used this large database to study the role of various prognostic factors and potential interactions with chemotherapy. Methods: all randomized clinical trials (RCT) closed to patient accrual at the end of 2004 were eligible. Radiotherapy, intraperitoneal chemotherapy, or immunotherapy was excluded. The primary endpoint was overall survival (OS). Baseline variables included sex, age, performance status (PS), diseases status at entry, prior surgery, number of organs involved at entry, location of metastasis, TNM stages, histology, operative procedures, and geographic area. The hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) was calculated by the multivariate Cox analysis to assess of the prognostic factors for their relationship to OS. Results: fourty-nine eligible RCTs (7,120 patients) were identified. As of December 2008, IPD from 21 trials (3,619 patients) with a median follow- up of 7.3 months were available for OS. There was no statistically significant difference between 5FUbased, anthracycline-based, platinum-based, taxane-based, or irinotecan-based regimens versus any other CT. In the multivariate Cox regression a nalysis stratified by trial and treatment arm, PS of 2 (HR, 2.43; 95%CI, 2.02 to 2.94) compared to PS of 0, metastatic (HR, 1.29; 95%CI, 1.01 to 1.64) compared to local advanced, many number of organs, and location of metastasis (especially with peritorium; HR, 1.75; 95%CI, 1.23 to 2.48) compared to none were strongly associated with lower survival. Conclusions: our interim results could not show an overall survival benefit in favour of 5FU-, anthracycline-, platinum-, taxane-, or irinotecan-based regimens compared with a regimen without the specific chemotherapy. We confirm the impact of PS, diseases status at entry, number of organs involved, and location of metastasis on OS. Planned interim analysis of the intergroup FFCD-GERCOR-FNCLCC-AERO phase III study comparing two sequences of chemotherapy in locally advanced or metastatic gastric cancers. Guimbaud R, Bouché O, Rebischung C et Al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4533) Background: there are several standard chemotherapies in locally advanced or metastatic gastric or cardia adenocarcinoma, including ECF. Methods: patients (pts) with a gastric or cardiac adenocarcinoma, locally advanced or metastatic, not surgically curable, with a WHO PS < 2 and evaluable or measurable lesions, were randomized (1:1) according to the following sequences: ECC (epirubicin 50 mg/m 2 D1+ cisplatin 60 mg/m 2 D1 + capecitabine 2000 mg/m 2 D2 to D15, every 3 weeks) in 1 st line, then FOLFIRI (IRI 180 mg/m 2 D1, leucovorin 400 mg/m 2 D1, bolus 5FU 400 mg/m 2 D1 and continuous 5FU 2400 mg/m 2 in 46h, every 2 weeks) in 2 nd line (Arm A) vs the reverse sequence (Arm B) with a stratification for center, PS, adjuvant treatment, site, linitis and measurable 20