PROSPETTIVE DEL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL'INSUFFICIENZA MITRALICA: UNO SGUARDO AL FUTURO

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1 PROSPETTIVE DEL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL'INSUFFICIENZA MITRALICA: UNO SGUARDO AL FUTURO Annalisa Mongiardo, Carmen Spaccarotella, Ciro Indolfi Istituto di Cardiologia, Università Magna Graecia, A.O. Mater Domini, Catanzaro Il 10-20% di tutti gli interventi cardiochirurgici effettuati negli Stati Uniti sono volti a correggere le diverse forme di valvulopatie. La principale causa di patologia valvolare oggi è rappresentata dalla degenerazione calcifica età-correlata e dalle patologie congenite o ereditarie della valvola mitrale (la mixomatosi, la bicuspidia aortica) (1). Mentre in Europa e negli Stati Uniti la malattia reumatica è quasi scomparsa, nei paesi in via di sviluppo rimane una tra le cause più frequenti di patologia valvolare. Circa i 2/3 degli interventi cardiochirurgici effettuati sono rappresentati dalla sostituzione della valvola aortica, nella maggior parte dei casi per trattare la stenosi aortica. La prevalenza degli interventi volti a riparare la valvola mitrale, invece, hanno come indicazione l insuffi - cienza mitralica (IM) poiché, soprattutto negli Stati Uniti, le poche stenosi mitraliche ancora riscontrate vengono trattate mediante valvuloplastica percutanea (2). Accanto ai pazienti affetti da valvulopatie di grado severo, che necessitano di una correzione chirurgica, ve ne sono un ampia fetta che hanno una patologia valvolare di grado lieve o moderato e che, pertanto, hanno bisogno di una corretta diagnosi e di un adeguato trattamento medico. Per quanto attiene la valvola mitrale, è risaputo che qualunque alterazione che coinvolga uno o più delle strutture che la costituiscono (lembi, corde tendinee, muscoli papillari e anulus) può determinare un significativo rigurgito attraverso la valvola stessa (Fig. 1). Le cause principali di IM sono rappresentate dal prolasso di uno dei due lembi, dalle calcificazioni dell anulus, dalle cardiomiopatie (dilatativa primitiva e/o postischemica), dall endocardite infettiva e dalla malattia reumatica (soprattutto nei paesi in via di sviluppo). La storia naturale dell IM è molto variabile e dipende dal Figura 1. Continuità dell'apparato mitralico con il miocardio ventricolare sinistro. L IM può essere causata da qualsiasi condizione patologica che interessa i lembi, la struttura dell apparato o la funzione del ventricolo sinistro. Allo stesso modo, una procedura chirurgica che, per correggere l IM, disconnette l'apparato mitralico dal miocardio ventricolare, ha effetti negativi sulla geometria e volume del ventricolo sinistro e sulla sua funzione. (Mod. da: Braunwald s Heart Disease. Ninth Edition. Elsevier Saunders 2011). Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Ciro Indolfi Direttore Dipartimento Scienze Mediche e Chirurgiche Centro Regionale di Eccellenza per il Trattamento Endovascolare delle Patologie Cardiovascolari Cattedra e Scuola di Specializzazione in Cardiologia, Università Magna Graecia, Campus di Germaneto, Catanzaro indolfi@unicz.it 42

2 PROSPETTIVE DEL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL'INSUFFICIENZA MITRALICA: UNO SGUARDO AL FUTURO volume di rigurgito, dalle condizioni del miocardio e dalla patologia sottostante che ha determinato la valvulopatia. In genere, i rigurgiti mitralici di grado lieve, secondari a prolasso di uno dei due lembi, progrediscono molto lentamente nel corso degli anni, a differenza di quelli dei pazienti affetti da collagenopatie, come la Sindrome di Marfan, nei quali la progressione è molto rapida. L ampia diffusione della cardiochirurgia ha reso difficile stabilire quale potrebbe essere il decorso della malattia lasciata in storia naturale. È addirittura oggetto di dibattito l opportunità di trattare le insufficienze mitraliche di grado severo, asintomatiche e con normale funzione contrattile del ventricolo sinistro (FE >60%), poiché i dati della letteratura non sono unanimi nel valutare il rischio di mortalità per questi pazienti. Se escludiamo la problematica della mortalità, però, vi è unanimità di consensi nell affermare che, tra i pazienti asintomatici con funzione contrattile del ventricolo sinistro inizialmente normale, la presenza di IM di grado severo è correlata con un elevata probabilità di ricorso alla chirurgia nell arco di 6-10 anni, a causa della comparsa di segni e/o sintomi di scompenso cardiaco, disfunzione ventricolare sinistra o fibrillazione atriale. Mentre un ruolo marginale è riservato alla terapia medica per le forme primitive di IM, questa assume rilevante importanza nel trattamento dei pazienti che hanno un IM funzionale, secondaria a una disfunzione ventricolare sinistra, poiché è stato dimostrato che il reverse remodeling indotto dalla terapia medica è in grado di ridurre l entità dell insufficienza. Sempre maggiore spazio occupa oggi la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) per i pazienti affetti da IM secondaria a cardiomiopatia dilatativa primitiva e/o postischemica. Infatti, la stimolazione sincrona delle due camere ventricolari determina la riduzione delle dimensioni della cavità ventricolare sinistra e un migliore allineamento dei muscoli papillari, con conseguente mi - glioramento della coaptazione tra i due lembi e riduzione dell entità del rigurgito attraverso la valvola. L intervento chirurgico, infine, deve essere preso in considerazione per tutti quei pazienti che hanno una ridotta capacità funzionale a causa della valvulopatia o in coloro che, pur essendo asintomatici, hanno un progressivo deterioramento della frazione d eiezione (FE) ventricolare sinistra e/o un progressivo aumento delle dimensioni del ventricolo sinistro. Attuali indicazioni all intervento di correzione della valvola mitrale in pazienti con IM cronica di grado severo Il punto cardine nella decisione di operare un paziente con IM severa cronica è rappresentato dalla comparsa dei primi sintomi, poiché è stato dimostrato che i risultati a lungo termine della riparazione/sostituzione della valvola sono eccellenti e stabili se si interviene subito, mentre la prognosi è molto peggiore se la correzione viene effettuata dopo un lungo periodo di sintomaticità, ridotta FE, fibrillazione atriale o ipertensione polmonare. Le Linee Guida americane (3) consigliano di avviare alla chirurgia i pazienti con IM cronica di grado severo, sintomatici (classe funzionale NYHA II, III o IV), in assenza di una grave disfunzione ventricolare sinistra (FE <30%) e/o diametro telesistolico del ventricolo sinistro >55 mm (Classe I, Livello di evidenza: B). Oltre ai pazienti sintomatici, dobbiamo ricordare che hanno indicazione alla riparazione/sostituzione della valvola, anche molti pazienti asintomatici con IM cronica di grado severo. Le Linee Guida consigliano in Classe I l intervento per i pazienti asintomatici con IM cronica severa e disfunzione ventricolare sinistra da lieve a moderata con frazione di eiezione compresa tra 30% e 60% e/o diametro telesistolico del ventricolo sinistro >40 mm (Livello di evidenza: B). Trovano indicazione in Classe IIA, inoltre, anche i pazienti asintomatici con IM cronica severa e le seguenti caratteristiche: Normale funzione contrattile del ventricolo sinistro (FE >60% e diametro telesistolico <40 mm), ma elevata (>90%) probabilità di effettuare con successo la riparazione della valvola senza IM residua (Livello di evidenza: B). Normale funzione contrattile del ventricolo sinistro e fibrillazione atriale di nuova insorgenza (Livello di evidenza: C). Normale funzione contrattile del ventricolo sinistro e ipertensione polmonare (pressione sistolica polmonare >50 mmhg a riposo o >60 mmhg durante l esercizio fisico) (Livello di evidenza: C). Patologia primitiva dell apparato mitralico e classe 43

3 funzionale NYHA III-IV con grave disfunzione ventricolare sinistra (FE <30% e/o diametro telesistolico >55 mm) in cui il buon esito della riparazione della valvola mitrale è altamente probabile (Livello di evidenza: C). Infine, è ipotizzabile, ma non fortemente raccomandata (Classe IIB), la riparazione della valvola mitrale in pazienti con IM severa, secondaria a una grave disfunzione ventricolare sinistra (FE <30%), che hanno sintomi persistenti (NYHA III-IV) nonostante terapia massimale, compresa la stimolazione biventricolare (Livello di evidenza: C) (Fig. 2). Passando dalla teoria delle Linee Guida al mondo reale, come sempre, troviamo delle discrepanze che si possono evincere dai dati dell Euro Heart Survey, uno studio prospettico, osservazionale, nel quale furono arruolati 5001 pazienti adulti con valvulopatie, su valvole native, di entità moderato-severa, trattate in 92 centri di 25 paesi europei (4). Da tale studio si evince che il 17,5% dei pazienti con IM che, secondo le Linee Guida, avrebbe dovuto essere sottoposto alla correzione della valvulopatia, non viene riferito all intervento e tale percentuale è più alta per la IM che per le altre forme di patologia valvolare (Fig. 3). Se analizziamo solo il gruppo di pazienti sintomatici, affetti da IM severa, inclusi nell Euro Heart Survey, possiamo notare come su 396 soggetti, solo poco più della metà erano stati giustamente sottoposti all intervento di correzione della valvulopatia, mentre ben 193 (49%), venivano trattati con la sola terapia medica (Fig. 4). Tra le motivazioni che hanno spinto i medici a non sottoporre i pazienti all intervento c erano: la ridotta FE, l eziologia non ischemica della valvulopatia, l età avanzata e la presenza di molteplici comorbilità. In realtà, alla Chronic severe mitral regurgitation Reevaluation Clinical evaluation + echo No Symptoms? Yes LV function? LV function? Normal LV function EF >0.60 ESD <40 mm LV dysfunction EF 0.60 and/or ESD 40 mm EF >0.30 ESD 55 mm EF <0.30 and/or ESD >55 mm New onset AF? Pulmonary HT? Class I Class I Chordal preservation likely? No MV repair likely?* Yes Class IIa MV repair If not possible, MVR Class IIa Yes No Medical therapy No Yes* Class IIa MV repair Clinical eval every 6 mo. Echo every 6 mo. Figura 2. Iter diagnostico terapeutico dei pazienti affetti da IM cronica severa. LV: ventricolo sx; EF: frazione d eiezione; ESD: diametro telesistolico; MV: valvola mitrale; AF: fibrillazione atriale; HT: ipertensione; MVR: riparazione della mitrale. *La MVR può essere eseguita in pazienti asintomatici con normale funzione ventricolare sinistra, se eseguita da un team cardiochirurgico esperto e la probabilità di effettuare con successo la riparazione della MV è >90%. (Da: Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2006 linee guida per la gestione dei pazienti con cardiopatia valvolare: un report dell American College of Cardiology/American Heart Association Task Force sulle Linee Guida Circulation 2006;114: E84). 44

4 PROSPETTIVE DEL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL'INSUFFICIENZA MITRALICA: UNO SGUARDO AL FUTURO Trattamento di riparazione/sostituzione della valvola mitrale Figura 3. Confronto tra le indicazioni che hanno indirizzato i pazienti asintomatici con singola valvulopatia di grado severo all intervento e le raccomandazioni del Gruppo di lavoro sulle patologie valvolari (Linee Guida - LG) della Società Europea di Cardiologia (ESC). AS: stenosi aortica; AR: insufficienza aortica; MR: insufficienza mitralica. (Mod. da: Iung B, et al. Eur Heart J 2003;24: ). Figura 4. Il 45% in media dei pazienti con IM severa sintomatica che, secondo le attuali Linee Guida avrebbero un'indicazione di Classe I all intervento di riparazione/sostituzione della valvola (FE compresa > 30%), vengono rifiutati dalla chirurgia. (Mod. da: Mirabel M, et al. Eur Heart J 2007;28: ). luce delle attuali conoscenze, il peso dell età e della FE nella decisione di non operare un paziente che, secondo le Linee Guida dovrebbe essere trattato, non sembra giustificato (5). Infatti, oggi i tassi di mortalità operatoria per l intervento di riparazione/sostituzione della valvola mitrale sono molto bassi e variano dal 3% al 9% nella maggior parte dei centri cardiochirurgici (2). Il passato Il processo evolutivo della correzione chirurgica della valvola mitrale ha origine agli inizi del secolo scorso quando, il cardiologo britannico Lauder Brunton, nel 1902, ha posto le basi per il presupposto fisiopatologico della valvulotomia mitralica chirurgica nelle forme di stenosi mitralica severa, al fine di migliorare l output cardiaco. Nel 1920, ispirandosi ai primi lavori sulla stenosi mitralica compiuti da Harvey Cushing al Peter Bent Brigham Hospital di Boston, Elliot Cutler eseguì con successo la commissurotomia mitralica con un device ideato ad hoc da lui stesso. Tuttavia, questa procedura esitò in una severa IM acuta postoperatoria e pertanto venne abbandonata per l alta percentuale di mortalità. Nel 1948, un altro chirurgo di Brigham, Dwight Harken Emery, pubblicò il suo lavoro più importante dimostrando la sicurezza e riproducibilità di una nuova metodica di valvuloplastica mitralica chiusa per trattare la stenosi mitralica. A quel tempo i chirurghi si resero conto che la sopravvivenza dei pazienti era correlata al grado di IM postprocedurale e questa consapevolezza ha limitato l uso della valvulotomia mitralica. In Cina, Xi-Chun Lan e i suoi colleghi della Shanghai Second Medical College eseguirono, nel 1954, la prima commissurotomia mitralica chiusa, utilizzando semplicemente il dito indice della mano, inserito nell atrio sinistro attraverso l auricola. Con l avvento in cardiochirurgia della circolazione extracorporea, iniziata da Gibbon nel 1954, furono rese possibili procedure di riparazione della valvola mitrale sempre più complesse, pertanto ci fu una crescita esponenziale delle esperienze favorite anche dall ausilio della tecnologia che mise a disposizione protesi e dispositivi, sia meccanici che biologici, di vario tipo. Nel 1957, Lillehei et al. effettuarono il primo caso di riparazione diretta della mitrale eseguita attraverso una toracotomia destra, durante circolazione extracorporea (CEC). Un altro pioniere della riparazione valvolare mitralica, Alain Carpentier, successivamente (nel 1970) descrisse una classificazione dei diversi tipi di rigurgito valvolare mitralico e le diverse tecniche riparative. Nel suo articolo, intitolato La correzione francese divenuto un punto 45

5 di riferimento internazionale, egli descrisse la famosa resezione quadrangolare, la trasposizione delle corde normali e l uso dell anello per eseguire l anuloplastica. Tali tecniche furono universalmente accettate e per molti anni hanno rappresentato le metodiche standard in molti centri di cardiochirurgia (6). Il presente Negli ultimi anni le tecniche riparative della valvola mitrale si sono affinate convergendo sempre più verso metodiche mini-invasive. Nonostante l ausilio delle nuove tecnologie, che hanno fornito protesi sempre più performanti, le attuali Linee Guida consigliano sempre di prediligere la riparazione alla sostituzione valvolare mitralica, dove possibile. L intervento di riparazione/sostituzione della valvola mitralica, oggi, è considerato sicuro e con buoni outcome: dai dati della Società Americana di Cardiochirurgia il tasso di mortalità complessiva è stimato al 5,7% nel database STS nazionale di oltre pazienti sottoposti a sostituzione della sola valvola mitrale tra il 2002 e il 2006 e all 1,6% per i pazienti sottoposti a riparazione della stessa (7,8). La combinazione di sostituzione della mitrale con l in - tervento di rivascolarizzazione miocardica chirurgica (CABG), è associata ad un tasso di mortalità del 7-12%, e questo aumenta fino al 25% nei pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra, soprattutto quando l IM è secondaria alla cardiopatia ischemica, quando la funzione polmonare o renale è compromessa, o quando l in - tervento viene effettuato in emergenza. L età, di per sé, non è un ostacolo al successo dell intervento: infatti la riparazione o la sostituzione della mitrale possono essere effettuate in pazienti con età superiore ai 75 anni se il loro generale stato di salute è discreto; tuttavia, la chirurgia in questi pazienti, ha un rischio superiore rispetto a quello dei pazienti più giovani (2). Con l avvento delle metodiche percutanee che trovano la loro origine alla fine degli anni 70, quando Andreas Grunting effettuò la prima angioplastica coronarica percutanea, l interesse della comunità scientifica internazionale è sempre più rivolto verso le metodiche mini-invasive, anche per il trattamento delle cardiopatie strutturali e delle valvulopatie. La valvuloplastica mitralica con palloncino è oggi riconosciuta come metodica di prima linea, consigliata dalle Linee Guida, per il trattamento della stenosi mitralica. La tecnologia, oggi, ha aperto la strada anche alla riparazione percutanea della valvola mitrale. Rispetto all approccio mini-invasivo, la tecnica percutanea offre vantaggi cosmetici oltre che un minor trauma operatorio, che permette il recupero immediato e una degenza ospedaliera di soli pochi giorni. I principali produttori delle valvole tradizionali hanno già ideato (o sono in procinto di farlo) e commercializzato dispositivi per la correzione percutanea delle valvulopatie. Tra questi, l unico device che trova applicazione nella pratica clinica quotidiana in Italia è la correzione percutanea mediante MitraClip. MitraClip System Il sistema MitraClip è un device che permette di effettuare la riparazione percutanea della valvola mitrale basato sulla tecnica edge-to-edge ideata da Alfieri et al. nel Il principio di entrambe le tecniche è il posizionamento di un punto di sutura tra il bordo libero del lembo anteriore della valvola mitrale con lo scallop corrispondente del lembo posteriore, creando così una coaptazione permanente e un doppio orifizio funzionale durante la diastole. La tecnica ha dimostrato la sua efficacia e la sua sicurezza nello studio randomizzato EVE- REST II (9), il cui follow-up a 2 anni è stato presentato quest anno al congresso dell American College of Cardiology (ACC) (10). In questo trial i pazienti con IM, che secondo le vigenti Linee Guida aveva indicazione alla riparazione/sostituzione della valvola, sono stati avviati random a intervento chirurgico classico o a intervento percutaneo per la riparazione della mitrale, mediante impianto di MitraClip. I risultati dello studio hanno dimostrato un beneficio clinico simile nei due gruppi in termini di classe funzionale NYHA e rimodellamento del ventricolo sinistro (anche se la chirurgia garantisce una maggiore riduzione dell entità del rigurgito), con un profilo di sicurezza maggiore per la MitraClip rispetto alla chirurgia. Il sistema è costituito da un catetere guida 22F, un sistema di rilascio della clip e una clip impiantabile (Fig. 5A). 46

6 PROSPETTIVE DEL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL'INSUFFICIENZA MITRALICA: UNO SGUARDO AL FUTURO A B C Figura 5. A: MitraClip (Abbott Vascular) montata sul sistema di rilascio posto nel catetere guida. B: disegno in cui la MitraClip sta agganciando i due lembi valvolari mitralici, in corrispondenza dell orifizio di rigurgito. C: immagine anatomica che dimostra la formazione, a distanza, di un ponte fibrotico nel punto di impianto della clip, realizzante in ultima analisi la formazione di un doppio orifizio. Sotto guida ecocardiografica transesofagea, la clip, introdotta attraverso la vena femorale, viene rilasciata in posizione mitralica, dopo aver attraversato il setto interatriale (previa puntura transettale) e dopo essere stata posizionata nel ventricolo sinistro appena al di sotto della valvola mitrale. L operatore, una volta aperti i bracci della clip in atrio sinistro ed essere entrato in ventricolo, a fine sistole, li chiude afferrando il bordo libero dei lembi mitralici in corrispondenza dell orifizio di rigurgito (Fig. 5B). Così facendo si ottiene la formazione di un doppio orifizio (Fig. 5C) con riduzione dell entità dell IM. Successivamente, si controlla mediante ecocardiogramma transesofageo sia il grado di correzione dell IM ottenuto, sia la quantità di tessuto valvolare intrappolato nella clip e, di conseguenza, la sua stabilità. In questa fase il dispositivo può ancora essere riposizionato o addirittura rimosso, se la correzione della valvulopatia non è soddisfacente. In alternativa, si può optare per il posizionamento di una seconda clip che può migliorare la coaptazione dei lembi e quindi ridurre ulteriormente l IM eventualmente residuata. La metodica, oltre ad essere stata validata in uno studio randomizzato in cui sono stati arruolati pazienti ritenuti eleggibili per la chirurgia, è stata testata anche in popolazioni ad alto rischio. Dall analisi retrospettiva dei dati raccolti da sette centri europei, sono stati riportati i risultati della MitraClip impiantata in 50 pazienti ad alto rischio (età media 70±11 anni), con insufficienza cardiaca, FE 25%, IM >3 + e EuroSCORE logistico medio del 34%. In questo gruppo di pazienti ad alto rischio il successo procedurale è stato del 94%, la mortalità a 30 giorni è stata del 6% e la sopravvivenza cumulativa a 6 mesi dell 81,2%. Il follow-up a 6 mesi ha, inoltre, dimostrato che l 87% dei pazienti aveva una IM <2+, il 72% di questi erano in classe funzionale NYHA I o II, con un significativo miglioramento del six minute walking test e una significativa riduzione dei volumi del ventricolo sinistro e dei livelli plasmatici di peptide natriuretico atriale (pro-bnp ) (11). Anche se nello studio EVEREST sono stati arruolati pazienti con IM sia degenerativa che funzionale ed il device è stato ideato per entrambi i tipi di patologia, l opinione comune emergente è concorde nell affermare che il candidato ideale per la MitraClip è il paziente con IM di tipo funzionale. Pertanto, appare evidente che tale metodica, almeno per il momento, potrebbe trovare indicazione in tutti i pazienti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica o postischemica, con IM funzionale ed alto rischio per la chirurgia, poiché proprio in questo sottogruppo sono stati riscontrati gli outcome migliori. Il futuro Sono attualmente in corso di sperimentazione una serie di device atti a ridurre l entità dell IM utilizzando un approccio prevalentemente percutaneo. Tutte queste metodiche, però, necessitano di essere validate in studi più ampi e randomizzati, prima di poter essere usati nella pratica clinica quotidiana. 47

7 Fondamentalmente possiamo distinguere tre approcci diversi per trattare l IM per via percutanea: 1. L utilizzo di device che inducono un rimodellamento del ventricolo sinistro (Myocor icoapsys). 2. L utilizzo di device che riducono il diametro dell anulus mitralico mediante anuloplastica percutanea (PTMA, Monarch, Mitralign, Carillon). 3. L utilizzo di corde tendinee artificiali atte a garantire una migliore coaptazione dei lembi mitralici. icoapsys Il dispositivo Coapsys (Myocor Inc., Maple Grove, MN) si basa su una nuova metodica per il trattamento dell IM funzionale, ed è stato progettato per ridurre il rigurgito mitralico, agendo sul diametro antero-posteriore dell anulus e riavvicinando così i lembi anteriore e posteriore della valvola mitrale. Il dispositivo prevede la presenza di due pad epicardici, uno posizionato anteriormente e uno posteriormente, collegati insieme da una corda transventricolare che avvicina le strutture coinvolte, come ad esempio il diametro antero-posteriore dell anulus mitralico, riducendo così il diametro trasversale del ventricolo sinistro e gli indici di sfericità. icoapsys è stato inizialmente ideato per essere impiantato su un cuore battente, per via minitoracotomica, ma oggi è disponibile una versione percutanea di questo dispositivo, noto come icoapsys TM, che può essere impiantato attraverso il mediastino, mediante una piccola incisione subxifoidea (Fig. 6) (12). Il icoapsys viene rilasciato nel cuore con l aiuto di un filo guida/catetere di avanzamento. La strumentazione supplementare include ventose per afferrare il cuore, una lama per incidere il pericardio e dilatatori in silicone gonfiabile per creare uno spazio sotto il pericardio al fine di incorporare e fissare il dispositivo. Un marker ecogeno sulla superficie di questi strumenti rappresenta un valido ausilio per seguire l impianto me diante ecocardiografia (3). A B Figura 6. Trattamento dell IM basato su rimodellamento del ventricolo sx. Quando i pad anteriori e posteriori sono riuniti, il dispositivo riduce il diametro setto-laterale del ventricolo sx a livello dell anulus mitralico e dei muscoli papillari al fine di aumentare la coaptazione dei lembi e allineare meglio i muscoli papillari stessi. (B) Coapsys chirurgica (in alto) e icoapsys percutanea (in basso). Entrambi i dispositivi sono costituiti da due pad epicardici, uno anteriore e uno posteriore e da un raccordo transventricolare sotto-valvolare. LA: atrio sinistro; Ao: aorta, LV: ventricolo sinistro, RV: ventricolo destro. (Mod. da: Catanese J, et al. Recent Patents on Biomedical Engineering 2008;1(3): ). Anuloplastica mitralica percutanea Varie forme di anuloplastica tradizionali utilizzano un anello, che può essere cucito nel tessuto collagene dell anulus mitralico, in modo da ridurne il diametro (14). Alcuni di questi anelli per anuloplastica sono flessibili, per consentire all anulus mitralico di assecondare tutti i movimenti del ventricolo sinistro durante il ciclo cardiaco. Tuttavia, i pazienti affetti da infarto miocardico acuto e shock cardiogeno hanno una percentuale di mortalità ospedaliera del 50% e non sono buoni candidati per la procedura di anuloplastica tradizionale, a causa della sua natura invasiva e della necessità di effettuare la cardioplegia e la circolazione extracorporea. L anuloplastica percutanea è diventata un opzione per questi pazienti in 48

8 PROSPETTIVE DEL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL'INSUFFICIENZA MITRALICA: UNO SGUARDO AL FUTURO virtù della varietà di dispositivi attualmente disponibili in commercio, i quali offrono protesi flessibili che, agendo dall esterno, spostano almeno uno dei due lembi mitralici, favorendo una migliore coaptazione. Poiché il seno coronarico (SC) e la vena cardiaca magna decorrono nel solco atrio-ventricolare (AV) posteriore sinistro, in prossimità del margine posteriore dell anulus mitralico, il SC è la struttura anatomica che più frequentemente ospita questo tipo di device. Il razionale dell anuloplastica percutanea si basa sul posizionamento di una struttura biocompatibile e allungabile nel CS, in modo tale da spingere il lembo posteriore della valvola mitralica anteriormente, al fine di migliorare, in ultima analisi, la coaptazione con il lembo anteriore. Al seno coronarico si accede attraverso il sistema venoso e si incannula l ostio in atrio destro con l ausilio di un filo guida e di cateteri progettati ad hoc. Il device che deve permanere per sempre nel seno coronarico deve essere costituito non solo da un materiale biocompatibile, ma anche da una sostanza che inibisca la fibrosi, al fine di evitare la trombosi della struttura ospitante (seno coronarico). Attualmente sono disponibili quattro dispositivi per anuloplastica mitralica, che hanno come loro target il seno coronarico: 1. Sistema di Anuloplastica Mitralica Percutanea Transvenosa (PTMA) della Viacor Inc. (Wilmington, MA): è costituito da un catetere multilume con tre fili in nitinol che, posizionato nel SC, riduce il diametro antero-posteriore dell anulus mitralico. Uno studio pilota in cui sono stati arruolati quattro pazienti trattati con PTMA ha dimostrato una riduzione del diametro dell anulus mitralico (da 41±4 a 35±6 mm) e del volume di rigurgito (da 46±24 a 13±7 ml) (15). 2. Sistema di Anuloplastica Monarch della Edwards LifeSciences TM : è costituito da un ancora autoespandibile distale, un ponte intermedio di materiale riassorbibile e da un ancora autoespandibile prossimale. L ancora distale viene impiantata nella vena cardiaca magna e quella prossimale nel tratto iniziale del SC (16). Nel corso del tempo, si crea una tensione a livello del ponte tra le due ancore, che applica una forza direzionale lungo l anulus mitralico, determinando una migliore coaptazione: questa caratteristica contraddistingue il dispositivo, poiché è l unico che non realizza una riduzione immediata dell IM nel laboratorio di emodinamica (Fig. 7). Nel trial EVOLUTION I (17) è Figura 7. Device Monarch: è costituito da due ancore autoespandibili e da un ponte intermedio, dalla cui interazione con i tessuti adiacenti, nel corso del tempo, si genera una trazione che riduce il diametro del ventricolo sinistro e dell anulus mitralico. (Mod. da: Harnek J, et al. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:115-22). 49

9 stata testata e dimostrata la sicurezza del device con un successo procedurale dell 82% (in 59 dei 72 pazienti). Al follow-up a 3 anni, l 83% dei pazienti impiantati erano in classe NYHA I o II, il 16% era in classe NYHA III, e nessuno era in classe IV. Però in 15 pazienti è stata riscontrata la compressione di qualche collaterale del ramo circonflesso che è rimasta asintomatica nella maggior parte dei casi, tranne che in tre pazienti nei quali ha provocato un infarto miocardico. Il Dott. Harnek, nella sua presentazione, ha sottolineato la necessità di comprendere meglio le possibili complicanze legate al rischio di compressione delle arterie adiacenti al SC. Il trial EVOLUZION II è in corso ed ha lo scopo di raffrontare i risultati del device con quelli di un gruppo di controllo. 3. Sistema di Anuloplastica Mitralica Transventricolare Mitralign, della MitralignTM, Inc. (Tewksbury, MA): è un dispositivo unico che modifica la geometria dell anulus attraverso una pinzettatura diretta circonferenziale dello stesso, effettuata mediante un approccio retrogrado percutaneo (dalla valvola aortica all anulus mitralico). Il Mitralign è costituito da una serie di magneti, che possono essere fissati solo sotto lo scallop P2 del lembo posteriore, accoppiati ad una struttura localizzata all interno del SC al fine di guidare il dispiegamento ed il successivo ancoraggio all interno dell anulus mitralico. 4. Carillon (Cardiac Dimensions, Kirkland, Wash): è il device oggi considerato più promettente, progettato per il rilascio nel seno coronarico, che funziona in modo simile al Mitralign, mediante plicazione del tessuto circostante all anulus mitralico ed un sistema di regolazione della tensione (12). Una critica generale all anuloplastica percutanea effettuata attraverso il SC si basa sulla variabilità nel rapporto spaziale anatomico fra il seno coronarico stesso, l anulus mitralico e le principali arterie coronarie. Secondo Maselli et al. (18), il SC si trova solo in prossimità dell anulus mitralico con una distanza massima fino a 19 mm (media 9,7+3,2 mm). Pertanto, l effetto principale di un dispositivo da anuloplastica percutanea all interno del SC induce una trazione diretta sull atrio sinistro e sull anulus solo per difetto. Inoltre, non va dimenticato che il ramo circonflesso decorre normalmente tra il SC e l anulus mitralico e che, pertanto, la presenza di un device all interno del SC potrebbe provocare un ischemia a carico della parete antero-laterale del cuore. Per tale motivo sono stati ideati altri due device per effettuare una correzione mini-invasiva della IM, agendo sulle dimensioni dell anulus mitralico. Questi non richiedono il posizionamento di materiale nel seno coronarico, ma si posizionano a contatto con il tessuto miocardico, generalmente ventricolare sinistro: 1. Sistema GDS AccuCinch (Guided Delivery Systems, Inc., Santa Clara, CA): viene impiantato per via percutanea mediante approccio retrogrado in sede sottovalvolare, determinando così una riduzione dell anulus mitralico e di conseguenza dell entità dell IM. 2. Sistema Mitral Touch (MAQUET Cardiovascular LLC, San Jose, CA): è un device che permette di effettuare l anuloplastica percutanea epicardica. Il Mitral Touch è stato progettato per far scorrere il braccio anteriore del dispositivo sul pavimento del seno trasverso del pericardio (corrispondente alla parete degli atri), mentre il braccio posteriore viene posizionato immediatamente al di sotto del solco atrioventricolare sulla parete postero-laterale del ventricolo sinistro. In tal modo, si altera la geometria ventricolare sinistra e di conseguenza quella della valvola mitrale. Corde tendinee artificiali Alcuni brevetti depositati suggeriscono la possibilità di trattare l IM attraverso il posizionamento percutaneo di corde tendinee artificiali. È possibile inserire, attraverso un catetere capace di ancorarsi al lembo posteriore della mitrale, una corda che si estenda fino a tirare il lembo posteriore, conducendolo in una posizione ottimale per migliorarne la coaptazione con il lembo anteriore. Nel frattempo, un ancora a barbe viene fissata nel tessuto miocardico vicino, così da attaccare il filamento cordale posteriore corrispondente a questo ancoraggio con una quantità variabile di tensione, tale da favorire la migliore posizione del lembo posteriore. Impianto percutaneo della valvola mitrale La sostituzione percutanea della valvola mitrale è un concetto che è ancora nelle sue prime fasi di sviluppo. A differenza della sostituzione percutanea della valvola aor- 50

10 PROSPETTIVE DEL TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL'INSUFFICIENZA MITRALICA: UNO SGUARDO AL FUTURO tica, l impianto di una protesi mitralica deve tener conto della complessità dell apparato mitralico e dell interdipendenza esistente tra le parti che lo compongono. Un brevetto del 2007 (19) definisce i parametri di una valvola protesica espandibile, capace di essere impiantata per via transcatetere. Questa valvola è caratterizzata da un meccanismo di regolazione del flusso pressione-dipendente, che fa sì che il sangue fluisca in un unica direzione. La protesi è costituita da una serie di strutture espandibili che si alternano tra due diametri di dimensioni diverse per consentire alla valvola di aprirsi e chiudersi durante il normale ciclo cardiaco. Vi è una membrana flessibile, attaccata solo in alcuni punti allo scheletro, che copre il lume del device durante la chiusura dei lembi mitralici, facilitando così il passaggio unidirezionale del sangue. Alcune ditte, come l Endovalve TM, Inc. (Princeton, NJ), stanno sviluppando device di rilevante interesse per la sostituzione percutanea della valvola mitrale. Recentemente (20) è stato proposto un approccio ibrido tra cardiochirurgia e cardiologia interventistica, basato sull impianto percutaneo di una valvola mitralica utilizzando come zona di atterraggio della protesi un anello da anuloplastica precedentemente posizionato per via chirurgica e realizzando così la cosiddetta Valve-In-Ring (VIR). Il gruppo di Shuto et al. hanno sperimentato la metodica VIR su cinque pecore, sottoposte inizialmente ad un intervento cardiochirurgico di anuloplastica mitralica tradizionale. Una settimana dopo l intervento cardiochirurgico, le cinque pecore sono state sottoposte all impianto di una valvola Melody (ideata e correntemente utilizzata per la sostituzione della valvola polmonare), rilasciata in posizione mitralica, previo accesso transvenoso e puntura transettale del setto interatriale. I controlli effettuati a distanza di una settimana dall impianto hanno documentato che tutte le cinque valvole Melody erano saldamente posizionate all interno degli anelli per anuloplastica, senza evidenti leak periprotesici. All angiografia, quattro dei cinque animali non avevano alcuna IM, mentre in un solo caso (quello in cui era stato utilizzato l anello per anuloplastica di dimensioni maggiori: di 28 mm) è stata riscontrata la presenza una IM di grado moderato con jet centrale. In tutti gli animali è stata dimostrata una normale funzione ventricolare sinistra dopo l impianto, senza alcuna ostruzione al tratto di efflusso e/o insufficienza aortica (20). Questa metodica ibrida, sicuramente affascinante dal punto di vista teorico e scientifico, è però ancora molto lontana dal poter essere applicata negli esseri umani per due ordini di motivi. Il primo è che non ha senso sottoporre un paziente a due procedure invasive e in quanto tali rischiose; il secondo è che la protesi Melody è stata ideata e testata per un sistema a bassa pressione come quello della circolazione polmonare, pertanto non può essere impiegata sic et simpliciter in un sistema ad alta pressione come quello della circolazione sistemica. Il lavoro di Shuto et al. ha comunque il merito di aver aperto la strada ad un innovativa strategia terapeutica percutanea per il trattamento della IM. Conclusioni e prospettive future L IM è la seconda più frequente valvulopatia, dopo la stenosi aortica, tra le patologie valvolari che vengono avviate all intervento cardiochirurgico. La prima prospettiva futura auspicabile dalla comunità scientifica internazione dovrà essere quella di ottenere nella pratica clinica un miglior inquadramento diagnosticoterapeutico per questi pazienti, riducendo la percentuale di soggetti con valvulopatia di grado severo che non vengono avviati alla chirurgia, pur avendone l indicazione. Allo stato attuale, la chirurgia rappresenta l opzione terapeutica di prima scelta per i pazienti con IM cronica, severa, prediligendo, ove possibile, la riparazione alla sostituzione della valvola. Spesso, i pazienti più anziani o con maggiori comorbilità sono quelli più penalizzati, a causa dell elevato rischio connesso all intervento. Oggi questi pazienti hanno valide e sempre maggiori alternative, grazie alle metodiche percutanee di riparazione della valvola mitrale, che si stanno sempre più diffondendo. Molti dispositivi sono stati sviluppati ed altri sono ancora in via di sviluppo al fine di fornire un approccio miniinvasivo per il trattamento dell IM. Allo stato attuale delle cose abbiamo bisogno di ulteriori elementi provenienti da studi preclinici e clinici a supporto della sicurezza e dell efficacia di questi device; tali studi saranno indispensabili prima di poter implementare queste metodiche e utilizzarle come trattamento standard di routine. Attualmente, l unico device utilizzato nella pratica clinica è la MitraClip che ha dimostrato eccellenti risultati di 51

11 non inferiorità con la chirurgia, ma abbiamo ancora bisogno di dati più solidi e di un follow-up più lungo prima di estendere questo tipo di trattamento alla maggior parte dei pazienti. Ad oggi i candidati ideali alla MitraClip sembrano essere i pazienti con IM funzionale, bassa FE ed elevate comorbilità che renderebbero l intervento chirurgico classico ad alto rischio. Inoltre, dobbiamo tenere presente che la complessità strutturale dell apparato mitralico rende il trattamento percutaneo di questa valvulopatia molto complesso. Infatti, basti pensare che nel setting della cardiomiopatia dilatativa primitiva, verosimilmente, per correggere efficacemente l IM, occorre ottenere un rimodellamento geometrico del ventricolo sinistro volto a ripristinare le volumetrie di base ed il miglior allineamento dei muscoli papillari. Pertanto, intuitivamente verrebbe da pensare che i migliori risultati si potrebbero avere integrando le diverse tipologie di device (fino ad ora testati sempre singolarmente) per la correzione percutanea della IM, in modo da agire su più di una componente dell apparato valvolare mitralico o addirittura su tutte. Un ipotesi futura potrebbe essere quella di associare due metodiche percutanee nello stesso paziente, come l anuloplastica (possibilmente evitando la localizzazione del device nel SC) per ridurre il diametro dell anulus e la MitraClip per ridurre l orifizio rigurgitante, migliorando così la coaptazione tra i due lembi mitralici con conseguente riduzione della IM. Sarebbe auspicabile, inoltre, utilizzare (da soli o in associazione) device che migliorino la geometria ventricolare sinistra al fine di interrompere il circolo vizioso, iniziato dalla dilatazione della camera ventricolare sinistra. Bibliografia 1. Camm AJ, Lusher TF, Serruys PW. 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