Facoltà di Medicina e Chirurgia/Polo di Napoli Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

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1 Facoltà di Medicina e Chirurgia/Polo di Napoli Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia C.I. Malattie del Sistema Nervoso a.a.2012/2013 Malattie dello sviluppo del Sistema Nervoso e Facomatosi Prof. Marina Melone marina.melone@unina2.it I difetti presenti alla nascita si verificano in Periodi Critici dello Sviluppo Una noxa patogena che intervenga nella fase dell embriogenesi o della fetogenesi può provocare l aborto, o malformazioni congenite più o meno complesse, o un alterazione funzionale. Difetti sviluppatesi in fase di zigote sono abortiti; Difetti che si sviluppano nel rimanente periodo prenatale sono irreversibili; Periodi Critici : una fase di rapida trasformazione nello sviluppo dell organismo (p.e., sistema o struttura): se interrotta risulterà in anomalie congenite permanenti. 1

2 Sviluppo del sistema nervoso Electronmicrograph of germ layers. 2

3 Formazione del tubo neurale giorno di sviluppo. A. Doccia neurale. B. Tubo neurale La neurulazione primaria comincia quando l embrione è lungo approssimativamente 1mm. La placca neurale diviene depressa lungo il suo asse, in modo da formare una doccia neurale longitudinale, poco profonda Sadler TW. Embriologia medica di Langman Formazione del tubo neurale giorno di sviluppo. A. Doccia neurale. B. Tubo neurale L'interazione fra il mesoderma dorsale e il La neurulazione primaria comincia quando l embrione soprastante è lungo ectoderma approssimativamente è una delle più 1mm. Il processo La placca mediante neurale il quale diviene la placca depressa neurale dà lungo origine il suo al tubo asse, neurale in modo da formare una doccia si chiama neurale neurulazione longitudinale, e stadio poco embrionale profondadurante importanti cui avvengono di tutto lo sviluppo perché dà questi processi è chiamato neurula inizio all'organogenesi. Nel corso di questa interazione il cordomesoderma Due modalità principali i per convertire la placca neurale induce i tubo nell ectoderma neurale soprastante la formazione del tubo neurale. Esso secerne molecole prodotte dai geni noggin, chordin, e follistatin che inattivano la BMP-4 (Proteina neurulazione primaria morfogenetica dell osso). Altri geni quali WNT-3a (wingless-related MMTV integration site 3 ), che esprimono per molecole segnale essenziali per lo sviluppo dei somiti) e FGF (fattore di crescita dei fibroblasti) svolgono un ruolo importante nelle regioni caudali del sistema nervoso 6 Sadler TW. Embriologia medica di Langman

4 Embrione Il SNC compare dal 21 all inizio 25 della giorno III settimana di sviluppo. di gestazione nello stadio presomitico tardivo come ispessimento Fasi della chiusura del tubo neurale. ectodermico allungato, la placca neurale, localizzata nella regione dorsale mediana dell embrione al davanti del nodo di Hensen e della linea primitiva Sadler TW. Embriologia medica di Langman Alla fine di tale periodo, 29 giorno, il SNC di struttura tubulare è costituito da un estremità cefalica allargata, l encefalo, e una lunga porzione caudale, il midollo spinale Embrione al 29 giorno di sviluppo L estremità cefalica presenta tre dilatazioni, le vescicole encefaliche primarie: il prosencefalo o encefalo anteriore; il mesencefalo o encefalo medio; e il rombencefalo o encefalo posteriore. Sadler TW. Embriologia medica di Langman Contemporaneamente, ea e te, il tubo neurale forma due flessure: la flessura cervicale, alla giunzione dell encefalo posteriore con il midollo spinale; e la flessura cefalica, localizzata nella regione del mesencefalo 8 4

5 Quando l embrione ha raggiunto le 5 settimane, il prosencefalo risulta formato da due parti: il telencefalo, formato da una porzione mediana e da due estroflessioni laterali, gli emisferi cerebrali primitivi; e il diencefalo, caratterizzato dall evaginazione delle vescicole ottiche. Il mesencefalo è separato dal rombencefalo da un profondo solco, l istmo del rombencefalo. Per quanto riguarda il midollo spinale, esso si forma subito dopo la chiusura del tubo neurale La cavità del midollo spinale, il canale centrale, comunica con quella delle vescicole encefaliche. La cavità del rombencefalo è nota come IV ventricolo, quella del diencefalo come III ventricolo,, e quelle degli emisferi cerebrali come ventricoli laterali. Il III e il IV ventricolo sono collegati tra di loro attraverso il canale del mesencefalo. Questo canale si restringe notevolmente ed è noto con il nome di acquedotto di Silvio. I ventricoli laterali comunicano con il III ventricolo attraverso i forami interventricolari di Monro. 9 Il rombencefalo presenta 8 segmenti, i rombomeri, la cui formazione è determinata dall espressione dei geni HOX. Questi sono geni concatenati, facenti parte di un omeodominio, organizzati in 4 gruppi, HOXA, HOXB, HOXC, e HOXD su 4 cromosomi diversi. 10 5

6 Otto fasi dello sviluppo fetale ed embrionale a livello cellulare Mitosi/Proliferazione Migrazione Differenziazione Aggregazione Sinaptogenesi (terzo trimestre) Morte neuronale Riorganizzazione sinaptica Mielinizzazione 11 Meccanismi delle Malformazioni Teratogeni o difetti genetici possono alterare: la migrazione cellulare la proliferazione cellulare il pattern dei geni embrionali apoptosi pp influenze ormonali (p.e. acido retinoico) 12 6

7 Sindrome alcolica fetale (FAS) Caratterizzata da Segni facciali peculiari (4 8 settimane) Deficit di crescita Problematiche del SNC (durante il periodo fetale), problemi di migrazione, dendriti piccoli, scarsi neuroni in alcune regioni Pazienti con FAS possono avere problemi di apprendimento, memoria, deficit di attenzione, comunicazione, visione, e/o udito 100% prevenibile 13 L Apoptosi può intervenire in qualunque stadio dello sviluppo neurale 14 7

8 L assenza di apoptosi promuove la formazione di un encefalo anormale 15 ANOMALIE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE Microcefalia Megalencefalia Emimegalencefalia ANOMALIE DELLA MIGRAZIONE NEURONALE Lissencefalia ANOMALIE DELL ORGANIZZAZIONE CORTICALE Polimicrogiria Schizencefalia 16 8

9 Classificazione dei difetti del tubo Neurale (DTN) Mancata chiusura del tubo neurale durante la neurulazione primaria (18-27 giorno dal concepimento). Difetti del tubo neurale Difetti o disrafia cerebrale, spinale o cerebrospinale 1 Difetti di chiusura del tubo neurale 1 Difetti assiali mesodermici Difetti del bottone germinale terminale Anencefalia CraniorachischisiC i i Mielomeningocele Con erniazione del tessuto neurale Difetti di chiusura Spina bifida occulta Split cord (liv.basso) Idromielia Difetti aperti Difetti chiusi Encefalocele Meningocele Split cord (liv.alto) 17 In alcuni casi i difetti del tubo neurale non si presentano come una malformazione di tipo isolato, ma fanno parte di sindromi malformative, alcune delle quali ben definite. In questi casi essi possono essere ricondotti a mutazioni genetiche come nella sindrome di Meckel a trasmissione i AR ad agenti ambientali teratogeni come nel caso della sindrome di aminopterina o ad alterazioni cromosomiche come nella sindrome di Edwards o di Patau 18 9

10 Non-disgiunzione del Cromosoma 21 S. di Down Trisomia 21 S. di Edward Trisomia 18 S. di Patau Trisomia 13 S. di Williams Delez.parz.7 Condizioni Genetiche : Anormalità Cromosomiche 19 Profilo Cognitivo Discrete le abilità linguistiche e verbali Deficit severo delle abilità visu spaziali Musicalità 20 10

11 Williams People have a unique pattern of emotional, physical and mental strengths and weaknesses Everybody in the world is my friend! Model WBS Age 11;1 WBS Age 11;1 Control Age 6;9 "Everybody in the world is my friend" hypersociability in young children with Williams syndrome. Doyle TF et al., Am J Med Genet A Jan 30;124A(3): Insufficienza Mentale Microcefalia Viso Rotondo Malformazioni Congenite Anomalie Laringee causa del grido tipo gatto (bambini) Sindrome del Cri du Chat Picture from Cri-du-Chat Syndrome Website 22 11

12 Malattia a trasmissione AR con una prevalenza alla nascita di 1: , caratterizzata da microcefalia, dismorfismi facciali (narici antiverse, filtro lungo, ptosi palpebrale), brachidattilia 2-3 dito del piede, ipospadia, criptorchidismo, ritardo psicomotorio. L alterazione biochimica diagnostica consiste nella riduzione dell attività dell enzima 7 deidrocolesterolo reduttasi (7DHCR) che determina e bassi valori di colesterolo e o o e aumento del 7 deidrocolesterolo. Di recente è stato identificato il gene che codifica per la 7DHCR ed alcuni pazienti sono stati caratterizzati a livello molecolare. Clin Chem Aug;54(8): L'acido folico o acido pteroilglutammico è una vitamina del gruppo B, la vitamina B9; viene coinvolto nella biosintesi delle purine e nella introduzione di un gruppo metilico nell'anello delle pirimidine essenziali per la produzione di DNA e di RNA, quindi i tessuti in fasi proliferative e di differenziazione, come quelli embrionali, sono maggiormente sensibili alle alterazioni metaboliche dei folati Si può quindi stimare una riduzione dell incidenza di difetti del tubo neurale di 40%-80% in caso di supplementazione con acido folico 24 12

13 Il Tritest è la valutazione computerizzata della probabilià di anomalie cromosomiche (Down) e di difetti del tubo neurale calcolato mediante i dosaggi sierici di alfafetoproteina, beta-hcg ed estriolo libero. L esame prende in considerazione anche l'età materna ed i parametri biometrici ecografici fetali Altro metodo di screening è dato dall esame ultrasonografico. L indagine ultrasonografica, eseguita tra il primo e terzo trimestre di gravidanza, rappresenta la principale tecnica diagnostica per i DTN in quanto i difetti occulti spesso sfuggono all indagine biochimica 25 L AFP è una glicoproteina del peso molecolare 69 Kd. Il locus genico è situato sul braccio lungo del cromosoma 4 L indagine viene proposta a tutte le donne gravide tra la 15a e 17a settimana di gestazione in maniera routinaria. Nella gravidanza fisiologica la più alta concentrazione di AFP si ritrova nel siero fetale (misurata in mg), seguita poi dai valori nel liquido amniotico (misurati in μg), e dalla concentrazione più bassa nel siero materno (misurato in ng). La concentrazione media di AFP subisce un picco approssimativamente a 12 settimane nel siero fetale e poi inizia a scendere 26 13

14 L AFP è una glicoproteina del peso molecolare 69 Kd. Il locus genico è situato sul braccio lungo del cromosoma 4 L indagine viene proposta a tutte le donne gravide tra la 15a e 17a settimana di gestazione in maniera routinaria. Nella gravidanza fisiologica la più alta concentrazione di AFP si ritrova nel siero fetale (misurata in mg), seguita poi dai valori nel liquido amniotico (misurati in μg), e dalla concentrazione più bassa nel siero materno (misurato in ng). La concentrazione media di AFP subisce un picco approssimativamente a 12 settimane nel siero fetale e poi inizia a scendere Elevati valori di AFP sono associati a DTN così come ad altre diverse condizioni quali ad esempio, gravidanza gemellare, morte fetale intrauterina, triploidia, gravidanza addominale, teratoma, nefrosi congenita, che possono determinare falsi positivi 27 Una noxa patogena che intervenga nella fase dell embriogenesi o della fetogenesi può provocare l aborto, o malformazioni congenite più o meno complesse, o un alterazione funzionale 28 14

15 Tali alterazioni possono essere evidenziate nel corso di un esame ecografico effettuato nell ambito dei servizi offerti dal SSN a tutte le gestanti. Un corretto programma diagnostico prenatale non può prescindere da un primo momento anamnestico finalizzato ad una consulenza col genetista t per valutare il rischio della coppia e fornire un consenso pienamente informato ed una precisa definizione della patologia 29 Caratteristiche comuni: Trasmissione ereditaria Compromissione di organi di origine ectodermica (SN, bulbi oculari, retina, cute) Lento sviluppo delle lesioni durante infanzia i eadolescenza Amartomi Predisposizione a formare neoplasie maligne ad evoluzione fatale NF Sclerosi Tuberosa Angiomatosi cutanea con anomalie del SNC Atassia- Teleangectasia S. di Von Hippel Lindau 30 15

16 Pedigree NF1 Malattia di von Recklinghausen (NF1): AD Incidenza: 1 affetto/3000 nati; Almeno il 50% degli affetti ha una storia familiare di NF1 documentata; 50% dei casi: nuove mutazioni. 31 Il gene responsabile della NF1 (oltre 350 Kb con più di 60 esoni) è stato mappato in 17q11.2 [Barker, 1987] Proteina citoplasmatica associata ai microtubuli o MAP ( Microtubule- Associated Proteins ) di aminoacidi Dominio dei fosfolipidi 4 isoforme frutto di splicing alternativo Dominio GAP Già Espressa nell embriogenesi è presente in diversi tessuti, ma soprattutto a livello ll neuronale, in cellule di Schwann e negli oligodendrociti Espressione dipendente dallo stato di differenziazione cellulare 32 16

17 Le Ras sono piccole G-proteins che funzionano da Switch molecolare, oscillando tra uno stato inattivo, in cui legano GDP, ed un attivo quando sono legate al GTP. La neurofibromina, avendo funzione di GAP ( GTPase Activing Protein ), inattiva p21-ras RAS, quindi blocca la proliferazione e la differenziazione cellulare 33 Tipico time course di comparsa dei segni clinici maggiori di NF

18 Tipico time course di comparsa dei segni clinici maggiori di NF1 La NF1 è una malattia a penetranza completa (ossia l allele si esprime nel 100% degli individui portatori), ma è anche età dipendente. d La penetranza di questa malattia cresce rapidamente nei primi anni di vita sino a raggiungere la totalità (tutti gli eterozigoti manifestano la malattia) intorno ai 6 anni di età. 35 Presenza di 2 o più neurofibromi di qualsiasi tipo o di 1 neurofibroma plessiforme. Presenza di glioma ottiche. delle vie Presenza di una lesione ossea quale la displasia dell ala dello sfenoide o l assottigliamento della corticale di un osso lungo, con o senza pseudoartrosi

19 Glioma Bilaterale del Nervo Ottico e Astrocitoma Pilocitico 37 Astrocitoma emisferico diffuso Astrocitoma pilocitico del nervo ottico 38 19

20 Ependimoma del IV ventricolo 39 la macrocefalia (circonferenza cranica intorno al 90 percentile) la bassa statura (altezza intorno al percentile) le malformazioni del torace ( pectus excavatum o carenatum ) ipertelorismo 40 20

21 Il 30-40% dei pazienti NF1, nel tempo, possono presentare complicanze che aumentano morbidità e mortalità: 41 Sistema respiratorio Il 30-40% dei pazienti NF1, nel tempo, possono presentare complicanze che aumentano morbidità e mortalità: Sistema cardiovascolare: ipertensione renovascolare, coartazione dell aorta altri tumori del SNC: astrocitoma cerebellare, gliomi cerebrali, del troncoencefalo e spinali, UBOs Sistema gastrointestinale tumori maligni non-neurali: leucemia, feocromocitoma, adenocarcinoma dell ampolla di Vater Sistema urogenitale altri tumori del SNP: schwannomi maligni, neurofibrosarcomi, angiosarcomi, etc. epilessia 42 21

22 Il 30-40% dei pazienti NF1, nel tempo, possono presentare complicanze che aumentano morbidità e mortalità: disabilità cognitive e disturbi del comportamento altri tumori del SNC: astrocitoma cerebellare, gliomi cerebrali, del troncoencefalo e spinali, UBOs MCV (stroke, scoliosi, cifosi emorragia subaracnoidea) displasie e cisti ossee 43 1 Criteri Diagnostici (primari)* 6 o più macchie caffè e latte di diametro > 5 mm (prima di pubertà) o >15mm (dopo pubertà) 2 Lentigginosi nelle regioni ascellari o inguinali 3 Glioma ottico 4 Due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme 5 Un parente di I grado con NF di tipo 1 6 Due o più noduli di Lisch 7 Una lesione ossea caratteristica *National Institute of Health (NIH) Consensus Conference,

23 Criteri Diagnostici (secondari)* 1 Ipertelorismo 2 Malformazioni del torace ( pectus excavatum o carenatum ) 3 Macrocefalia (circonferenza cranica intorno al 90 percentile) 4 Bassa statura (altezza intorno al percentile) *National Institute of Health (NIH) Consensus Conference, Neurofibromatosi tipo 2 il gene NF2 è situato sul cromosoma 22 predispone a meningiomi e gliomi del nervo acustico 46 23

24 The NF2 gene product: merlin/schwannomin Sequence divergent in isoform 1&2 NH3+ 100% 304 COO- 595aa FERM-domain a-helical domain prolin rich seq. Ezrin NH3+ 61% COO- 586 aa Radixin NH3+ 63% COO- 583 aa Moesin NH3+ 63% COO- 577 aa N-terminal domain Interaction with membrane C-terminal domain : Interaction with cytoskeleton 47 Neurofibromatosi tipo 2 meningioma NF2 -/- NF2 +/- schwannoma bilaterale vestibolare NF2 -/- ependimoma 48 24

25 Criteri Diagnostici Lesioni a carico dell VIII n.c. evidenziate con tecniche appropriate di neuroimaging Un familiare di I grado con NF2 e una massa a carico dell VIII n.c. e 2 dei seguenti criteri: Neurofibroma Meningioma Glioma Schwannoma Opacità lenticolare subcapsulare posteriore 49 Schwannomi a carico delle radici della cauda equina Schwannoma dell acustico bilaterale 50 25

26 Lesioni Extramidollari 51 Meningioma della convessità Meningioma della falce 52 26

27 Disordine congenito della differenziazione e della proliferazione cellulare. Ereditarietà di tipo Autosomico Dominante. Nel 1908 Vogt descrisse la triade sintomatologica patognomonica: adenoma sebaceo, epilessia, insufficienza mentale. Spiccata variabilità di espressione. Nel 75% dei casi inducono sospetto di sclerosi tuberosa: attacchi convulsivi focali o generalizzati; ritardo dello sviluppo psicomotorio con insufficienza cognitiva più o meno grave N.B. L adenoma sebaceo si manifesta nella tarda infanzia, con decorso progressivo. 53 EPIDEMIOLOGIA Prevalenza 1 su nati vivi (sottostima a causa della variabilità di espressione clinica) No variabilità geografica. GENETICA Alterazione a carico di almeno due loci genici: TSC1 sul 9q TSC2 sul 16p Le mutazioni si trovano nei loci di geni oncosopressori

28 BIOLOGIA MOLECOLARE Il gene responsabile del CST1 è stato identificato sul braccio lungo del cromosoma 9 in corrispondenza della regione 34; è un gene che contiene 23 esoni e codifica una proteina di 130 kilodaltons denominata "amartina". CST1 CST2 Il gene responsabile del CST2 è stato identificato sul braccio corto del cromosoma 16 in corrispondenza della regione 13, in stretta vicinanza con la regione del PKD1. Il gene contiene 41 esoni e codifica una proteina di 198 kilodaltons denominata "tuberina". 55 MANIFESTAZIONI CLINICHE (variabili ed indistinguibili tra TSC-1 e TSC-2) Lesioni neurologiche Lesioni dermatologiche Alterazioni Sistemiche 56 28

29 Lesioni neurologiche NODULI SUB-EPENDIMALI: Localizati prevalentemente t lungo le superfici i dei ventricoli laterali e talvolta del IV ventricolo Quando localizzati in vicinanza del forame di Monro possono continuare a crescere e diventare ASTROCITOMI SUBEPENDIMALI A CELLULE GIGANTI Ben visualizzabili alla RM Anatomia Patologica: contengono cellule epiteliodi, poligonali e cellule di dimensioni abnormi (come i tuberi) 57 Lesioni neurologiche TUBERI DELLA CORTECCIA CEREBRALE: Aree discrete di perdita della normale architettura della corteccia Ben visualizzabili alla RM Anatomia Patologica: microscopicamente le aree mostrano la perdita della struttura esalaminare, la presenza di neuroni citomegalici e ballon cells 58 29

30 MACCHIE A FOGLIA DI FRASSINO (macule ipomelanotiche) ADENOMI SEBACEI (d (adenoma di Pringle) Si manifestano solitamente in età scolare (si presentano all inizio come papule rosse in regione zigomatica) e crescono gradualmente in dimensione e numero. Adenomi subungueali o periungueali Altre lesioni: CHIAZZE RUVIDE (PELLE ZIGRINATA) 59 INTERESSAMENTO VISCERALE RENE Angiomiolipoma Cisti, carcinoma CUORE Rabdomioma POLMONE Linfangioleiomiomatosi, tumori OSSA Cisti (frequenti al metacarpo) 60 30

31 CRITERI MAGGIORI CRITERI MINORI 1)Angiofibromi facciali o macchia sulla fronte 2)Fibromi ungueali o periungueali non traumatici 3)Macule ipomelanotiche (>3) 4)Chiazza zigrinata (nevo connativale) 5)Amartomi nodulari retinici multipli 6)Tubero Corticale (a) 7)Nodulo sottoependimale 8)Astrocitoma sottoependimale a cellule giganti 9)Rabdomioma cardiaco, singolo o multiplo 10)Linfoangiomatosi (b) 11)Angiolipoma renale (b) 1)Cavità multiple nello smalto dentario 2)Polipi rettali amartomatosi (c) 3)Cisti Ossee (d) 4)Linee di migrazione radiale nella SB cerebrale(a,d,e) 5)Fibromi gengivali 6)Amartomi non renali 7)Macchia acromica retinica 8)Lesioni cutanee a coriandoli 9)Cisti renali multiple (c) ST DEFINITA: 2 Criteri maggiori o un criterio maggiore più 2 criteri minori ST PROBABILE: 1 criterio maggiore e 1 minore ST POSSIBILE: 1 criterio maggiore o 2 o più criteri minori (a) (b) (c) (d) (e) Quando si riscontrano displasia cerebrale corticale e migrazione delle sostanza bianca cerebrale, si dovrebbero considerare come una sola caratteristica e non due di ST Quando sono presenti sia linfangiomi che angiolipomi renali, dovrebbero essere presenti altre manifestazioni di ST per fare diagnosi definitiva E consigliabile conferma istologica E sufficiente conferma radiologica 61 Un membro della commissione ha ritenuto fermamente che 3 o più linee di migrazione radiale dovessero costituire un criterio maggiore 1.Sindrome di Sturge Weber: angiomatosi meningo- o encefalo-facciale facciale (encefalo trigeminale) e calcificazioni cerebrali 2.Emangioma cutaneo e malformazioni vascolari spinali 3.Sindrome del nevo epidermico 4.Telangectasia familiare (malattia di Osler-Rendu-Weber) 5.Sindrome di Hippel Von-Lindau 6.Sindrome di Louis Bar (atassia-telangectasia) 7.Malattia di Fabry (angiocheratosis corporis diffusum) 62 31

32 Nevo vascolare diffuso, presente dalla nascita, su emiviso e emicranio in corrispondenza della branca oftalmica del V n.c. (entrambi i lati nel 25% dei casi), a carattere sporadico. Segni di affezione cerebrale già nel 1 anno di vita o durante l infanzia: convulsioni, seguite da emiparesi spastica a carattere ingravescente, con atrofia brachio-crurale, deficit emisensitivi e emianopsia omonima, tutti controlateralmente al lato del nevo trigeminale. 63 Emiatrofia Cerebrale (TC) Emiatrofia Cerebrale 64 32

33 Calcificazioni Paraventricolari 65 M La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) Malattia ereditaria AD, caratterizzata da una spiccata predisposizione a sviluppare una grande varietà di neoplasie, anche coesistenti ti nello stesso paziente, che portano ad esito mortale all'età media di 40 anni se non vengono diagnosticate e curate per tempo. PREVALENZA: 1/

34 La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) L Analisi genetica ha identificato il locus di VHL vicino al locus dell'oncogene RAF-1 sul braccio corto del cromosoma 3 in regione 25 (3p25). La mutazione ereditaria inattiva una copia del gene sul cromosoma 3p ed una aberrazione cromosomica acquisita sarebbe la causa della perdita dell'altra copia. Sono state identificate numerose e distinte mutazioni del gene che, quindi, possono rendere conto della grande variabilità dello spettro delle manifestazioni cliniche. BIOLOGIA MOLECOLARE 67 La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) Estremamente variabile da individuo a individuo possibile coinvolgimento di sei organi differenti: 1)occhi 2)sistema nervoso centrale 3)reni 4)pancreas 5)ghiandole surrenaliche e strutture pregangliari 68 34

35 La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) NEOPLASIE PIÙ FREQUENTI a)emangioblastoma cerebellare e/o del sistema nervoso centrale CLINICA b)emangioblastoma retinico c)carcinoma renale a cellule chiare, spesso multiplo e spesso bilaterale d)feocromacitoma, quasi sempre accompagnato da ipertensione arteriosa CISTI PIU FREQUENTI a)pancreatiche b)epididimi (cistoadenomi) c)renali bilaterali come nella malattia policistica renale autosomica dominante 69 GLI EMANGIOBLASTOMI Tumori vascolari benigni, solitamente a lenta crescita Sintomi legati alla sede, all emorragia e all effetto massa ISTOLOGICAMENTE: canali vascolari endoteliali circondati da cellule stromali e periciti e talvolta mastociti che possono produrre eritropoietina EMANGIOBLASTOMI CEREBELLARI EMANGIOBLASTOMI RETINICI Spesso asintomatici (se in periferia retinica) Perdita visus x grosse lesioni centrali-maculari Emorragia e distacco di retina, uveite, glaucoma, edema maculare EMANGIOBLASTOMI del S.N.C. Cervelletto (la metà dei pazienti) Midollo Spinale Bulbo Cerebrali (nel 5% dei pazienti) Colpiscono più spesso gli emisferi Sintomi precoci: CEFALEA, ATASSIA, NAUSEA, VOMITO L incidenza aumenta con l età Colpiscono circa l 84% dei soggetti con VHL dopo i 60 anni 70 35

36 71 Emangioblastomi Multipli Midollari 72 36

37 Manifestazioni sistemiche RENALI: cisti renali; carcinoma a cellule renali PANCREATICHE:cisti pancreatiche; tumori pancreatici Tumori delle insule non secernenti Adenomi microcistici sierosi Adenocarcinomi SURRENALI: feocromocitoma 73 Atassia telangiectasia L Atassia telangiectasia (AT) è una sindrome multisistemica che risulta dalla mutazione di ATM (ataxia telangiectasia, mutated); il segno caratteristico della presentazione clinica è una progressiva invalidante neurodegenerazione. Altre caratteristiche sono la estrema radiosensibilità, la immunodeficienza, la predisposizione al cancro (malignità ematopoietica) e la sterilità dovuta alla difettosa ricombinazione meiotica. Telangiectasie oculari e faciali sono associate all AT

38 La sindrome AT L'AT è una malattia AR causata dalle mutazioni inattivanti del gene ATM (11q22.3). La prevalenza media è stimata in 1: bambini. Nat Rev Mol Cell Biol Oct;9(10): Review 75 Il gene ATM è espresso ubiquitariamente e codifica per una proteina chinasi che svolge un ruolo nel controllo del riparo delle rotture a doppio filamento (DSB) nel DNA, in particolare nelle cellule di Purkinje del cervelletto e nelle cellule l cerebrali, nell'endotelio della congiuntiva e della cute ATM and ATR* are central players in DNA Damage checkpoint *ataxia-telangiectasia and Rad3 related Nyberg et al. Annu. Rev. Genet. 36, (2002) 76 38

39 ATASSIA TELEANGECTASIA Le telengectasie cutaneomucose compaiono tra i 3 e i 6 anni, o durante l'adolescenza adolescenza. L'immunodeficienza causa infezioni recidivanti, soprattutto a carico dei polmoni, che possono esitare in bronchiectasie. È abbastanza frequente il ritardo della crescita. Nat Rev Mol Cell Biol Oct;9(10): Review 77 MANIFESTAZIONI CUTANEE Alterazioni Ipertricosi progeriche: (avambracci) Poichilodermia Capelli grigi Granulomi cutanei Carcinoma a cellule basali Dermatite seborroica Macchie caffè e latte Vitiligine Perdita del pannicolo adiposo sottocutaneo Eczema Acanthosis nigricans Sclerosi 78 39

40 Granulomatosi Cutanea 79 40