Algoritmo AIFA AMD SID per la terapia del diabete

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1 Algoritmo AIFA AMD SID per la terapia del diabete Target di glicata e rischi di sovratrattamento A. Donzelli, Direttore Servizio Educazione all Appropriatezza ed EBM ASL Milano A. Battaggia, MMG Verona G. Mariani, Responsabile UO Diabetologia e Primario f.f. UO Medicina 1 AO San Carlo, Milano La convinzione che l HbA1c vada tenuta a <7% per la maggioranza dei diabetici, anche intensificando politerapie farmacologiche, non è fondata sulle migliori prove di efficacia e sicurezza, ma è stata alimentata per anni, e in parte lo è tuttora. L algoritmo per gestire il diabete T2 condiviso da AIFA con AMD e SID ha scarse probabilità di modificarla. Sarebbe meglio dire che i valori di HbA1c raccomandati con terapie farmacologiche nella gran parte dei diabetici si collocano tra 7 e 8% (anche 7,5 8,5% in presenza di deficit cognitivo, disagio sociale, non autosufficienza, disabilità o fragilità per età avanzata). Si possono raccomandare livelli di HbA1c strettamente vicini al 7% nella gran parte dei pazienti adulti, che sono comunque una minoranza tra i diabetici. L AIFA ha recentemente presentato un algoritmo, condiviso con la Società Italiana di Diabetologia (SID) e l Associazione Medici Diabetologi (AMD), per la gestione del diabete mellito di tipo 2 (T2DM): algoritmo terapia diabete. La premessa enfatizza l importanza di un approccio individualizzato al trattamento, sia in termini di obiettivo glicemico che di opzioni terapeutiche, per ridurre la mortalità e l incidenza di complicanze. Condividiamo la formulazione degli obiettivi e la loro successione, e a questi obiettivi fa riferimento anche il nostro contributo. L algoritmo si propone di fornire a operatori sanitari e pazienti una guida il più possibile aggiornata e di facile utilizzo all approccio terapeutico individuale, per armonizzare le più recenti prove scientifiche con le necessarie appropriatezza prescrittiva e rimborsabilità sostenibile a carico del SSN. Per questo si divide in tre sezioni: I: individuare il target glicemico II: impostare la terapia III: impostarla in presenza di controindicazioni o intolleranza alla metformina. L AIFA ha il merito di offrire espressamente a tutti gli stakeholder la possibilità di contribuire con l invio di eventuali commenti. Raccogliamo l invito e presentiamo un primo contributo per la sezione I / target glicemici. A pag. 2 l algoritmo afferma: Livelli di HbA1c strettamente vicini al 7% hanno dimostrato di ridurre l incidenza delle complicanze microvascolari del diabete (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e, se mantenuti sin dalla diagnosi, anche delle complicanze macrovascolari a lungo termine; sono pertanto raccomandati per la maggior parte dei pazienti adulti con T2DM. Alcuni pazienti potrebbero giovare da livelli di HbA1c <6,5%, ad es. pazienti più giovani con diagnosi recente, basso rischio di ipoglicemie e assenza di malattia cardiovascolare (CV), ma l efficacia aggiuntiva di questa opzione non è supportata da evidenze di pari livello. Al contrario, livelli di HbA1c meno stringenti, ad es. tra 7 e 8%, unitamente all obiettivo essenziale di evitare le ipoglicemie, sono da preferire nei pazienti più anziani, fragili e con malattia avanzata o complicata 1

2 Analisi critica In teoria le affermazioni non parrebbero eccepibili, in pratica però hanno scarse probabilità di incidere sul pregiudizio alimentato per anni e consolidato, che la HbA1c vada tenuta in genere <7% per la grande maggioranza dei diabetici. Ciò è in effetti quanto continuano a ribadire AMD e SID negli standard italiani 2014 per la cura del D2TD 1 (e sul sito AMD: Tali Standard raccomandano di perseguire lo stretto controllo della glicemia per ridurre il rischio d insorgenza o peggioramento delle complicanze microvascolari (per le quali suggeriscono l assenza di soglia, cioè che qualsiasi riduzione di HbA1c sia in grado di diminuirne il rischio), specificando quindi con chiarezza i passi da attuare: 1. Iniziare una terapia farmacologica orale quando gli interventi sullo stile di vita non sono più in grado di mantenere il controllo glicemico ai valori desiderati (in genere HbA1c <7%). Valutare l eventuale inizio o aumento della dose del farmaco orale ogni 2 6 mesi, con il fine di raggiungere e mantenere nel tempo valori di HbA1c <7% (NB: le evidenziazioni in grassetto nel testo dei punti sono nostre) 2. Iniziare con metformina 3. Aggiungere un secondo farmaco quando: a) la metformina da sola non riesce a mantenere il buon controllo della glicemia (ndr: dunque valori di HbA1c <7%) Usare la triplice terapia quando le associazioni precedentemente prescritte non sono in grado di mantenere il controllo dell emoglobina glicata prescelta (ndr: come detto prima: in genere HbA1c <7%). 5. In ogni passaggio valutare la possibilità di un inizio precoce della terapia insulinica (NB: in un edizione degli Standard espressamente curata per la Medicina Generale 1 si specifica in Terapia ipoglicemizzante: consigli operativi Tab. 12 che il fine è di raggiungere e mantenere nel tempo valori di HbA1c 7%. Dopo aver raccomandato la triplice terapia orale quando le associazioni già prescritte non sono in grado di mantenere il controllo dell emoglobina glicosilata (controllo identificato con HbA1c <7%), gli Standard ribadiscono al punto 6 di aumentare le dosi o aggiungere altre classi di farmaci verificando il controllo metabolico a intervalli massimi di 3 6 mesi fino al raggiungimento dell obiettivo. Quindi tali standard per MMG raccomandano Tab. 13 di considerare l inizio o l aumento dell insulina ogni 2 6 mesi con l obiettivo di ridurre e mantenere nel tempo valori di HbA1c 7%). In questo articolo riesamineremo le prove su quale sia il bilancio rischi benefici di un target più o meno stringente di HbA1c, ma prima vogliamo rilevare che il pluriennale e martellante messaggio rivolto ai medici (e ai pazienti) sulla necessità di interventi ipoglicemizzanti aggressivi andrebbe a nostro avviso corretto con una diversa impostazione dell algoritmo AIFA. E ben vero che l algoritmo aggiunge a quanto sopra riportato le seguenti eccezioni: in presenza di complicanze macrovascolari (cardiopatia ischemica, pregresso ictus o TIA, arteriopatia periferica) è raccomandabile un target tra 7 e 8% patologie concomitanti che riducano l attesa di vita è raccomandabile un target tra 7 e 8% insufficienza renale cronica di grado avanzato (egfr<30) è raccomandabile un target tra 7 e 8% ipoglicemie severe (necessità di intervento di un altra persona) negli ultimi tempi è raccomandabile un target tra 7 e 8% età >70 anni e durata di malattia di almeno 10 anni è raccomandabile un target tra 7 e 8% difficoltà a mantenere glicemie nella norma, con frequente alternarsi di ipo e iperglicemia all automonitoraggio, nonostante il ricorso a più farmaci è raccomandabile un target tra 7 e 8% deficit cognitivo, disagio sociale, non autosufficienza, disabilità o elementi di fragilità legati all età avanzata è raccomandabile un target tra 7,5 e 8,5%. ma pensiamo non basti. Infatti le condizioni elencate non sono eccezioni che interessano una minoranza di pazienti, ma nell insieme riguardano la gran parte dei diabetici in terapia. Basterebbe fotografare il dato dell età: a livello nazionale i 2/3 2

3 dei pazienti con diagnosi di diabete si colloca in età anziana/>65 anni (ad es. il database della medicina generale del Veneto, MilleinRete, mostra che nel 2012 solo il 33,3% dei casi di T2DM ha meno di 65 anni e che il 66,6% ha un età 65 anni, con il 33,8% che è addirittura 75 anni Tabella 1) Tab. 1 Soggetti affetti da diabete tipo 2 (dati MilleinRete 2012) Classe di età n. percentuale sotto ,01% ,18% ,21% ,31% ,51% ,16% ,85% ,36% ,41% 33,77% ,00% Lo stesso database mostra un preoccupante livello di aggressività terapeutica, con una HbA1c media del 6,89% nei diabetici >65 anni, addirittura inferiore alla media del 7,04% riscontrata nei diabetici <65 anni). Pensiamo dunque che sarebbe più corretto, semplice e chiarificatore dire che i valori di HbA1c che si raccomanda di perseguire con terapie farmacologiche: nella maggior parte dei diabetici (con specificazione delle casistiche sopra citate) si collocano tra 7 e 8%, e anche tra il 7,5 e l 8,5% in presenza di deficit cognitivo, disagio sociale, non autosufficienza, disabilità o elementi di fragilità legati all età avanzata mentre nella maggioranza dei pazienti adulti, che sono comunque una minoranza tra i diabetici, si possono raccomandare livelli di HbA1c strettamente vicini al 7% (torneremo in seguito sul discorso dei pazienti che si potrebbero giovare di una HbA1c <6,5% ). Per decidere quali riferimenti adottare, è cruciale ripercorrere e analizzare la sintesi delle prove disponibili 2. Premessa. Nel 1998 è stato pubblicato il trial randomizzato controllato (RCT) UKPDS 3,incui diabetici di nuova diagnosi sono stati trattati con un target di HbA1c <7%, con sulfoniluree o insulina (HbA1c media raggiunta: 7%), o, se obesi, con metformina (HbA1c media raggiunta 7,4%). I primi hanno avuto benefici significativi solo sulle complicanze microvascolari, soprattutto per riduzione di fotocoagulazioni retiniche 4, mentre il gruppo metformina ha ridotto in modo significativo sia infarti ( 39%) che mortalità totale ( 36%). Dopo 10 anni 5 il gruppo che aveva ricevuto metformina ha conservato i suoi vantaggi, e nel gruppo sulfoniluree insulina sono emersi anche significativi vantaggi macrovascolari (infarto 15%, mortalità totale 13%). Per anni i diabetologi hanno proposto terapie aggressive (HbA1c per tutti <7%, e <6 6,5% in alcuni) anche dopo tanti anni dalla diagnosi, ritenendo che un controllo stretto della HbA1c garantisca di per sé i risultati di interesse e sottovalutandone i rischi. Ciò almeno fino allo shock del RCT ACCORD 6, in cui un target di HbA1c <6% (raggiunto 6,4%) in pazienti di media 62 anni, con diabete da 10, ha dato più morti di un target di 7 7,9% (raggiunto 7,5%). Ma la convinzione che un controllo stretto della HbA1c serva alla salute, sommata a interessi di mercato a far consumare più farmaci/sempre più costosi, hanno mantenuto l ambizione di spingere la HbA1c a <6,5 7%. A costo di ignorare o travisare i responsi dei confronti tra diversi target glicemici. La più completa revisione sistematica 7 di confronto tra target glicemici La metanalisi 7, su pazienti con diabete tipo 2, ha incluso i 28 RCT che hanno randomizzato soglie glicemiche diverse, con terapie ipoglicemizzanti aggressive e convenzionali (HbA1c media circa 6,6% versus 7,6%). Ha il massimo di qualità metodologica e ha attuato un analisi sequenziale, tecnica 8 che permette di affermare se i risultati positivi o negativi dei vari confronti si possono considerare certi (cioè veri positivi e rispettivamente veri negativi). Come tutte le revisioni Cochrane non ha sponsor commerciali, anche se gli autori dichiarano relazioni finanziarie con l industria: condizione per altro comune negli studi su farmaci antidiabetici. 3

4 Tab. 2 Risultati del confronto tra target glicemici Esito RR (IC 95%) Significa Risultato della Indicazioni operative tività analisi sequenziale Morte da 1,00 (0,92 1,08) Assente Vero negativo Ulteriori ricerche porterebbero ogni causa (ma v. Considerazioni critiche) sempre a risultati negativi Morte cardiova 1,06 (0,94 1,21) Assente Non si può escludere falso Ulteriori ricerche potrebbero scolare (CV) negativo (ma v. Consideraz. critiche) cambiare i risultati Esito composito 0,91 (0,82 1,02) Assente Non c è analisi sequenziale macrovascolare Infarto 0,87 (0,77 0,98) Presente Non si può escludere Ulteriori ricerche potrebbero non fatale falso positivo cambiare i risultati Ictus non fatale 0,99 (0,84 1,18) Assente Non c è analisi sequenziale Scompenso 0,99 ( ) Assente Non c è analisi sequenziale cardiaco Vero positivo In teoria ulteriori ricerche dareb Esito composito 0,88 (0,82 0,95) Presente (ma è segnalato un bero gli stessi risultati positivi, microvascolare alto rischio di bias) in pratica gli autori hanno dubbi, per l alto rischio di bias Eventi avversi 1,06 ( ) Presente Vero positivo Ulteriori ricerche porterebbero gravi (SAE) totali agli stessi risultati Ipoglicemia grave 2,18 ( ) Presente Vero positivo (l unico Ulteriori ricerche porterebbero con prove di alta qualità) agli stessi risultati Risultati del confronto tra target glicemici I risultati principali di 7 (Tabella 2) indicano che: target glicemici più bassi riducono del 12% il rischio di microangiopatia. Ma gli autori si mostrano scettici: riducono il rischio micro vascolare se ignoriamo i bias. Ma solo 2 RCT su 28 sono classificati a basso rischio di bias, possiamo perciò aver valutato RCT caratterizzati da alto rischio di sovrastimare i benefici e di sottostimare i danni 7. il vantaggio microvascolare è controbilanciato dal forte aumento (+118%) del rischio di ipoglicemie gravi (e +54% di ipoglicemie lievi) e dall aumento (+6%) del rischio di eventi avversi gravi [qualcuno potrebbe osservare che una retinopatia, con rischio di cecità, è molto grave, ma gli eventi microangiopatici includono anche fotocoagulazioni e semplici albuminurie. Sull altro piatto della bilancia le ipoglicemie gravi, oltre a rischi per la vita, si associano a declino cognitivo/demenze e cadute con fratture] target più aggressivi non dimostrano alcun vantaggio (o peggio, v. Considerazioni critiche) su mortalità generale e CV, e su scompenso e ictus non fatali. i risultati sul rischio di infarto non fatale, e in genere sulle complicanze macrovascolari, non permettono conclusioni sui vantaggi di un approccio aggressivo: per assenza di significatività statistica e/o perché l analisi sequenziale mostra che i risultati possono essere falsi positivi o falsi negativi e che nuove ricerche potrebbero cambiarli la qualità di vita non cambia, ma con target più stringenti le interruzioni da effetti avversi aumentano del 50%. Considerazioni critiche Varie revisioni sistematiche 9, 10 documentano costanti esagerazioni dei risultati a favore della terapia testata quando gli esiti non rappresentano eventi spontanei ma piuttosto il frutto di decisioni mediche (la frequenza degli eventi naturali non è gravata da decisioni soggettive dell operatore e quindi i loro risultati sono di norma più affidabili. I dati di efficacia riferiti alla mortalità totale, ad esempio, sono meno proni a distorsioni interpretative rispetto ai risultati associati a end point physician driven quali ricoveri e vascolarizzazioni chirurgiche). I risultati dei trial sono inoltre più facilmente a favore della terapia testata anche in presenza di difetti metodologici nella ricerca, quando ad esempio sono inadeguati/non chiari ge 4

5 Tab. 3 Controllo glicemico aggressivo vs convenzionale. Mortalità totale e CV stratificate in base all assenza o no di problemi metodologici nei RCT 7 Criteri di qualità metodologica Mortalità totale Mortalità CV Rischio generale basso + 1% + 8% stimato di bias alto 28% 26% Generazione sequenza adeguata = + 7% di randomizzazione no / non chiara 26% 33% Mascheramento della adeguato = + 7% allocazione no / non chiaro 26% 33% Cecità adeguata = + 7% no / non chiara 36% 46% Reporting bias adeguato = + 7% no / non chiaro 35% 36% Durata >2 anni +1% +6% 2 anni 22% 17% Criteri diagnostici descritti + 1% +17% (signif.) per T2DM non descritti 22% 13% nerazione della sequenza di randomizzazione, mascheramento dell allocazione e presenza di doppio cieco. Tutto ciò nella revisione sistematica 7 si conferma in modo clamoroso se si stratificano gli esiti rispetto alla presenza/assenza dei singoli problemi di metodo: i RCT con i problemi indicati in Tabella 3 offrono sempre risultati migliori, anche per esiti in apparenza poco soggetti a problemi di classificazione, come mortalità totale e mortalità CV. Infine, numerose revisioni sistematiche es. 11,12 mostrano che la corrispondenza di risultati e conclusioni dei RCT alle attese dello sponsor è molto maggiore quando questo è privato for profit, anziché no profit o pubblico. Anche in 7 i RCT con sponsor commerciale rilevano che target più aggressivi tendono a proteggere dalla mortalità totale, mentre nei RCT non finanziati dall industria mortalità totale e CV sono significativamente maggiori adottando target più aggressivi. Ciò non appare chiaro a un primo esame delle tabelle riportate dalla metanalisi sulla mortalità da tutte le cause e CV (Analisi 1.9. e ) stratificate per fonte di finanziamento. Ad es. la mortalità da tutte le cause (tab. 1.9 di 7 ) non mostra differenze tra trattamento aggressivo e standard nei RCT finanziati dall industria (RR 1,00; IC 95% 0,94 1,07), come in quelli che non lo sono (RR 1,03; 0,81 1,32). Ma ciò deriva da un errore di classificazione del RCT ACCORD 6, posto tra quelli con sponsor commerciale, mentre è indiscutibilmente finanziato dalla Sanità pubblica (le industrie produttrici, come d uso, si sono limitate a fornire gratis i farmaci utilizzati nella ricerca). Dopo aver ricollocato ACCORD, i risultati cambiano in modo sostanziale 8 : i RCT con sponsor industriale rilevano una tendenza alla protezione dalla mortalità con target più aggressivi: RR 0,95 (0,88 1,02), mentre quelli senza sponsor commerciali rilevano un significativo aumento di mortalità totale: RR 1,15 (1,02 1,31) Figura 1. Per la mortalità cardiovascolare, ricollocando il RCT ACCORD, la dicotomia si ripete: i RCT finanziati dall industria vedono con i target più aggressivi un risultato neutro: RR 1,01 (0,85 1,21), i RCT senza sponsor commerciale rilevano un significativo aumento di mortalità: RR 1,23 (1,02 1,48) a Figura 2. Qual è una possibile spiegazione? La maggior parte degli autori dei RCT ha relazioni finanziarie con l industria. Se a ciò si somma uno sponsor commerciale, la tendenza ad assecondare le sue aspettative diventa maggiore. Il caso esaminato mostra che anche la mortalità può essere soggetta a variabi 5

6 Fig. 1 Mortalità da ogni causa stratificazione in base alla tipologia di finanziamento lità interpretativa, e finire di fatto a corrispondere alle aspettative di sponsor commerciali. Se ciò vale persino per la mortalità totale, è plausibile che per esiti più opinabili le distorsioni siano maggiori: ciò conferma la necessità di una ricerca e/o di una valutazione indipendente. Questo non significa che non sia desiderabile mantenere una HbA1c <7%, purché ciò avvenga agendo sullo stile di vita, mentre gli obiettivi dei trattamenti farmacologici, con i principi attivi oggi disponibili, dovrebbero essere meno ambiziosi. Screening per il diabete T2? Per ora no È plausibile che i limiti dei farmaci finora utilizzati b e di un approccio troppo aggressivo siano alla base anche dei fallimenti dei RCT sugli esiti degli screening del diabete 15 19, c. Ciò rende per ora discutibile la raccomandazione di uno screening diabetologico di popolazione: almeno, nell opinione di chi scrive, sinché l approccio corrente ai nuovi casi non sarà riveduto, privilegiando interventi strutturati sullo stile di vita rispetto all inseguimento di target stringenti, con farmaci diversi da metformina. 6

7 Fig. 2 Mortalità cardiovascolare stratificazione in base alla tipologia di finanziamento Conclusione Uno stretto controllo della glicemia (con HbA1c <7% nella maggior parte dei casi) rispetto a uno meno stringente (tra 7 e 8% nella maggior parte dei casi) allo stato delle conoscenze non assicura una riduzione degli eventi microvascolari (che sarebbe comunque modesta), mentre causa un rilevante aumento di episodi ipoglicemici, anche severi, un aumento complessivo di eventi avversi gravi e un verosimile aumento della mortalità. Inoltre genera un rilevante aumento dei costi. Per tutti questi motivi non andrebbe incoraggiato, e i pazienti cui fosse proposto dovrebbero comunque essere informati del rapporto rischi benefici che emerge dalle ricerche disponibili. a. Una sensitivity analysis che scorpori da entrambi i pool il RCT VADT, anch esso a nostro avviso collocato in modo improprio tra quelli finanziati dall industria, allarga ulteriormente la forbice tra ciò che rilevano i RCT con sponsor commerciale rispetto agli altri 8. b. ma anche i limiti delle gliptine, senza alcun beneficio sulla mortalità e gravate di un significativo aumento del 15,8% dell incidenza a medio termine di scompenso cardiaco rispetto al placebo o a comparator attivi, in una revisione sistematica di 94 RCT e 7

8 Tab. 4 Incidenza di morte per gruppo e HR di mortalità 15 Gruppo di controllo Gruppo HR di mortalità senza screening screening del gruppo Tasso morti Tasso morti screening persone all anno persone all anno (vs no screening) Mortalità da tutte le cause 9,89 10,50 1,06 Mortalità CV 3,25 3,30 1,02 Mortalità da cancro 4,43 4,78 1,08 Mortalità da altre cause, 2,20 2,42 1,10 di cui per diabete 1,26 oltre pazienti 13. Per non parlare dei limiti emergenti per gli inibitori SGLT2 14 c. Nel maggiore dei RCT sullo screening 15 nessuna differenza ha raggiunto la significatività statistica, ma tutte sono andate nella direzione del danno (Tabella 4). Bibliografia 1. Standard italiani per la cura del diabete mellito SID AMD Standard italiani per la cura del diabete mellito Tipo 2 Edizione per la Medicina Generale Donzelli A et al. Una revisione Cochrane ha aggiornato i confronti tra obiettivi aggressive o convenzionali di Hb glicata nel diabete tipo 2. Gli obiettivi più aggressivi e costosi, danno almeno vantaggi in salute e qualità di vita? Pillole di buona pratica clinica 2014; 113:1 2 (Ed. Fondazione Allineare Sanità e Salute). 3. UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: McCormack J et al. Seeing what you want to see in RCTs: versions and perversions of UKPDS data. United Kingdom prospective diabetes study. BMJ 2000;320: Holman RR et al. 10 Year Follow up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;359: ACCORD writing group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. NEJM 2008; 358: Hemmingsen B et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev Nov 11;11:CD Battaggia A et al. Target aggressivi di emoglobina glicata nel diabete 2: usque tandem? 2014; 9. Wood L et al. Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta epidemiological study. BMJ 2008; 336: Savovic J et al. Influence of reported study design characteristics on intervention effect estimates from RCTs. Ann Intern Med 2012; 157: Di Pietrantonj C et al. Conflict of interest in industryfunded medical research. Epidemiol Prev 2005; 29: Lundh A et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Syst Rev 2012; Savarese G et al. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in diabetic patients: A metaanalysis. Int J Cardiol 2015; 181: FDA Drug Safety Communication Simmons RK et al. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION Cambridge): a cluster RCT. Lancet 2012; 380: Simmons RK et al. Effects of population screening for type 2 diabetes on mortality: long term follow up of the Ely cohort. Diabetologia 2011; 54: Donzelli A. Lo screening per il diabete è invocato da società scientifiche che danno per certi benefici per la salute e risparmi per la Sanità. Tali affermazioni sono supportate dai dati? Pillole di buona pratica clinica 2013; 100:1 2 (Ed. Fondazione Allineare Sanità e Salute). 18. Donzelli A. Correspondence ADDITION Cambridge Lancet 2013; 381: Selph S et al. Screening for Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. doi: /m