FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO SINTOMATICO DEL MORBO DI PARKINSON

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1 FARMACI UTILIZZATI EL TRATTAMETO SITOMATICO DEL MORBO DI PARKISO

2 MORBO DI PARKISO Il morbo di Parkinson fu descritto per la prima volta nel 1817 da James Parkinson - malattia neurodegenerativa cronica la cui causa è la DISTRUZIOE dei neuroni dopaminergici della SOSTAZA ERA parte compatta insorge in genere dopo i 50 anni e ha una progressione lenta I sintomi si manifestano quando la degenerazione dei neuroni DA striatali è > 80%

3 Incidenza del morbo di Parkinson nel mondo sono stimati 4 milioni di pazienti nel ord America la stima è fra e 1 milione di pazienti; ogni anno vengono diagnosticati nuovi casi nel 2040 questi numeri dovrebbero raddoppiare 50% dei pazienti vengono diagnosticati sopra i 60 anni I trattamenti terapeutici alleviano i sintomi ma non rimuovono le cause

4 Quali sono i soggetti a rischio? 1% della popolazione sopra i 60 anni leggera prevalenza dei maschi sulle donne non vi sono legami con l etnia, lo stato sociale, l area geografica, lo stato economico fattori ambientali: pesticidi (agricoltori), MPTP, infezioni (encefalite letargica), dieta (caffè: protettivo), fumo (protettivo)

5 Principali sintomi del morbo di Parkinson (di tipo motorio) 1. Tremori a riposo 2. Rigidità delle gambe e del tronco 3. Bradicinesia (lentezza nei movimenti) 4. Instabilità posturale

6 Ulteriori possibili sintomi (di tipo non motorio) 1. Micrografia 2. Ipomimia (ridotta espressione facciale) 3. Disartria (voce bassa; eloquio difficoltoso e poco comprensibile) 4. Costipazione 5. Ansietà 6. Depressione 7. Disturbi del sonno 8. Riduzione delle capacità cognitive

7 Caratteristiche del morbo di Parkinson Il morbo di Parkinson è caratterizzato dalla perdita selettiva e progressiva dei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta (mesencefalo)

8 Segno distintivo è la formazione di depositi di proteine, conosciute come proteine amiloidi che: - adottano una conformazione beta-sheet - si aggregano spontaneamente in fibrille - possono dare luogo a canali permeabili agli ioni PD con i corpi di Lewy, che sono aggregati di proteine (in prevalenza -sinucleina ed ubiquitina) che si sviluppano nelle cellule nervose e soppiantano altri componenti cellulari. Sono generalmente presenti nella substantia nigra e nel locus ceruleus Substantia nigra cellule che producono DA (ovali bruni) nel cervello sano sono assenti nel cervello di individui affetti da PD

9 Quali possono essere le cause del PD?

10 Fattori ambientali negli anni 70 casi di parkinsonismo, clinicamente e patologicamente simili alle forme idiopatiche di PD, furono riscontrati in giovani tossicodipendenti della California L agente che causava l insorgenza del PD fu individuato: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) Questo composto in vivo si trasforma in MPP + che, in analogia a Rotenone e Paraquat (insetticidi), è un inibitore del complesso mitocondriale I.

11 Parkinson indotto da MPTP O OCC 2 C 2 C 3 C 3 MPTP C 3 MPPP MPTP è un sottoprodotto della sintesi di MPPP ( eroina sintetica ) MPTP accelera l evoluzione della forma idiopatica della malattia dai anni a poche settimane ciò ha consentito la messa a punto di modelli animali per la sperimentazione (PRIMATI)

12 Probabile meccanismo di neurotossicità di MPTP MAO-B O O O MAO-B cellule gliali O ROTEOE OMe OMe C 3 + C 3 + C 3 Me + + Me MPTP MPDP + MPP + PARAQUAT MPP + è il metabolita di MPTP ritenuto responsabile della neurotossicità. ei mitocondri inibisce il complesso I (inibisce le AD-ubiquinone ossido-reduttasi) e porta alla deplezione di ATP? ruolo di MPDP + Inibitori delle MAO-B sono in grado di prevenire il Parkinsonismo indotto da MPTP nei primati.

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15 Terapie del PD nell era pre-geomica

16 Panoramica dei Geni Associati alle Patologie eurodegenerative L. Bertram,, R. E. Tanzi, J. Clin. Invest. 2005, 115,, 1449.

17 Tossicità della -Sinucleina le mutazioni A53T E46K e A30P causano la perdita dei motoneuroni e l instaurarsi del PD familiare l accumulo di -Sinucleina troncata causa neurodegenerazione l -Sinucleina troncata accellera l aggregazione dell -Sinucleina intera

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20 Il morbo di Parkinson è dovuto alla DISTRUZIOE dei neuroni dopaminergici della SOSTAZA ERA parte compatta. Le vie nigrostriatali collegano fra loro la corteccia, i nuclei della base, il talamo e la SOSTAZA ERA UCLEI DELLA BASE = AMIGDALA + CORPO STRIATO (CAUDATO + PUTAME + GLOBO PALLIDO) Questo circuito riceve informazioni dalla corteccia e le ritorna elaborate alla corteccia stessa La distruzione delle cellule dopaminergiche nella parte compatta della sostanza nera si traduce in una DA nelle terminazioni nervose dello STRIATO (via IGRO- STRIATALE)

21 Alcune vie dopaminergiche presenti nel cervello

22 VIA DIRETTA GABA-ergico GABA-ergico Glu-ergico STRIATO S (reticolata) TALAMO CORTECCIA VIA IDIRETTA Il talamo viene liberato dall inibizione GABAergica e, come conseguenza, l attività motoria viene facilitata GABA-ergico GABA-ergico Glu-ergico STRIATO G. PALLIDO. SUBTALAMICO GABA-ergico Glu-ergico G. PALLIDO TALAMO CORTECCIA Viene ripristinato il controllo inibitorio GABAergico sul talamo; l attività motoria viene inibita

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24 Distribuzione dei recettori dopaminergici D 1 Receptor Family D 2 Receptor Family D 1 D 5 D 2 D 3 D 4 Amigdala Ipotalamo Striato S..c. Striato Ippocampo S.. c. Area limbica Area limbica. accumbens Talamo Ippocampo Corteccia Rafe Cervelletto Tegmento ventrale camp camp

25 Circuito di attivazione della corteccia cerebrale motoria (VIA DIRETTA) Recettori D1 CORTECCIA CEREBRALE Glu + STRIATO + Glu GABA - Sr GABA - TALAMO Attraverso la DOPPIA STAZIOE IIBITORIA GABA-ergica questo circuito determina la disinibizione di TALAMO e corteccia cerebrale, con conseguente FACILITAZIOE MOTORIA

26 DOPAMIA D1 + GABA-ergico GABA-ergico Glu-ergico STRIATO TALAMO CORTECCIA ella via DIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D1 di tipo eccitatorio. I recettori D1 favoriscono il rilascio di GABA favoriscono il circuito fisiologico di disinibizione del TALAMO e quindi l eccitazione della corteccia.

27 DOPAMIA D2 - GABA-ergico STRIATO GABA-ergico G. PALLIDO GABA-ergico Glu-ergico. SUBTALAMICO Glu-ergico G. PALLIDO TALAMO CORTECCIA ella via IDIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D2 di tipo inibitorio. I recettori D2 IIBISCOO la via IDIRETTA favorendo l eccitazione della corteccia

28 In condizioni fisiologiche normali la DA rilasciata nello striato dalle fibre nigro-striatali tende a la via DIRETTA (per interazione con rec. D1) e a la via IDIRETTA (per interazione con rec. D2) l effetto netto è l eccitazione della CORTECCIA CEREBRALE MOTORIA (in entrambi i casi) el Parkinson la ridotta disponibilità di DA nello striato tende a la via DIRETTA e a la via IDIRETTA l effetto netto è una ridotta eccitazione della CORTECCIA CEREBRALE MOTORIA

29 Trattamenti Farmacologici per il Controllo Sintomatico del PD (Codificati e Disponibili su Scala Mondiale)

30 APPROCCI TERAPEUTICI DOPAMIERGICI a) SITESI DOPAMIA a livello centrale b) RILASCIO DOPAMIA dai siti presinaptici c) REUPTAKE DOPAMIA d) METABOLISMO DOPAMIA e) AGOISTI DOPAMIERGICI

31 Terminazione dopaminergica

32 SITESI e METABOLISMO della DOPAMIA 2 O L-tirosina COO tirosina idrossilasi 3 CO O 3-O-metil-L-DOPA 2 COO COMT O O L-DOPA 2 COO Melanina DOPA-decarbossilasi O 2 1) MAO 2) AD O dopamina COMT O COO 3 CO 2 O ac. diidrossifenilacetico COMT 1) MAO 2) AD O 3-metossitiramina 3 CO COO O ac. omovanillico MAO = monoamminoossidasi ; COMT = catecolo-o-metil trasferasi; AD = aldeide deidrogenasi

33 a) SITESI DOPAMIA a livello centrale La DA come tale non può essere somministrata in quanto, a causa della sua elevata basicità [pka 10.6 ( 2 )] non supera la BEE. La somministrazione di tirosina (aa presente nella dieta) è inutile (enzima tirosina idrossilasi è già saturato) Il precursore della DA, L-DOPA [pka 2.32(COO), 8.72 ( 2 )] attraversa la BEE per trasporto attivo ad opera di carrier specifici per gli amminoacidi neutri e viene convertito in DA ad opera dell enzima DOPA-decarbossilasi (decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici) O 2 O L-DOPA COO

34 Problema: decarbossilazione L-DOPA a livello periferico (>70%): - necessità di aumentare la dose fino a 3-6 g/die - effetti collaterali a livello periferico (ipotensione ortostatica, nausea, vomito) L-DOPA viene somministrata in associazione con un IIBITORE della DOPA-decarbossilasi che agisca solo a livello periferico. Carbidopa e Benserazide non passano la BEE. C 3 O 2 (S) O O O O O COO O 2 S-( )-CARBIDOPA BESERAZIDE Prodotti Commerciali: MADOPAR (100 mg L-DOPA + 25 mg Benserazide) SIEMET (250 mg L-DOPA + 25 mg Carbidopa)

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36 A livello periferico i recettori: - D1 sono localizzati sulle terminazioni postsinaptiche della muscolatura liscia dei vasi e causano vasodilatazione diretta - D2 sono presinaptici e si trovano nei gangli simpatici e nelle terminazioni nervose postgangliari dove causano inibizione del rilascio di A e quindi indirettamente vasodilatazione

37 SITESI DELLA L-DOPA 3 CO 3 CO Cl + 3 COC COOEt COOEt EtOa, EtO 3 CO 3 CO COOEt COOEt COC 3 I O O 2 COO risoluzione L-DOPA DL-DOPA

38 PROCESSO IDUSTRIALE MOSATO MeO (Z) COO 2 / [Rh(DIPAMP)COD)] + BF 4 - MeO (S) COO AcO COC 3 AcO COC 3 O (S) COO O 2 COD = 1,5 cicloottadiene (R,R)-DIPAMP C 3 O P P OC 3

39 b) RILASCIO DOPAMIA dai siti presinaptici c) REUPTAKE DOPAMIA 2 AMATADIA (Symmetrel) -pka10.8 ( 2 ) - elevata lipofilia - escreta immodificata per via urinaria Agente antivirale. La sue efficacia nel morbo di P. fu scoperta casualmente nel L efficacia clinica aumenta in associazione con L-DOPA. Possiede inoltre attività antagonista sui recettori dell acido glutammico di tipo MDA

40 d) METABOLISMO DOPAMIA IIBITORI DELLA MAO-B C 3 C 3 R-( )-SELEGILIA (DEPREIL) Rasagilina (Azilect, TEVA) La neuroprotezione delle propargilammine nel PD non è correlata alle loro proprietà di inibizione della MAO-B, ma piuttosto a un effetto anti-apoptotico. Dal punto di vista molecolare, è stato dimostrato che la Rasagilina produce l effetto anti-apoptotico mediante un interazione con la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPD), un enzima intermedio del metabolismo glicolitico.

41 C 3 C C 2 C 3 metabol C 3 (R)-AMFETAMIA (-)-(R)-DEPREIL: inibitore selettivo MAO-B, anti-parkinson (+)-(S)-DEPREIL: debole inibitore MAO-B, inefficace come agente anti-parkinson on viene utilizzato il racemo perché l enantiomero S, oltre a essere poco attivo, viene metabolizzato a (+)-(S)-AMFETAMIA che produce effetti collaterali di stimolazione del SC. Anche l enantiomero R viene convertito a ( )-(R)-AMFETAMIA, che ha il vantaggio di essere solo un debole stimolante del SC.

42 IIBITORI DELLA COMT O 2 O O 2 O Et 2 O C 3 O C O O TOLCAPOE agisce sia a livello centrale che periferico ETACAPOE agisce solo a livello periferico In associazione con L-DOPA la proteggono da degradazione metabolica ad opera delle COMT( 3-MeO-DOPA)

43 e) AGOISTI DOPAMIERGICI S Ago D1 e D2 O O C 3 C 2 C 2 C 3 (R)-APOMORFIA APOKY (Bertek) PERGOLIDE Ago D2 C 3 O Et 2 O O O O C 3 O LISURIDE BROMOCRIPTIA Br

44 BROMOCRIPTIA (Parlodel) Agonista D 2 Debole Agonista parziale D 1 Acido lisergico O O O O O Prolina Leucina C 3 Br Deriva dalla Ergocristina PERGOLIDE (Permax) Agonista D 2 Agonista parziale D 1 S Lanciata inizialmente come inibitore del rilascio di prolattina; immessa in commercio per il trattamento sintomatico del morbo di Parkinson. C 2-C 2 -C 3

45 LISURIDE (Dopergina) Agonista D 2 Agonista parziale-antagonista D 1 C 2 5 C 2 5 O C 3 E' attiva per via parenterale TERGURIDE (Dironyl) Agonista D 2 Agonista parziale D 1 C 2 5 C 2 5 O C 3

46 CARBEGOLIA (Dostinex, Sogilen, Cabaser) Agonista D 2 O C 3 O Et C 2 -C 2 -C 2 -Me 2 Br E' stata lanciata nel 1993 come inibitore della prolattina ed immessa in commercio nel 1996 per trattamento sintomatico del morbo di Parkinson. ROPIIROLE (ReQuip) PRAMIPEXOLE (Mirapex) O 2 Agonisti D 2 Meglio tollerati di Bromocriptina e Pergolide S C 3 7

47 C O C O O O O Morfina (R)-Apomorfina La (R)-Apomorfina è un agonista dei recettori D 1 e D 2. a notevoli proprietà emetiche, effetti cardiaci (aritmie) e renali (aumenta l'azotemia). Attraversa la BEE e non viene attaccato dalle MAO. O è attiva se somministrata per os Il derivato -propile è 2-90 volte più attivo dell'apomorfina. Le distanze fra: O 10 = 7.78 A O 11 = 6.48 A sono identiche a quelle della conformazione -trans della Dopamina. O 10 O Isoapomorfina Inattiva C O 7 2 O C ,2-Diidrossiaporfina Inattiva 3 4

48 DOPAMIA 2 2 -fenetilammine flessibili O O O O O O 2 Trans, -rotamero Trans, -rotamero Cis, -rotamero O O 2 O O 2 O O 2 APOMORFIA ISOAPOMORFIA 1,2-DIIDROSSIAPORFIA 2 1 O a 6 C 3 7 C 3 O O C 3 Aporfine rigide 8 O O 10 9 O (6a,R)10,11-diidrossiaporfina 9,10-diidrossiaporfina O C C 3 3 O O O O O Anti (trans) Anti (trans) Sghemba (cis) C 3 Diidrossitetraline semirigide O O A-5,6-DT 2 O O A-6,7-DT 2

49 6 7 O O DPTAT C 3 7 C 3 7 Agonistapotenteeselettivoperil recettore D 2. E' più selettivo della R-apomorfina. L'attività agonista è legata all'enantiomero S; l'enantiomero R è un debole antagonista D 2. Il regioisomero 6-O perde gran parte dell'attività dopaminergica. O S C 3 7 ROTIGOTIE (europro) Approvato da FDA nel 2007 Utilizzato come cerotto transdermico nello stadio iniziale di Parkinson idiopatico Stimola i recettori D2 del caudato-putamen

50 6 5 O 4 3 O C 3 7 C 3 7 C O DPTAT C 3 7 Molto potente O O C 3 7 C 3 7 C 3 Potente C 3 7 C 3 Poco attivo C 3 7 O O C 3 C 3 C 3 7 C 3 7 C 3 7 Molto potente Poco attivo C 3 7

51 Il trattamento con L-DOPA resta il trattamento SITOMATICO d eccellenza nel Parkinson L aumento dei livelli di DOPAMIA causa: - nausea e vomito - ipotensione ortostatica - disturbi psichici (soprattutto in pazienti anziani) Inoltre, con la progressione della malattia si assiste ad una riduzione dell efficacia del trattamento con L-DOPA e comparsa di discinesie. Importante ritardare il più possibile l utilizzo di L-DOPA utilizzando agonisti dopaminergici nei primi stadi della malattia. Gli agonisti dopaminergici sono inoltre utili negli ultimi stadi della malattia quando la degenerazione dei neuroni dopaminergici è tale da non esserci più disponibilità di enzima DOPA-decarbossilasi

52 IMPIEGO DI ATAGOISTI DOPAMIERGICI per RIDURRE gli EFFETTI COLLATERALI L utilizzo di L-DOPA o apomorfina può provocare nausea e vomito sia per azione sulla mucosa gastrica che per attivazione dei recettori D1 del centro emetico (localizzato nel midollo allungato) si somministra un antagonista D1 ad azione periferica (es. DOMPERIDOE) Cl O O DOMPERIDOE L uso prolungato di L-DOPA o agonisti dopaminergici può causare l insorgenza di PSICOSI si somministra CLOZAPIA (non interferisce nella regolazione motoria)

53 APPROCCI TERAPEUTICI O DOPAMIERGICI a) ATICOLIERGICI b) ATAGOISTI GLUTAMMATO c) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI (es. antagonisti recettore adenosina A 2A ) d) TRAPIATO EUROALE e) EUROPROTEZIOE

54 RUOLO DELL ITEREUROE COLIERGICO ELLA VIA IDIRETTA DA SC D2 - interneurone Ach + GABA via indiretta neurone GABA-ergico STRIATO L interneurone colinergico rilascia ACh che attiva il rilascio di GABA nella via IDIRETTA con risultato finale CORTECCIA. In condizioni fisiologiche normali la DA attiva i rec. D2 che ACh viene IIBITA la via IDIRETTA. el Parkinson, la mancanza di DA fa sì che l interneurone colinergico attivi la via IDIRETTA la CORTECCIA CEREBRALE risulta IIBITA

55 Disfunzioni neurologiche quali bradicinesia e tremore erano note sin dall antichità e venivano curate con lo IOSCIAMO (il cui principio attivo, la IOSCIAMIA, è un antagonista muscarinico). L uso della iosciamina e dell atropa belladonna rimasero la terapia d elezione fino alla metà del 900. Antagonisti muscarinici di sintesi vengono ancora utilizzati, soprattutto nei primi stadi della malattia, qualora prevalgano sintomi quali il tremore, per controllare la scialorrea o nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici. Sono farmaci meno potenti dei dopaminomimetici e il loro uso è sconsigliato nei pazienti anziani, nei quali il deficit di neuroni colinergici corticali legato all invecchiamento può essere aggravato con manifestazioni tipo stato confusionale, sonnolenza, disturbo dei processi cognitivi e della memoria, allucinazioni.

56 ATIMUSCARIICI DI SITESI AD AZIOE CETRALE 3 C O R C C 2 C 2 Benztropina (Cogentin) OC C 6 5 C 6 5 R - Triesifenidile (Tremin) Prociclidina (Kemadrin) Biperidene (Akineton) Tutti questi composti hanno una modesta attività antiparkinsoniana e presentano effetti collaterali tipici degli antimuscarinici (secchezza delle fauci, costipazione ed inoltre frustrazioni, allucinazioni, etc...).

57 APPROCCI TERAPEUTICI O DOPAMIERGICI a) ATICOLIERGICI b) ATAGOISTI GLUTAMMATO c) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI (es. antagonisti recettore adenosina A 2A ) d) TRAPIATO EUROALE e) EUROPROTEZIOE

58 RUOLO DEL UCLEO SUBTALAMICO ELLA VIA IDIRETTA In assenza di DA la via IDIRETTA è funzionante e il. SUBTALAMICO diventa iperattivo. STRIATO GLOBO PALLIDO GABA - GABA - UCLEO SUBTALAMICO + Glu GABA - TALAMO CORTECCIA uovo approccio terapeutico: blocco dei recettori del Glu

59 2 AMATADIA Recentemente è stato dimostrato che AMATADIA è anche un antagonista dei recettori del Glu di tipo MDA e si ipotizza che la sua efficacia nel Parkinson sia principalmente dovuta a questa attività.

60 Antagonisti del rec. MDA, in particolare ATAGOISTI SELETTIVI per il SOTTOTIPO R1/R2B possono essere efficaci nel ridurre l eccessiva attività glutammatergica del UCLEO SUBTALAMICO divenuto iperattivo. C 3 IFEPRODIL O O Antagonista -1 adrenergico Antagonista MDA non competitivo (agisce sul sito delle poliammine) SELETTIVO per i rec. R1A/2B espressi in ovociti di Xenopus attività neuroprotettiva in vitro e in animali modello di stroke significativamente attività locomotoria nel ratto trattato con reserpina (modello sperimentale di Parkinson) effetti collaterali legati all attività antag. Adrenergica Studi CLIICI su pazienti affetti da morbo di Parkinson non hanno fornito i risultati sperati.

61 O O C 3 O CP-101,606 (Pfizer) Potente antagonista rec. MDA selettivo per i rec. R1A/2B debole attività di antagonista -1 adrenergico neuroprotettivo in vitro assenza di effetti collaterali psicotomimetici ( antag. MDA non selettivi) in scimmie trattate con MPTP, riduce di circa il 20% i sintomi motori del Parkinsonismo in associazione con L-DOPA ne potenzia l effetto (L-DOPA: 30% riduzione sintomi motori; L-DOPA + CP-101,606: 50% riduzione)

62 L approccio della EUROPROTEZIOE è al momento ancora del tutto sperimentale. Classi di molecole oggetto di studio come neuroprotettivi nel morbo di Parkinson sono: antiossidanti (vitamine E e C) FAS (inibitori COX-2) coenzima Q agenti anti-apoptotici (inibitori delle caspasi) fattori neurotrofici (GDF) In particolare, l impiego di AGETI EUROTROFICI rappresentano l approccio più promettente in quanto, stimolando la crescita delle cellule dopaminergiche residue o di cellule fetali trapiantate, riparano il danno neurodegenerativo. Attualmente, la maggior parte di questi composti sono peptidi difficili da produrre e che presentano una farmacocinetica sfavorevole.