PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE

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1 09-capitolo :31 Pagina 246 L. PAVONE, V. PAVONE, M. RUGGIERI PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 9 PARALISI CEREBRALI INFA N T I L I L. PAVONE, V. PAV O N E Il termine paralisi cerebrale comprende un gruppo eterogeneo di sindromi non progressive, caratterizzate da turbe motorie e di postura, conseguenti ad affezioni varie che colpiscono il Sistema Nervoso Centrale (SNC) durante le prime fasi del suo sviluppo. Questa definizione tiene conto di alcuni fondamentali elementi: l interessamento motorio, l origine centrale della lesione, la non progressività dell affezione e il coinvolgimento del SNC in epoca precoce, quando il cervello è in fase attiva di sviluppo. Le paralisi cerebrali non costituiscono, dunque, una singola entità, ma piuttosto un gruppo eterogeneo d affezioni che accomuna svariate condizioni patologiche. Le manifestazioni cliniche tipiche della paralisi cerebrale sono la spasticità, i disturbi del movimento, l ipostenia, l atassia e la rigidità. Quest affezione rappresenta ancora oggi la causa più comune di grave handicap motorio in età infantile. Le prime osservazioni sulle paralisi cerebrali, in particolare sulla forma diplegica, si devono a un famoso ortopedico inglese, Sir William John Little, che nel 1862 descrisse con molta chiarezza il disturbo clinico e avanzò l ipotesi secondo cui le cause dominanti di quest affezione dovessero essere ricercate nel parto in genere, e nel travaglio abnorme (a quell epoca il travaglio prolungato e l estrazione vaginale, anche nei casi difficili, erano la regola), nella prematurità e nell asfissia neonatale. Anche Sigmund Freud si occupò delle paralisi cerebrali e nel suo volume Paralisi cerebrali infantili, propose una classificazione che, per alcuni aspetti, risulta ancora oggi attuale. EPIDEMIOLOGIA Nonostante le condizioni sociosanitarie siano notevolmente migliorate, le paralisi cerebrali mantengono elevata la loro incidenza. Infatti, la riduzione della mortalità per i neonati di peso molto basso, ha coinciso con un aumento della frequenza di questo gruppo d affezioni. La reale frequenza della paralisi cerebrale nel mondo è ancor oggi sconosciuta anche se le stime di prevalenza nei Paesi industrializzati in bambini dai 3 ai 10 anni è di 2,4/1000, con valori assai variabili nei due sessi. La prevalenza, inoltre, varia notevolmente in rapporto al peso e all età gestazionale e oscilla dall 1,1/1000 nei neonati di peso uguale o poco inferiore a 2500 g. al 78,1/1000 per i neonati di peso inferiore a 1000 g. La paralisi cerebrale esercita effetti importanti sulla qualità di vita dei soggetti affetti e sul loro inserimento nel tessuto sociale e, ancora oggi, ha nel suo complesso un impatto economico notevole. EZIOLOGIA E DATI DEMOGRAFICI La paralisi cerebrale è causata da un danno al SNC durante le prime fasi del suo sviluppo: ciò può accadere durante la gravidanza, al momento del parto o durante i primi 2 anni di vita postnatale. Le manifestazioni cliniche dipendono dalla gravità ed estensione del danno e dalla sua localizzazione: a seconda che causi lesioni al cervello, tronco cerebrale o al midollo spinale. La gravità dei segni e dei sintomi quindi potrà variare da un lieve danno motorio sino al coinvolgimento di tutto il corpo. Le paralisi cerebrali riconoscono differenti fattori s i a p r e- d i s p o n e n t i sia c a u s a l i che spesso concorrono [126, 145, 150]. Sono ritenuti fattori predisponenti m a t e r n i di rilievo, la familiarità per patologie del SNC e le affezioni materne croniche, quali il diabete, l epilessia e il ritardo mentale. Tra i fattori di rischio della gravidanza vi sono: (prima della gravidanza) gli aborti e i cicli mestruali prolungati; (durante la gravidanza) il ceto sociale basso, le minacce d aborto, le emorragie nelle varie fasi della gravidanza, la gestosi, l ipertensione e le anomalie placentari (specie le anastomosi vascolari placentari e le membrane amniotiche), il distacco placentare, le gravidanze multiple e le infezioni fetali (specie la menin-

2 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 247 gite o la ventricolite), il ritardo di crescita intrauterino e la prematurità; (durante il parto) le infezioni vaginali materne. Inoltre, il rischio di sviluppare paralisi cerebrale aumenta con il diminuire dell età gestazionale e con il peso del neonato quando questo è inferiore ai 2500 g.: questo rischio aumenta di 20 volte nei neonati di peso inferiore ai 1500 g. Fattori predisponenti del periodo postnatali sono: l ipossia, l iperbilirubinemia (specie se non trattata), le emorragie, comprese le coagulopatie, le infezioni, siano esse virali, batteriche o fungine, fattori tossici (mercurio e irradiazioni) e metabolici, oltre alle anomalie malformative. Le infezioni congenite del complesso TORCH, le infezioni neonatali batteriche, virali e fungine si sono ridotte notevolmente negli ultimi anni, così come gli esiti dell iperbilirubinemia neonatale, che nel passato determinavano il quadro del k e r n i c t e r u s per la grave compromissione dei gangli della base. Esistono, infine, delle forme genetiche di paralisi cerebrale: le paraplegie spastiche ereditarie (HSP), un gruppo di affezioni eterogenee sia dal punto di vista genetico, sia fenotipico che comprendono forme cosiddette non complicate (o pure ) che interessano esclusivamente il SNC e forme complicate che coinvolgono altri sistemi e apparati, oltre al SNC. Ciò che è cambiato notevolmente negli ultimi cinquant anni è la storia naturale della paralisi cerebrale: con opportune tecniche riabilitative e con un assistenza medica corretta, infatti, l aspettativa di vita dei bambini affetti (in assenza di patologie associate) è quasi del tutto sovrapponibile a quella della popolazione generale. Nei bambini con paralisi cerebrale quadriplegica, idrocefalo, mancanza di capacità funzionali minime, convulsioni resistenti alla terapia e ritardo mentale profondo invece, la mortalità è più elevata. Più del 50% dei bambini con paralisi cerebrale è capace di deambulare senza supporti; il 25% non è in grado di deambulare, mentre il 30% ha anche ritardo mentale. Tra i disturbi neurologici associati più comuni vi sono le convulsioni (35%), i disturbi della sensibilità agli arti superiori (97%), l idrocefalo (9%), la disfunzione del sistema nervoso autonomo e i disturbi della percezione visiva (20-40%) oltre ai disturbi del linguaggio. I soggetti emiplegici possono anche manifestare stereognosi (97%), diminuzione della capacità discriminatoria tra due punti (90%) e della propriocezione (46%); vi può essere anche incontinenza urinaria (23%). FISIOPATOLOGIA Il danno nella paralisi cerebrale è causato da lesioni permanenti e non progressive che colpiscono la corteccia cerebrale motoria prima, entro o intorno ai 2 anni di vita. Sebbene tali lesioni siano statiche nel tempo, le manifestazioni cliniche da queste causate si modificano notevolmente man mano che il bambino cresce e si sviluppa. Le capacità motorie della maggior parte dei bambini con paralisi cerebrale, infatti, migliorano durante la crescita, sebbene ciò avvenga lentamente. La disfunzione motoria è conseguenza di numerosi deficit neurologici, legati a loro volta a differenti meccanismi fisiopatologici e substrati anatomopatologici: emorragia del SNC; danno meccanico (da stiramento, compressione, ecc.) al tronco cerebrale o al midollo spinale, ipossia profonda del SNC, ipossia della corteccia motoria, ischemia transitoria o irreversibile da necrosi cellulare secondaria a formazione di radicali liberi o da morte metabolica cellulare legata a ipossia. In realtà, uno specifico evento ipossico può spiegare la paralisi cerebrale solo nel 50% dei casi. Alcune aree cerebrali sono più suscettibili (o possono divenire più suscettibili) di altre al danno: per esempio, le variazioni dell afflusso ematico e delle necessità di determinate sostanze metaboliche aumentano in alcune aree cerebrali la sensibilità all ipossia, in presenza di infezioni virali o batteriche fetali, di produzione fetale di citochine o di infezioni materne o corioamnioniti. Alcune aree cerebrali, inoltre, manifestano differente sensibilità agli agenti nocivi in rapporto allo stadio maturativo: a) preoligodendrociti e cellule progenitrici sono più vulnerabili rispetto agli oligodendrociti maturi; b) tra la 26 a e la 34 a settimana di vita intrauterina si ha vulnerabilità selettiva della sostanza bianca periventricolare e quindi qualsiasi insulto cerebrale si verifichi durante questa finestra temporale causerà leucomalacia periventricolare e diplegia spastica; c) alla stessa maniera, la richiesta metabolica (assai specifica) dei gangli basali fetali durante la 3 8 a a settimana di vita intrauterina creerà un ulteriore tipo di vulnerabilità selettiva, che causerà danno cerebrale se la n o x a patogena colpisce il SNC durante questo periodo. Infine, la produzione fetale di citochine può danneggiare i neuroni, i preoligodendrociti o le cellule endoteliali, contribuendo all insorgere di emorragie intraventricolari. Dal punto di vista fisiopatologico, nella paralisi cerebrale (vedi anche capitolo 6) si crea un danno ai motoneuroni corticali superiori (1 motoneurone) (Figg. 9.1 e 9.2) con diminuzione degli input eccitatori e regolatori che dalla corteccia viaggiano attraverso i tratti reticolospinale e corticospinale per giungere ai motoneuroni del tronco cerebrale e del midollo spinale (2 motoneurone) che comandano i gruppi muscolari periferici (Fig. 9.2). Questa diminuzione di input interferisce con il controllo motorio, attraverso la diminuzione del numero effettivo di unità motorie e causa il deficit del controllo muscolare e l ipostenia. Allo stesso tempo, la perdita degli input inibitori discendenti, mediati dai tratti reticolospinali e da altri sistemi, aumenta l eccitabilità dei γ e degli α-motoneuroni causando spasticità (quest ultima definita come un tipo di resistenza muscolare allo stiramento dipendente dalla velocità o come un attività muscolare eccessiva o involontaria). La spasticità può, a sua volta, causare alcune delle complicanze associate con la paralisi cerebrale, e cioè le contratture, il dolore e le sublussazioni. La spasticità, inoltre, è peggiorata da alcune delle complicanze primitive o secondarie a carico del midollo spinale, così come accade per le alterazioni degli stimoli nocicettivi (dolore). È proprio l eliminazione della componente spastica che permette a molti soggetti con paralisi cerebrale di potere utilizzare quella componente residua di controllo motorio selettivo, che ancora possiedono, in maniera più effettiva e funzionale. Il danno ai sistemi extrapiramidali (spesso provocato dall iperbilirubinemia) causa invece disturbi del movimento quali ateto-

3 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE Corteccia cerebrale Capsula interna (braccio posteriore) Mesencefalo Nuclei rossi Base del peduncolo cerebrale si, corea, distonia o rigidità, mentre la diplegia è associata a leucomalacia periventricolare. L emiplegia è associata a lesioni in un singolo emisfero e la quadriplegia a lesioni più diffuse. Sono quindi il tipo e l estensione del danno al SNC, la localizzazione dell insulto (che è di tipo irreversibile) e le capacità di adattamento e riorganizzazione del SNC, dopo aver subito il danno, a regolare il tipo e la gravità delle manifestazioni cliniche e la storia naturale del deficit neurologico nella paralisi cerebrale. La c l a s s i f i c a z i o n e delle paralisi cerebrali è basata su questi criteri (vedi anche dopo): tipo di deformità o di quadro neurologico (forma spastica, discinetica, atassica, atonica o mista); distribuzione anatomica della deformità o del deficit neurologico (forma emiplegica, monoplegica, diplegica, o quadriplegica); localizzazione del danno cerebrale (periventricolare, del tronco cerebrale, corticale, piramidale o extrapiramidale). Ponte Bulbo superiore Base del ponte Trattato rubrospinale CLINICA Le manifestazioni cliniche delle paralisi cerebrali differiscono spesso in rapporto all età gestazionale, all evento causale, all età cronologica, all entità della lesione e al fattore eziologico. La classificazione seguita in questo capitolo è quella basata sul tipo e sulla distribuzione delle alterazioni motorie che divide le paralisi cerebrali in (Fig ): Giunzione bulbo-midollare Midollo spinale Decussazione piramidale Tratto corticospinale anteriore Tratto corticospinale laterale Fig Schema anatomico delle vie corticospinali. Area dell arteria cerebrale anteriore Area dell arteria cerebrale media Coscia Anca Omuncolo motorio (giro precentrale) Tronco Braccio Gamba Piede Mano Faccia Lingua forme spastiche (da lesioni delle vie corticospinali o p i r a m i d a l i ) ; forme discinetiche (da lesioni delle vie extrapiramidali); forme atassiche (da lesioni prevalentemente cerebellari e delle vie cerebellari); forme atoniche (da lesioni delle vie corticospinali o p i r a m i d a l i ) ; forme miste. Il quadro clinico non sempre è specifico [55, 79, 82]: si possono osservare movimenti involontari anomali nelle sindromi spastiche e segni piramidali possono, per contro, essere presenti nelle sindromi discinetiche e atassiche. Le forme spastiche sono le più frequenti [con prevalenza delle varianti quadriplegiche (40%), seguite dalle emiplegiche (21%) e dalle diplegiche (17%)], seguono le forme discinetiche e infine quelle atassiche. Secondo la gravità, ciascuna di queste forme viene distinta in minima (segni clinici senza disabilità funzionale), lieve, moderata o grave. Un altro sistema di misurazione della gravità è quello basato su livelli: dal I (poche limitazioni funzionali) sino al V (grave disabilità). Laringe Area dell arteria cerebrale posteriore Talamo Lobo temporale Fig Schema anatomico che mostra le principali aree motorie e le relative regioni del corpo (o m u n c o l o m o t o r i o ). PARALISI CEREBRALI SPASTICHE Le paralisi cerebrali spastiche sono classificate secondo la distribuzione clinica dei segni d interessamento motorio in (Figg ):

4 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 249 a b Fig Paralisi cerebrale spastica grave: (a) si noti l iperestensione degli arti inferiori con intrarotazione delle gambe e dei piedi; (b) nel tentativo di camminare la gamba sinistra e i piedi vengono maggiormente intraruotati. Fig Paralisi cerebrale spastica: notare come durante la deambulazione la gamba sinistra viene iperestesia e il piede sinistro viene strisciato. Fig Due gemellini con paralisi cerebrale da danno vascolare (vedi testo). Notare l iperestensione degli arti inferiori e l atteggiamento in varismo dei piedi. diplegiche: maggiore interessamento degli arti inferiori; quadriplegiche: uguale o maggiore interessamento degli arti superiori; emiplegiche: con interessamento di un emilato. I termini paresi (che significa paralisi più lieve) o plegia vengono utilizzati indifferentemente. Nelle forme spastiche si ha interessamento dei muscoli antigravitari con la comparsa di ipertonia di vario grado, che può essere assente a riposo e attivata dalla variazione posturale o dal movimento. L atteggiamento posturale evidenzia la prevalenza dei riflessi statici rispetto a quelli dinamici. Tipicamente, la spasticità diminuisce durante il sonno mentre si incrementa con lo stress o durante i movimenti rapidi. I bambini con forme spastiche presentano oltre all ipertonia, iperreflessia rotulea, Babinski positivo e clono. Inoltre si possono osservare movimenti volontari lenti, alterazioni della funzione motoria fine, difficoltà nell eseguire singoli movimenti e facile stancabilità. Nel movimento passivo la massima resistenza è raggiunta durante le prime fasi, per poi regredire successivamente [12, 22]. Diplegia spastica. La diplegia spastica si manifesta con alta frequenza in soggetti nati pretermine e il rischio di tale patologia aumenta in rapporto alla maggiore prematurità. In alcuni casi, alla prematurità, si associano fattori perinatali: fenomeni d instabilità cardiorespiratoria e di ipoperfusione possono favorire l insorgenza di lesioni patologiche a cari-

5 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE a Fig Coinvolgimento degli arti superiori in una paralisi cerebrale spastica quadriplegica. b Fig Paralisi cerebrale atonica: si noti l ipostenia dei quattro arti durante la manovra di sollevamento. c Fig Atteggiamenti assunti dai bambini con paralisi cerebrale spastica durante la postura e la deambulazione: ( a ) durante l inizio della deambulazione il piede sinistro viene intraruotato; ( b ) manifestazioni cliniche dele PCI: si noti l atteggiamento delle gambe incrociate a forbice con i piedi iperestesi; (c) diplegia spastica: si noti l atteggiamento equino varo dei piedi e le gambe lievemente incrociate in valgismo. co del sistema piramidale. La comparsa di diplegia in neonati a termine è più frequentemente legata a fattori prenatali, anche se spesso può non riscontrarsi una causa specifica. La forma diplegica si manifesta clinicamente sin dalla nascita con un aumento del tono più pronunciato a carico del tronco e degli arti inferiori, mentre gli arti superiori sono pressoché normali. La spasticità degli arti inferiori si apprezza meglio quando il paziente, in posizione eretta, viene preso e sostenuto sotto le ascelle: in tal caso le cosce sono abdotte e infraruotate, le gambe incrociate a forbice, i piedi iperestesi. L ipertonia marcata dei muscoli adduttori dell anca tende ad aumentare e impedisce l inizio della deambulazione, che diventa possibile solo intorno ai 4-5

6 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 251 Fig Paralisi cerebrale distonico-discinetica: si noti la contrazione delle mani e delle braccia durante l inizio della deambulazione con distonie degli arti inferiori. Fig Sezione assiale di RM dell encefalo con immagini pesate in T2 (sequenze FLAIR) in un bambino con PCI che dimostra la sofferenza della sostanza bianca periventricolare (aree iperintense peritrigonali anteriori e posteriori) con dilatazione ex vacuo dei ventricoli laterali. anni d età ed è caratterizzata da andatura sugli avampiedi e flessione dell anca. A livello degli arti superiori è limitata la motilità fine delle mani [89, 90, 104]. Emiplegia spastica. L emiplegia spastica nei neonati a termine è correlata a turbe circolatorie prenatali, a s t r o k e, o a disgenesie cerebrali. Gli arti superiori sono coinvolti più di quelli inferiori, essendo le lesioni prevalentemente corticali profonde e quindi il soggetto presenta un ipertonia flessoria mentre l ipertonia dell arto inferiore è di tipo estensorio. Nei primi mesi il movimento e il tono possono essere ridotti per Fig Paralisi cerebrale ipertonica: notare l aumento del tono ai quattro arti durante la manovra di s o l l e v a m e n t o. poi aumentare rapidamente nei mesi successivi. La Sindrome emiplegica è raramente riconosciuta in epoca neonatale; nel lattante i primi sintomi possono essere rilevati per la predominanza di un arto, per il ridotto movimento o per la postura abnorme di un lato. Il deficit all arto inferiore diventa evidente al momento della deambulazione autonoma, che generalmente viene acquisita in età normale o con lieve ritardo. Nel tempo tendono a instaurarsi retrazioni muscolo-tendinee e deformità articolari; successivamente il paziente acquisisce una posizione coatta che consiste in adduzione delle spalle, flessione del gomito, avambraccio in posizione prona, polso e dita in flessione. Le anche sono flesse e addotte, le ginocchia e le caviglie flesse (Figg ). È presente una tipica andatura falciante dovuta al deficit di forza, ma soprattutto all equinismo e all iperestensione dell arto inferiore affetto, che il soggetto deve extraruotare per procedere nel passo. Il quadro di emiplegia spastica è quindi caratterizzato da una diminuzione della forza muscolare agli arti con spasticità dei muscoli antigravitari, cioè estensori dell arto inferiore (piede equino-varo) e flessori-pronatori dell arto superiore (pugno chiuso, avambraccio flesso, pronazione permanente) che s accentua con i movimenti. In alcune forme l handicap è lieve o moderato; nei pazienti a termine, nei quali la paralisi cerebrale ha eziologia postnatale, accanto alla diplegia si repertano frequentemente ritardo mentale, emianopsia e crisi convulsive. Tetraplegia (quadriplegia) spastica. La quadriplegia spastica interessa neonati a termine che sono piccoli per l età gestazionale e neonati di peso molto basso. Questa forma è la più grave tra tutte le paralisi cerebrali poiché interessa tutti e quattro gli arti e si associa spesso a distonia, ritardo psicomotorio, paralisi pseudobulbare e microcefalia. Sublussazione

7 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE dell anca, contratture e scoliosi sono frequentemente presenti così come crisi convulsive e anomalie oculari. Oltre all atteggiamento tipico di adduzione-flessione delle anche ed equinismo del piede, è presente un atteggiamento in flessione del gomito, del polso e delle dita a livello metacarpo-falangeo. I pazienti presentano un interessamento marcato degli arti superiori, incapacità a raddrizzare il capo, girarsi o sedersi per l impossibilità di flettere le ginocchia e le anche. PARALISI CEREBRALI DISCINETICHE Le sindromi discinetiche sono secondarie a lesioni delle strutture extrapiramidali dei gangli della base: si ha quindi prevalenza delle attività muscolari fasiche su quelle toniche. Sono caratterizzate da movimenti involontari, incompleti o frammentari talvolta bizzarri e possono essere di tipo atetosico, coreico e distonico. Nelle forme atetosiche i movimenti sono prevalentemente lenti, vermicolari e dissinergici e interessano le parti distali del corpo. Nelle forme c o r e i c h e, per contro, i movimenti sono brevi, bruschi, rapidi e irregolari, interessando singoli muscoli o piccoli gruppi muscolari e si sovrappongono al movimento volontario coinvolgendo la faccia, i muscoli bulbari e le dita. Nel movimento ballico, caratterizzato da contrazioni violente e ripetute che inibiscono il movimento volontario, il tono di base può essere normale o talora diminuito. Nelle forme distoniche il corpo assume delle posizioni particolari, il tronco e gli arti si mostrano distorti. Il tono nelle sindromi discinetiche è variabile, inizialmente vi può essere ipotonia e successivamente ipertono; gli arti presentano spesso distonia di posizione. PARALISI CEREBRALI ATASSICHE Le sindromi atassiche costituiscono un gruppo molto eterogeneo di paralisi cerebrali a esordio precoce che si associano a ritardo mentale e turbe del linguaggio. Sono caratterizzate da un deficit globale della coordinazione con dissinergia nell esecuzione del movimento, caratterizzata da contrazione degli agonisti e insufficiente rilasciamento degli antagonisti. Ne consegue dismetria, atassia del tronco con presenza di tremore intenzionale a scosse ampie degli arti, linguaggio disartrico, nistagmo e bradicinesia. Al momento dell acquisizione della postura seduta compaiono ampie oscillazioni del tronco. La sequenza di scomparsa dei riflessi arcaici neonatali (vedi capitolo 1) avviene regolarmente. Col tempo l atassia tende a regredire. PARALISI CEREBRALI ATONICHE Le sindromi atoniche sono tipiche dei neonati a termine. Il tono posturale appare molto ridotto, così come la motilità spontanea e i riflessi neonatali automatici sono poco validi. Le masse muscolari sono flaccide. La presa è debole, le mani sono ipomobili e generalmente aperte con avambraccio extraruotato e abdotto. Le anche sono abdotte e le ginocchia flesse. È spesso presente lussazione anteriore dell anca secondaria a postura batraciana per abduzione, semiflessione ed extrarotazione. Le tappe di acquisizione motoria (dato il deficit sia di tipo fasico sia tonico) sono ritardate. L ipotonia si mantiene per diversi mesi associandosi, talvolta, a grave deficit intellettivo. Sono spesso presenti microcefalia e disgenesia cerebrale. PARALISI CEREBRALI MISTE La percentuale di questo gruppo varia a seconda dei criteri di inclusione utilizzati. Infatti, può essere sufficiente considerare la presenza di movimenti distonici e atetoidi di una mano, in un soggetto con emiplegia congenita, per parlare di forma mista spastico-discinetica. Comunque, a parte le classificazioni, le associazioni tra paralisi cerebrali spastiche, discinetiche e atassiche sono le forme più comuni. M A N I F E S TAZIONI CLINICHE A S S O C I ATE A PARALISI CEREBRALE Le paralisi cerebrali si associano spesso ad altre patologie neurologiche e tra queste prevalgono l epilessia, il ritardo mentale, i deficit sensoriali, le anomalie comportamentali, i disturbi gastrointestinali e lo scarso accrescimento. Ritardo mentale. Circa il 65% dei pazienti con paralisi cerebrale presenta ritardo mentale. In genere, vi è un certo grado di correlazione tra il ritardo mentale e la gravità dell handicap motorio: nelle forme di quadriplegia spastica il ritardo mentale è di solito presente e molto più grave di quello della paralisi spastica emiplegica. Nelle forme spastiche questa correlazione è più accentuata rispetto alle forme discinetiche. Talora è però difficile quantificare il grado di deficit cognitivo per il disturbo motorio associato; inoltre, le differenze di score di performance/verbali si accentuano man mano che il bambino cresce. La lateralità dell emiplegia può essere associata a determinati deficit: nell emiplegia spastica destra, ad esempio, le possibilità di avere disturbi del linguaggio (da lesioni all emisfero sinistro) sono maggiori. Il grado di deficit cognitivo, inoltre, è maggiore quando vi è epilessia, EEG anomalo o anomalie all imaging. E p i l e s s i a. Essa è presente in circa 1/3 dei soggetti con paralisi cerebrale (i dati sulla prevalenza variano da 35% a 62%). Si manifesta più spesso entro i primi 2 anni di vita (si hanno convulsioni neonatali nel 20% dei casi), si ha più spesso stato epilettico (16%) e più frequentemente le forme sono farmaco-resistenti. L epilessia è più frequente nei pazienti con quadriplegia spastica ed emiplegia da causa postnatale, mentre è di minor riscontro in pazienti con diplegia spastica simmetrica e nelle forme atetosiche. La prognosi dell epilessia è migliore quando si hanno intelligenza

8 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 253 normale, singoli episodi convulsivi, assenza di lesioni all imaging, forme che rispondono alla monoterapia e diplegia spastica. Le crisi sono più frequentemente di tipo parziale e secondariamente generalizzate o del tipo spasmi infantili. Deficit sensoriali. Le anomalie sensoriali sono frequenti e riguardano sia l apparato uditivo sia quello visivo. Si possono avere disturbi dell acuità visiva e deficit del movimento oculare (ad es., strabismo, nistagmo, ambliopia) oppure turbe visive corticali. Il gruppo più a rischio è quello con leucomalacia periventricolare. Anche le anomalie uditive sono di frequente riscontro: nel 12% circa dei bambini con paralisi cerebrale si hanno deficit dell udito che sono più comuni nei sei soggetti con basso peso alla nascita, k e r n i c t e r u s, meningite neonatale o grave danno ipossico-ischemico. Disturbi della parola e del linguaggio. Poiché frequentamene le lesioni tipiche delle paralisi cerebrali si associano a interessamento corticobulbare si possono avere disturbi dell articolazione della parola (linguaggio anartrico o disartrico) e varie altre disfunzioni della coordinazione oromotoria associate a disturbi della suzione, deglutizione e respirazione. Nel 38% dei bambini con paralisi cerebrale si può avere linguaggio difficilmente comprensibile. I disturbi del linguaggio invece sono correlati alla presenza e al grado di deficit cognitivo associato. Disturbi comportamentali. Le anomalie comportamentali consistono in eccessiva emotività, iperattività e deficit di attenzione, comportamento ossessivo-compulsivo. Accrescimento staturo-ponderale. L accrescimento ponderale è ridotto e ciò è dovuto a insufficiente apporto alimentare, a vomito, a reflusso gastroesofageo e a paralisi pseudobulbare. Complicanze ortopediche. In alcuni bambini con PCI il rischio di fratture spontanee, dovute a osteopenia e osteoporosi, è elevato. Diagnosi La diagnosi precoce si basa sull anamnesi accurata, su un insieme di osservazioni cliniche che comprendono il tipo e il grado di ritardo motorio, la presenza di segni neurologici, la persistenza o le anomalie dei riflessi arcaici, la valutazione della postura e l eventuale presenza di manifestazioni associate e sui dati di laboratorio, neurofisiologici e di imaging. Anamnesi L a n a m n e s i deve sempre includere una dettagliata raccolta della storia del periodo gestazionale e perinatale e una documentazione accurata di tutte le tappe dello sviluppo psicomotorio. Vanno ricercati tutti i fattori patogenetici predisponenti e/o di rischio (vedi sopra E z i o l o g i a e dati demografici) anche se l analisi dei fattori di rischio, ai fini di una diagnosi precoce e di una correlazione prognostica, è spesso poco attendibile nella pratica clinica perché molti di questi fattori correlano poco con il successivo sviluppo di paralisi cerebrale. In diversi studi di follow-up è stato notato come, più del 60% dei bambini con paralisi cerebrale, non presentava un profilo ad alto rischio per questa patologia e più del 90% di coloro con profilo ad alto rischio non ha poi avuto segni o sintomi di paralisi cerebrale. Come accennato prima però, la prematurità e l encefalopatia neonatale (vedi capitolo 6) rappresentano certamente dei fattori altamente predittivi di paralisi cerebrale. Osservazione clinica Dal punto di vista clinico vanno eseguiti un esame obiettivo generale e un esame neurologico che valuti la postura (ove applicabile) (vanno osservati l allineamento delle gambe e della pelvi), il range di movimenti articolari attivi e passivi, la sensibilità, la forza e il tono muscolare, il tipo e le possibilità d estensione del movimento e la presenza di eventuali deformità agli arti. Più specificamente vanno quindi osservati e ricercati: i deficit neurologici a seconda della fascia d età durante la quale il bambino viene portato all osservazione del medico (vedi anche capitolo 1): anomalie del tono e della forza muscolare, movimenti involontari, asimmetrie motorie, anomalie dei riflessi arcaici, riposte posturali tardive, anomalie dei general movement (vedi capitolo 1), eventuali patologie associate (vedi sopra Manifestazioni cliniche associate alla paralisi cerebrale); le limitazioni funzionali: la paralisi cerebrale è un disordine del movimento e del controllo posturale e provoca quindi limitazioni funzionali. Va ricordato che qualsiasi tipo di disturbo e/o deficit neurologico notato all esame obiettivo, che non limiti le capacità funzionali, non provocherà disabilità. Quindi, questa strategia diagnostica, che utilizza l analisi delle limitazioni funzionali, ha valore solo per l attuazione di successive strategie terapeutiche. Si può valutare il quoziente motorio (QM) attraverso la misurazione dell età motoria (EM) (determinata attraverso le tappe di sviluppo psicomotorio vedi capitolo 1) dividendola per l età cronologica (EC) (QM = EM : EC): un QM inferiore a 0,5 all età di 8 mesi, ad esempio, è predittivo per un ritardo della deambulazione sino a 24 mesi. È stato ben dimostrato che queste misurazioni hanno un ottima sensibilità e specificità (> 80%), specie se integrate all esame obiettivo. Altro sistema è quello della videoregistrazione dei general movement (vedi capitolo 1): questo sistema è particolarmente valido nei primi giorni o nelle prime settimane di vita, quando l esame neurologico ha minori possibilità prognostiche per lo sviluppo di una futura paralisi cerebrale. Si rimanda il lettore al capitolo 1 per una trattazione più specifica di questa metodica. Da alcuni anni sono stati affiancati all esame obiettivo tradizionale e alle metodiche di valutazione funzionale, riportate prima delle metodiche specifiche di misu-

9 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE razione quantitativa basate su test, scale funzionali di disabilità e questionari. Queste metodiche valutano essenzialmente le capacità funzionali del soggetto con paralisi cerebrale. Test/scale di valutazione funzionali degli arti superiori Valutazione della qualità del movimento funzionale unilaterale degli arti superiori (Melbourne); test di valutazione della Qualità delle Abilità degli Arti Superiori (QUEST Quality of Upper Extremity Skill T e s t s ) ; classificazione di House (per le deformità della mano). Strumenti di valutazione funzionale degli arti inferiori Scale di misurazione della motilità grossolana (performance); scale di misurazione della motilità grossolana (funzionali); sistema di classificazione funzionale della motilità g r o s s o l a n a. Analisi dell andatura basata sull osservazione (Observational gait scale) Scale di valutazione pratiche per il medico (scale per la valutazione degli arti inferiori/andatura basate sull impiego della tossina botulinica TBX-A). Oppure valutano il tipo e il grado di spasticità. Strumenti di valutazione della spasticità Scala di Ashworth; scala modificata di Ashworth; scala di Tardieu. O ancora la gravità dei disturbi del movimento: scala per la distonia di Burke-Rahn-Marsden; scala per la distonia di Barry-Albright. Ulteriori metodi generici di analisi cercano di quantificare la qualità della vita dei bambini con paralisi cerebrale impiegando questionari sottoposti al bambino stesso e/o ai genitori. Qualità della vita/salute nella paralisi cerebrale: strumenti di valutazione generici Questionari sulla salute del bambino; questionario pediatrico sulla qualità/salute del sistema muscoloscheletrico Peds QL 4.0. Qualità della vita/salute nella paralisi cerebrale: strumenti di valutazione specifici di malattia Questionario curato dai sanitari. Possono anche essere impiegati tutti gli strumenti di valutazione sociosanitari esistenti nel nostro sistema sanitario nazionale. Studi neuroradiologici L imaging cerebrale rappresenta la metodica diagnostica migliore per quantificare il danno al SNC ed è un ottimo indicatore del tipo di danno funzionale che seguirà. L ecografia cerebrale, la TC e/o la RM cerebrale sono quindi ausili diagnostici di grande utilità (vedi capitolo 4). L ecografia cerebrale, in particolare, è molto utile; infatti essa mette in evidenza le dimensioni dei ventricoli, la presenza eventuale di emorragia periventricolare o intraventricolare, alterazioni della densità del tessuto periventricolare o lesioni cistiche, rileva lesioni iperecogene dei nuclei e malformazioni grossolane. Inoltre può evidenziare la presenza di leucomalacia periventricolare che spesso si associa ad aumentata incidenza di paralisi spastiche, in particolare quando i ventricoli laterali appaiono dilatati e di aspetto irregolare. L ecografia cerebrale possiede inoltre un elevato grado ci correlazione con i reperti neuropatologici di emorragia e di leucomalacia cistica periventricolare. L ecografia cerebrale ha notevole importanza come fattore prognostico. Infatti, lesioni emorragiche parenchimali che evolvono in cisti poroencefaliche possono dar luogo a successiva comparsa di emiparesi controlaterale. Anche la leucomalacia cistica periventricolare dà esito a susseguente paralisi cerebrale. Le emorragie peri-intraventricolari di 1 e 2 grado sono poco frequentemente associate a deficit gravi motori e/o cognitivi, mentre le forme di 3 e 4 grado si accompagnano a gravi lesioni parenchimali, a ventricolomegalia, a spasticità e a gravi esiti neurologici. L esecuzione di ecografia cerebrale nelle prime settimane di vita extrauterina, nei bambini pretermine, è certamente importante per stabilire il tipo e le modalità di terapia, ma l osservazione ecografica è molto più completa dopo alcune settimane nel pretermine (cioè quando giunge all età a termine) specie per identificare la comparsa di cisti o la ventricolomegalia. La RM cerebrale offre maggiore specificità diagnostica (Figg ) ed è da preferire anche alla TC, soprattutto per i processi vascolari ed emorragici. Sebbene la maggior parte degli studi con RM cerebrale siano stati eseguiti in soggetti con indicazioni per la RM a causa di encefalopatia, tuttavia la presenza di anomalie di segnale nei gangli della base e nel talamo durante i primi 2-8 giorni di vita correla con una prognosi peggiore, inclusa la comparsa di paralisi cerebrale. Le anomalie di segnale nel braccio posteriore della capsula interna contribuiscono in maniera indipendente alla successiva comparsa di paralisi cerebrale, ma rappresentano dei marker di lesioni nei gangli della base e nel talamo. Invece, l assenza di segnale normale nel braccio posteriore della capsula interna, nei bambini a termine, è altamente predittiva (90-100%) per uno sviluppo psicomotorio anormale. Le tecniche di RM spettroscopica e di diffusion weighted imaging (DWI) (vedi capitolo 4) possono offrire preziose informazioni aggiuntive. Le raccomandazioni attuali per i neonati a termine, con sospetto danno cerebrale, sono quelle di eseguire una RM cerebrale nei primi 2-8 giorni di vita e, se possibile, implementare le informazioni con la RM spettroscopica e la DWI. Va anche ricordato come la maggior parte delle paralisi cerebrali, nei Paesi sviluppati, è oggi associata a fattori prenatali e non a encefalopatia neonatale. La RM cerebrale rappresenta in

10 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 255 Fig Sezione assiale di RM dell encefalo con immagini pesate in T2 in un bambino con PCI: si noti la lesione iperintensa (esito di patologia vascolare focale) nella capsula interna destra (a sinistra nell immagine). Fig Sezione assiale di RM dell encefalo con immagini pesate in T1 in un ragazzo con PCI ed esiti di lesione vascolare dell arteria cerebrale mediana con infarto e cavità porencefaliche nelle regioni temporo-occipitali sinistre (a destra nell immagine). * * * Fig Sezione sagittale di RM dell encefalo con immagini pesate in T1 che mostra gli esiti di lesioni ipossico-ischemiche con cisti porencefaliche perventricolari (frecce bianche) e aree di aumentato segnale periventricolare (freccia nera). Fig Sezione assiale di RM dell encefalo con immagini pesate in T1 che mostra gli esiti di una grave sofferenza cerebrale con estese aree cistiche (asterischi bianchi). ogni caso l esame d elezione in tutti i frangenti di sospetto danno cerebrale (qualsiasi sia l età attraverso l RM questi vengono scoperti o segnalati subito). Diagnosi differenziale Molte affezioni si manifestano con quadri di paralisi cerebrale, ma alcune di esse vanno escluse perché non rientrano nelle caratteristiche stabilite dalla definizione. Tra queste, le malattie metaboliche, perché presentano caratteri di progressività, le malattie neurodegenerative, le malattie spinali e muscolari, i difetti del tubo neurale, i tumori e infine quelle forme nelle quali le paralisi cerebrali non rappresentano una componente fondamentale dell affezione (vedi le paralisi cerebrali associate a sindromi malformative, ad esempio sindromi cromosomiche con grave deficit cerebrale). Ci sono tuttavia una serie di condizioni che possono mimare le classiche paralisi cerebrali. I disordini del metabolismo delle ammine biogene, la Sindrome da deficit di creatina, il deficit di glutaril-coa-deidrogenasi, i disordini del deficit di serina, il deficit di semialdeidesuccinil-deidrogenasi, le principali leucodistrofie a esordio infantile, sono alcuni di quelli da tenere in considerazione nella diagnostica differenziale con le PCI. Di recente è stata riportata diplegia spastica insorta come complicanza del trattamento con interferon β-2 per emangioma infantile.

11 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE * * * * * Fig Sezione sagittale di RM dell encefalo con immagini pesate in T1 in un bambino con PCI che dimostra un estesa distruzione cerebrale con cavità porencefaliche quale esito di eventi vascolari in utero. Fig Sezione assiale di RM dell encefalo con immagini pesate in T1 che dimostra la presenza di noduli eterotopici periventricolari (frecce bianche). * Fig Sezione assiale di RM dell encefalo con immagini pesate in T1 che dimostra la presenza di noduli eterotopici periventricolari (frecce bianche). Fig Sezione assiale di RM dell encefalo con immagini pesate in T1 che dimostra una vasta area di sofferenza vascolare dell emisfero sinistro (freccia bianca ed asterisco) e lesioni periventricolari (freccia nera). Prognosi La prognosi delle paralisi cerebrali è correlata alle forme cliniche, alla localizzazione ed estensione del deficit motorio, all evoluzione dei riflessi arcaici, alle patologie associate (epilessia, ritardo mentale, anomalie sensoriali) e allo stato sociofamiliare. In genere i bambini con paralisi cerebrale raggiungono la capacità di deambulare all età di 3 anni, nelle forme di media gravità la deambulazione è raggiunta dopo i 9 anni, mentre pazienti più gravi non riescono mai a camminare autonomamente. I bambini emiplegici, atassici e atetosici sono più inclini a raggiungere la capacità di deambulare. I soggetti con paralisi cerebrali hanno un aspettativa di vita normale in oltre il 90% dei casi.

12 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 257 STRATEGIE TERAPEUTICHE NEL BAMBINO AFFETTO DA PARALISI CEREBRALE V. PAVONE, C. MANNINO Chirurgia ortopedica RUOTA DELLE STRATEGIE TERAPEUTICHE Esame clinico/strumentale Farmaci orali Il trattamento delle paralisi cerebrali infantili ha un significato prevalentemente riabilitativo e assume caratteristiche variabili, in base all importanza del deficit anatomico funzionale e alle disabilità che ne derivano (Fig. 9.20) (Tab. 9.1). Il progetto riabilitativo prevede tappe di realizzazione dinamiche che scaturiscono da un approccio multidisciplinare. Il trattamento kinesiterapico, quello ortesico e quello chirurgico, devono rappresentare dei mezzi, tra loro complementari, per il raggiungimento di un unico fine riabilitativo. Gli interventi terapeutici, pur essendo rivolti in particolar modo al recupero della motilità, dato l aspetto preminente del deficit motorio, non devono mai trascurare la sfera affettiva e psichica del bambino. Lo scopo finale dell intervento terapeutico, che deve essere precoce e individualizzato, è infatti, quello di favorire l inserimento dei bambini con paralisi cerebrale in un ambiente sociale, tramite l acquisizione del massimo grado possibile di autonomia fisica, affettiva e relazionale [51]. Il programma riabilitativo deve essere iniziato precocemente per inibire gli schemi motori patologici e facilitare la gestualità normale, e ha lo scopo di prevenire le deformità ortopediche. Indipendentemente dal metodo utilizzato esso deve essere proseguito durante tutto il periodo della crescita, con ritmi e obiettivi adeguati ai problemi del momento. Man mano che il bambino cresce e compaiono i disturbi dell apparato muscolo-scheletrico può essere utilizzata la riabilitazione tradizionale: mobilizzazione passiva, stretching, posture, verticalizzazione, ecc. METODICHE RIABILITATIVE L attivazione del processo riabilitativo richiede l acquisizione, con strumenti adeguati e nel più breve tempo possibile, della diagnosi di lesione, di funzione e del profilo del grado di disabilità. Gli obiettivi terapeutici devono basarsi sulla prognosi di recupero, cioè sulla valutazione dei margini di modificabilità di ciascuna funzione, in relazione alle risorse possedute dal bambino, alla sua motivazione e alla sua capacità di apprendimento. La riabilitazione, con azioni dirette e indirette, si interessa dell individuo nella sua globalità fisica, mentale, affettiva, comunicativa e relazionale, coinvolgendo il suo contesto familiare, sociale e ambientale. Essa può essere distinta in tecniche di facilitazione neuromuscolare, tecniche di rilassamento, educazione alle posture e alla cinesi e tecniche analitiche. (RSP) Rizotomia selettiva posteriore SCOPI Rivalutazione (ITB) Infusione intratecale di baclofene Fig Ruota delle strategie terapeutiche con i tipi d intervento nel bambino con paralisi cerebrale (vedi testo). Tecniche di riabilitazione neuro m u s c o l a re Esse hanno come finalità la riattivazione della funzione dei muscoli plegici o paretici attraverso la stimolazione diretta e ripetuta dei recettori periferici. Tra queste tecniche ricordiamo il Metodo di Bobath, quello di Kabat, di Vojta e di Doman [11, 12]. Metodo Bobath Questa è una tecnica che non richiede la partecipazione attiva del soggetto ed è basata sull imposizione di posture idonee a contrastare i riflessi posturali patologici. Partendo dal presupposto che non sono possibili posture corrette sino a che il tono muscolare è dominato dai riflessi tonici muscolari, labirintici, ecc., si impongono le posture corrette agendo su punti chiave capo, spalle, anche) e si stimolano tramite manovre pressorie e percussorie (t a p p i n g) specifiche zone sensibili. Le posture inibenti i riflessi, dette posizioni sbloccanti, consistono nel fare assumere al bambino con paralisi cerebrale, prima passivamente e poi attivamente, posizioni inverse a quelle che tende ad assumere come conseguenza del danno cerebrale. Queste posizioni, inizialmente imposte al piccolo paziente, saranno progressivamente assunte attivamente e in seguito diverranno abitudinarie. Innestando su di esse movimenti di crescente complessità il bambino acquisirà un miglioramento graduale delle capacità di rilassamento e della motilità finalistica. Metodo Kabat Tossina botulinica Blocco motorio/nervi Mira a determinare e incrementare la risposta neuromotoria, tramite stimolazioni propriocettive, agenti sui muscoli e sulle articolazioni; per tale motivo viene defi- (continua)

13 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE Tab Schema delle strategie terapeutiche adottate nelle paralisi cerebrali. Metodiche riabilitative Trattamento farmacologico Intervento ortopedico Intervento n e u r o c h i r u r g i c o Tecniche di facilitazione neuromuscolare Metodo Bobath, Metodo Kabat, Metodo di Vojta, Metodo Doman Tecniche di rilassamento Educazione alle posture e alla cinesi Tecniche analitiche Trattamento delle anomalie del tono muscolare Spasticità, distonie, ipercinesie: farmaci adrenergici, antiadrenergici, dopaminergici, antidopaminergici, antispastici, tossina botulinica Trattamento per via orale con miorilassanti Baclofene, Dantrolene Somministrazione intratecale di baclofene Trattamento dell epilessia (farmaci antiepilettici) Ortesi specifiche Protesi correttive: tutori, plantari, molle, ecc. Interventi chirurgici Tenotomie, miotenotomie, rilasciamento muscolare, trasposizioni muscolari, osteotomie, artrodesi Chirurgia stereotassica Riservata a casi selezionati: soggetti con distonia, tremore e movimenti coreoatetoidi nita facilitazione neuromuscolare propriocettiva. Ogni segmento corporeo viene impegnato al massimo delle sue possibilità (ogni muscolo è sottoposto alla massima distensione e ogni articolazione alla massima escursione) per sviluppare, in cooperazione con gli altri distretti corporei, il massimo dell efficienza dell organismo. Kabat ipotizza l esistenza di movimenti globali chiamati p a t t e r n, generati da schemi motori innati, sinergici per funzione, che permettono il movimento dei vari segmenti, secondo una forma diagonale/spirale che si realizza attraverso tre componenti: adduzione/abduzione, intra/extrarotazione, flessione/estensione. Per ottenere questi movimenti globali vengono utilizzati i riflessi di postura, di raddrizzamento e i movimenti di controresistenza. Proprio a causa della necessità di partecipazione attiva del soggetto in trattamento, questo metodo non può essere rivolto a bambini molto piccoli o gravemente insufficienti. Metodo Vojta Prevede un trattamento immediato nei primi mesi di vita e quindi richiede una diagnosi precoce. Si basa sul presupposto che, oltre alle lesioni primarie, che sono all origine del danno neurologico, esistono delle lesioni secondarie dovute al mancato apporto funzionale delle zone primitivamente degenerate. La stimolazione di complessi motori di coordinazione come il rotolare e lo strisciare, già presenti nei primi mesi di vita, provocati mediante l applicazione di stimoli manuali in opportune zone grilletto, impegna strutture altrimenti destinate all involuzione. In questa tecnica viene sfruttata l evocazione ancestrale degli schemi motori più elementari sino all acquisizione di schemi progressivamente più complessi. Metodo Doman Doman, rifacendosi alle teorie di Fay, sostiene che, in un bambino affetto da paralisi cerebrale permangono schemi di movimento filogeneticamente inferiori che devono essere attivati, attraverso forme di movimento ottenute con l evocazione di riflessi, sollecitati secondo il loro naturale succedersi cronologico/filogenetico. Sarebbe possibile quindi, con il miglioramento delle capacità sensoriali ed espressive, influenzare le capacità motorie. Questa tecnica riabilitativa sfrutta tutti gli stimoli sensitivi e sensoriali capaci di mettere il bambino a contatto con il mondo esterno, aiutandolo a superare la barriera posta dalla lesione cerebrale. Questa terapia comunque, non è più raccomandata da parte dell American Academy of Pediatrics [28]. Tecniche di rilassamento Con le tecniche di rilassamento il bambino che, per il sovrapporsi di posture e movimenti distonici, non è in grado di ottenere un movimento attivo normale, può operare una forma di controllo volontario sul suo sistema muscolare. L acquisizione di questa capacità inibitoria rappresenta la base di un iniziale autocontrollo di posture e movimenti elementari, che progressivamente porterà all acquisizione di forme di coordinazione motoria più complesse. Le tecniche più idonee sono quelle fondate sulla regolazione del tono, attraverso movimenti e pause di percezione quali, ad esempio, la tecnica di G. Alexander. Non è invece consigliabile l impiego di tecniche come il training autogeno. Posture e deambulazione Una delle fasi più importanti della rieducazione del bambino con paralisi cerebrale è costituita dall integrazione e coordinazione delle sinergie che stanno alla base delle diverse posture. L educazione alla postura deve iniziare dall impostazione del controllo della testa e dall allineamento tra questa e il busto; in particolare per le forme spastiche si deve prestare particolare attenzione al corretto posizionamento degli arti. (continua)

14 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 259 La rieducazione nelle forme spastiche e atetosiche Il programma rieducativo nelle forme spastiche è diversificato in rapporto all età e alla gravità del quadro clinico [12]. La funzione fondamentale di questo programma è quella di obbligare il bambino a seguire, tramite l apporto di stimoli propriocettivi provocati passivamente (partendo da posizioni filogeneticamente corrette), a seguire le normali tappe dello sviluppo motorio. Mira alla preparazione degli schemi motori e posturali delle singole posizioni e della deambulazione per tappe successive. Bisogna tener presente che, nei bambini con paralisi cerebrale spastica, i meccanismi che regolano le posture sono alterati, per cui la posizione di un segmento genera atteggiamenti distonici in altri segmenti (ad esempio l alterata posizione del capo provoca, a livello degli arti, posture fisse e si riflette sulla muscolatura estensoria del tronco, e così via). Nel bambino più grande, per raggiungere schemi motori corretti, in grado di alterare gli schemi patologici di motilità già instauratisi, si ricorre a un educazione sensitivo-motoria posturale e cinetica più cosciente, intervenendo sulle qualità psichiche del bambino quale attenzione, volontà e motivazione. La rieducazione nelle forme atassiche I bambini con paralisi cerebrale atassica non sempre possono avvantaggiarsi dell intervento riabilitativo e in alcuni casi non presentano riprese funzionali evidenti. Caratteristiche dell atassia sono la mancanza di coordinazione e l incapacità di stabilizzare o fissare il movimento, a causa di un disordine motorio che ne compromette la finalità. L attività motoria presenta sia un alterata regolazione spaziale, sia una disorganizzata successione delle frazioni di cui si compone il movimento complesso. La rieducazione, al fine di stimolare la rielaborazione del ciclo sensitivo-motorio del movimento, può avvantaggiarsi del controllo visivo delle posture e dei movimenti. È utile anche il rilassamento, che, soprattutto per il controllo propriocettivo che ne deriva, può facilitare la presa di coscienza della posizione dei vari segmenti nello spazio e un migliore controllo del loro spostamento. Inoltre, sono fondamentali il miglioramento della statica e il controllo visivo dell esecuzione dei movimenti. Ruolo della Gait Analysis nei pazienti con paralisi cerebrale deambulanti La Gait Analysis (GA) o analisi computerizzata tridimensionale del cammino si è dimostrata di enorme efficacia nella valutazione di soggetti con paralisi cerebrale [82]. È un esame non invasivo, che consente una valutazione quantitativa delle caratteristiche della postura e del movimento e delle loro variazioni rapportate a una situazione di normalità. Tramite la GA è possibile, effettuando un analisi integrata multifattoriale, comprendente l acquisizione contemporanea di dati relativi alla cinematica, alla cinetica e all attivazione muscolare (EMG), caratterizzare il pattern locomotorio di ogni singolo paziente, stabilire il trattamento specifico più idoneo da adottare e valutarne quantitativamente i risultati. La GA fornisce numerose informazioni, ma soprattutto aiuta a individuare se è indicato un trattamento ortopedico o chirurgico. La possibilità di monitorare il movimento permette inoltre di misurare quantitativamente gli effetti prodotti da una determinata tecnica farmacologica, chirurgica o riabilitativa. Inoltre, avendo a disposizione questa metodica si ha la possibilità di evidenziare l efficacia dell uso di ortesi. La semplicità dell esame e l assoluta non invasività permettono di effettuare l acquisizione di dati anche in pazienti poco collaboranti o con tipi di deambulazione particolari. Bisogna però evidenziare che questa metodologia, pur essendo efficace, non è di tipo immediato, né di semplice comprensione, e i dati possono essere soggetti a interpretazioni non sempre univoche. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Per ridurre la spasticità generalizzata, si può ricorrere all uso di farmaci miorilassanti somministrabili per bocca. I più utilizzati sono quelli ad azione generale quali GABA agonisti, agonisti α2-adrenergici, rilassanti muscolari e antiepilettici. Il Baclofene, il Diazepam, il Dantrolene e la Tizanidina sono quelli più comunemente impiegati nella fascia pediatrica, anche se presentano notevoli effetti collaterali tra cui sedazione e un aumento del senso di affaticamento complessivo nel paziente. Inoltre, la loro sospensione dopo uso prolungato, può determinare convulsioni, irritabilità muscolare e anche allucinazioni. Di recente è stato introdotto l utilizzo di pompe al Baclofene impiantate permanentemente nel tessuto sottocutaneo, che rilasciano il farmaco in sede subaracnoidea, riducendo in questo modo il rischio di effetti indesiderati. Nei primi anni di vita si utilizzano prevalentemente farmaci ad azione locale come la tossina botulinica (nei bambini d età superiore ai due anni è il più utilizzato), l alcool etilico o il fenolo. Iniettati rispettivamente nel tessuto muscolare, sulla placca neuromuscolare o sul nervo motorio, producono una paralisi periferica transitoria del distretto muscolare interessato che può durare da quattro a sei mesi. L inibizione transitoria della spasticità del muscolo, permetterà al soggetto di imparare a riorganizzare, tramite l intervento riabilitativo, il movimento in modo diverso. (continua)

15 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE Infusione intratecale di Baclofene Il Baclofene (acido β-para-clorofenil γ-aminobutirrico) è un GABA-agonista che lega i recettori presinaptici GABA-β, localizzati soprattutto a livello della 2ª, 3ª e 4ª lamina delle corna posteriori del midollo spinale. Inibisce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori quali aspartato e glutammato, che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi della spasticità. Il Baclofene causa sia la depressione dei riflessi spinali monosinaptici sia di quelli polisinaptici [21]. Essendo caratterizzato da una scarsa liposolubilità, somministrato per bocca, attraversa difficilmente la barriera emato-encefalica, per cui, anche a dosi elevate, raggiunge livelli relativamente bassi nel liquor cefalorachidiano, mentre elevati livelli plasmatici possono indurre effetti collaterali indesiderati a carico del Sistema Nervoso Centrale quali sedazione, sonnolenza, atassia, fino alla depressione respiratoria e cardiovascolare. Poiché l emivita del Baclofene è molto ridotta si preferisce utilizzare un sistema d infusione continua intratecale di Baclofene (BIT), erogato tramite un sistema di rilascio, costituito da una pompa impiantata a livello addominale sottocutaneo e da un catetere intratecale (posizionato abitualmente nel midollo spinale) collegato alla pompa. Questo tipo di trattamento si è dimostrato molto utile nel trattamento della spasticità in pazienti affetti da paralisi cerebrale. Indicazioni elettive per il BIT sono i disturbi della deambulazione e del movimento degli arti inferiori e in bambini senza ipostenia; la spasticità degli arti, superiori e inferiori, che interferisce con la funzionalità motoria; le distonie dolorose o quelle che limitano la funzionalità motoria; la quadriplegia spastica nei soggetti non deambulanti che limita la funzionalità motoria e le attività giornaliere. Il BIT va comunque testato a piccole dosi o con infusione di breve durata prima di passare all impiego continuativo. Una volta impiantata la pompa (Figg ) l erogazione del Baclofene viene aggiustata a seconda della risposta e/o delle necessità del bambino (ad es., le dosi possono essere aumentate durante il giorno, per essere ridotte durante il sonno, ecc.). Si ha una risposta positiva quando la spasticità diminuisce di almeno 1 punto con la scala di Ashworth. La pompa va in genere sostituita dopo 5-7 anni dall impianto. Le principali complicazioni del BIT sono causate dall impianto stesso della pompa (sieromi, ematomi, ferite, piaghe da decubito, infezioni) o dal catetere (migrazione del catetere, erosione, rottura, dislocamento, blocco o perdita attraverso la dura madre). Blocco neuromuscolare/denervazione chimica Si basa sulla somministrazione di agenti che bloccano la placca neuromuscolare o provocano denervazione selettiva dei muscoli e dei nervi. Tra questi ricordiamo la tossina botulinica (BTX), l alcol (al %) e il fenolo (al 3-7%). Fig L impianto nel suo insieme: la pompa è impiantata in una tasca sottocutanea addominale. Il catetere è impiantato nello spazio intratecale e tunnellizzato verso la tasca addominale. La procedura viene effettuata in anestesia locale. Fig Sistema di infusione Synchromed EL. Setto per il rifornimento del serbatoio Pompa impiantabile Catetere intratecale Catetere spinale Setto per l accesso diretto al catetere Fig Pompa elettronica programmabile. (continua)

16 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 261 Neurotossina botulinica La BTX iniettata per via intramuscolare provoca denervazione chimica selettiva della placca neuromuscolare. Il meccanismo d azione della BTX è legato ai meccanismi di formazione delle vescicole sinaptiche (che contengono l acetilcolina) e loro successiva fusione con il recettore per l acetilcolina a livello della membrana postsinaptica. Vi è una famiglia di proteine, dette proteine SNARE (SNAP-25, sinaptobrevina e sintassina), necessaria per la formazione (sinaptobrevina) e la successiva fusione (SNAP-25 e sintassina) delle vescicole sinaptiche di acetilcolina. La BTX-A e la BTX-E agiscono rompendo le catene proteiche della SNAP-25 e inattivandola; la BTX-B, BTX-D, BTX-F e la BTX-G rompono le catene della sinaptobrevina, la BTX-C le catene delle SNAp-25 e della sintassina. La mancata formazione o fusione di vescicole previene il rilascio di acetilcolina, provocando paralisi flaccida. Tale meccanismo è reversibile grazie al meccanismo di sprouting terminale e collaterale delle fibre nervose. La BTX (la BTX-A, vedi dopo) è ampiamente utilizzata nel trattamento focale della spasticità dovuta a paralisi cerebrale. Nei bambini con diplegia o con emiparesi da paralisi cerebrale la BTX facilita il conseguimento di un obiettivo riabilitativo integrato in un trattamento rieducativo complessivo, comprendente fisioterapia, ortesi e interventi chirurgici [21, 22, 29, 43, 48, 52, 118]. Il blocco neuromuscolare da BTX si manifesta dopo ore dall inoculo del farmaco, il recupero avviene (neogenesi da s p r o u t i n g) dopo 6-8 settimane e l effetto terapeutico ha una durata di 3-4 mesi. Per ottimizzare l effetto terapeutico indotto dal trattamento con BTX, è necessario intervenire con un adeguato trattamento fisioterapico postinoculazione. L uso di ortesi (vedi d o p o ), associato al trattamento fisioterapico, facilita il controllo motorio richiesto e aumenta l efficacia della prestazione intrapresa. È importante tenere presente che la spasticità, a volte, rappresenta un compenso da rispettare e non un difetto da correggere e che una valutazione non corretta della spasticità può portare a errori riabilitativi che interferiscono sulla possibilità di recupero del bambino. La quantità di tossina da iniettare nei singoli muscoli dipende dal tipo di BTX, dalla grandezza del muscolo, dal numero di placche neuromuscolari in quel muscolo e dall altezza e peso del bambino. Vi sono due formulazioni di BTX-A disponibili in commercio: B o t o x e D y s p o r t. La B o t o x è quella più diffusa nel mondo e viene impiegata alla concentrazione di 50U/mL o 100 U/mL. La dose media impiegata è di 2-6 U/kg di peso corporeo/singolo muscolo sino alla dose massima totale di 29 U/kg. Un unità (1 U) di B o t o x equivale a 3-5 U di D y s p o r t (per quest ultimo la dose media consigliata è di 29 U/kg sino a un massimo di 1000 U/kg). Negli ultimi anni è stata notata una tendenza all aumento delle dosi medie nei bambini con paralisi cerebrale. La metodica attualmente impiegata prevede l iniezione contemporanea in molti muscoli per ogni sessione. L impiego della BTX-B (le formulazioni conosciute sono il M y o b l o c e il N e u r o b l o c), nella spasticità da paralisi cerebrale, non è ancora stato supportato da studi scientifici ed è solo empirico. Vi sono ormai numerosi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, con controllo placebo, che hanno definitivamente dimostrato l efficacia della BTX-A nel ridurre la spasticità associata alla paralisi cerebrale e nel migliorare la deambulazione, il range di movimento degli arti superiori e da ultimo le deformità degli arti. L impiego della BTX-A è sicuro e gli effetti collaterali includono ipostenia, dolore nella sede d iniezione, sintomi similinfluenzali, infezioni e fenomeni allergici [79]. Alcol e fenolo Nel trattamento della spasticità, in pazienti con paralisi cerebrale è stata anche utilizzata la denervazione chimica con alcol e fenolo, i quali (tramite iniezioni epidurali, perineurali e intramuscolari) denaturano le proteine inducendo degenerazione assonale con interruzione della conduzione nervosa che persiste per molti mesi, sino al completamento del processo di rigenerazione della mielina. La tecnica proposta da Tardieu consiste nell inoculazione di una piccola quantità (1-3 ml.) in corrispondenza delle placche motorie del muscolo ipertonico. L alcool coagula selettivamente le fibre amieliniche tipo γ, ottenendo la riduzione dell ipertono per un tempo piuttosto lungo (da 3 a 6 mesi o anche per anni). Il fenolo, applicato a cielo aperto, provoca una maggiore distruzione di tessuto e una maggiore durata dell effetto (4-8 mesi), ma si accompagna a effetti collaterali quali dolore in sede di inoculazione, disestesia e perdita neuronale permanente. Allo scopo di ottenere delle informazioni utili per un corretto intervento terapeutico, può inoltre essere utilizzato il blocco neuromuscolare con anestetico locale (ad es., la lidocaina), che permette di ottenere paralisi e indebolimento di alcuni gruppi muscolari che verrnno poi analizzati tramite Gait Analysis. Trattamento ortopedico Ortesi L impiego di t u t o r i nel trattamento delle paralisi cerebrali infantili svolge diverse funzioni: opporsi allo squilibrio delle forze muscolari e all insorgenza delle deformità che ne conseguono; limitare la motilità anomala sfavorevole alla funzione; sostituire o supportare una funzione deficitaria; mantenere una correzione ottenuta chirurgicamente. In passato sono state ampiamente utilizzate le o r t e s i anca-ginocchio-tibia-tarso-piede (HKAFO) per permettere al bambino l utilizzo della stazione eretta senza assistenza. Oggi il loro impiego è stato completamente abbandonato poiché si è dimostrato di scarsa efficacia e di osta-

17 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE colo per il progresso dello sviluppo motorio. Anche le ortesi ginocchio-tibia-tarso-piede (KAFO) inibiscono la funzione invece di migliorarla, e quindi non sono consigliabili nei bambini con spasticità, ma possono dimostrarsi utili nei bambini con atetosi o distonia, che non può essere controllata in altro modo. Tali tecniche possono però essere utilizzate per prevenire l iperestensione del ginocchio nella deambulazione con ginocchio recurvato. L ortesi, più frequentemente utilizzata nei bambini affetti da paralisi cerebrale, è la cosiddetta AFO d ortesi piedecaviglia (che il più delle volte è non articolata). La chirurgia ortopedica La chirurgia ortopedica, interviene nel progetto terapeutico del soggetto emiplegico quando le retrazioni muscolo-tendinee e le deformità articolari instauratesi in maniera definitiva, non possono essere trattate in altro modo che garantisca un adeguata performance del soggetto o il controllo della sintomatologia dolorosa associata. Nella maggior parte dei casi questo non succede nei primi anni di vita e le complicanze che più frequentemente richiedono un intervento chirurgico riguardano di solito le deformità dell anca, del ginocchio, del piede e, in età più avanzata, del rachide [29]. L intervento di chirurgia ortopedica, spesso multidistrettuale, deve far parte integrante di un progetto riabilitativo mutidisciplinare e deve essere preceduto da una valutazione globale del bambino e dei compensi adottati. Questo tipo di chirurgia non ha come fine la correzione di una deformità, ma il recupero di un attività funzionale che permetta l utilizzo più appropriato di un segmento e dell intero sistema di cui fa parte. L indicazione chirurgico/ortopedica riguarda quasi esclusivamente le forme spastiche, che rappresentano circa il 30% dei casi di paralisi cerebrale. La chirurgia, che è utile nel 20% circa del totale dei casi, è invece controindicata nelle forme discinetiche e distoniche. Trattamento postoperatorio Bambini affetti da paralisi cerebrale che subiscono interventi chirurgici multilivello richiedono una efficace terapia del dolore. Il dolore incontrollato genera spasmo muscolare che, a sua volta aumenta il dolore. Nell immediato postoperatorio può essere utilizzata l analgesia epidurale. Il trattamento postoperatorio ha come principale obiettivo la mobilizzazione precoce per prevenire l instaurarsi di contratture, rigidità, osteopenia e debolezza muscolare. L immobilizzazione in gesso e la limitazione del carico sono utilizzati solo in mancanza di una fissazione stabile dell osso. La terapia fisica è fondamentale per la riabilitazione postoperatoria e va intrapresa il più precocemente possibile. Chirurgia non ortopedica La rizotomia selettiva posteriore è una metodica neurochirurgica utilizzata per ridurre la spasticità, attraverso meccanismi di bilanciamento delle informazioni di tipo facilitatorio e del controllo inibitorio mediate dal midollo spinale. La metodica consiste nella stimolazione e successiva transezione selettiva di alcune radici posteriori del midollo spinale o di una transezione arbitraria di gruppi interi di radici nervose. Una porzione delle radici nervose (sensitive), di solito compresa nel tratto L1-S2 (generalmente L2-L5), viene scoperta mediante laminotomia e le faccette articolari vengono eliminate per evitare successivi fenomeni di instabilità tra midollo spinale e colonna vertebrale e quindi deformità secondarie a questo processo. Per identificare le radici nervose si utilizza un monitoraggio EMG, attraverso il quale le radici stesse vengono sezionate in una percentuale variabile tra il 25 e l 80% e in tal modo si riduce in maniera definitiva e irreversibile la risposta allo stretch reflex e, quindi, la spasticità. Questa tecnica è efficace soprattutto nei pazienti deambulanti con difficoltà causate dalla spasticità in assenza di ipostenia, distonia, atetosi, atassia e rigidità associate. Non vi sono dati sull età ottimale per l intervento, che viene empiricamente consigliato nei periodi compresi tra 2-4 anni e 6-8 anni d età. Come tutte le procedure chirurgiche, crea una lesione permanente e irreversibile. Nei 6 mesi successivi all intervento è necessaria quindi una riabilitazione intensiva per favorire un corretto training al cammino e un buon rinforzo muscolare. Tra le complicanze vi sono l aggravamento della sublussazione dell anca e delle deviazioni della pelvi nei soggetti ambulanti, l aumento della lordosi e della scoliosi, e l insorgenza (postoperatoria) di piede valgo e di collasso della parte media del piede.

18 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 263 PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE M. RUGGIERI Le paraplegie spastiche ereditarie (HSP, dall inglese Hereditary Spastic Paraplegias) sono un gruppo d affezioni caratterizzate da debolezza muscolare e spasticità (aumento del tono muscolare) a esordio insidioso e decorso progressivo. Sono ben distinte tra loro sia dal punto di vista clinico che genetico (Tab. 9.2) e sono anche conosciute come paraplegie spastiche familiari (FSP), paraparesi spastiche ereditarie (o familiari) o con l eponimo di Sindrome di Strumpell-Lorraine [26-29, 94]. In realtà, dal punto di vista clinico, il complesso sindromico caratterizzato da debolezza muscolare progressiva associata ad aumento del tono muscolare degli arti inferiori paraparesi spastica o paraplegia spastica nei casi molto gravi può far parte di svariati quadri clinici o sindromici. Ciò che caratterizza e distingue le HPS (Tabb. 9.2 e 9.3) dalle altre affezioni (vedi oltre) è la predominanza dei due segni clinici (ipostenia e aumentato tono muscolare) all interno del quadro sindromico e la possibilità di trasmettere geneticamente tali caratteri in maniera dominante, recessiva o legata al sesso (paraplegia spastica ereditaria) (Tab. 9.2). CENNI STORICI Tra i primi lavori scientifici a descrivere casi di HSP vi sono quelli di Seeligmuller (1876) che descrisse una famiglia con debolezza muscolare e spasticità degli arti inferiori a decorso progressivo e quelli classici di Strumpell del 1880, 1886 e 1904 [134] e di Lorraine del 1898, che descrissero diverse famiglie con debolezza muscolare e spasticità progressiva degli arti inferiori in assenza di altri segni o sintomi neurologici [34-39]. PREVALENZA E DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA Le stime di prevalenza variano da 2,7 (in Italia) a 9,7 (in Spagna) su persone nella popolazione generale [34-38, 95]. Non vi sono differenze etniche o geografiche; va però notato che non sono mai state descritte famiglie con HSP di origine africana. CLASSIFICAZIONE CLINICA Le HSP sono state originariamente e vengono ancora oggi distinte in forme non complicate (o HSP pure ) e forme complicate (o HSP complesse ). Tra le 24 forme di HSP oggi conosciute 7 vengono classificate come HSP non complicate (Tab. 9.2) caratterizzate cioè e s c l u s i v a m e n t e da debolezza muscolare e spasticità progressiva degli arti inferiori (in particolare dei muscoli posteriori della coscia e del quadricipite, ileopsoas e tibiale anteriore) e da disfunzioni della vescica urinaria. In queste forme non complicate spesso, ma non sempre, si associano iperreflessia agli arti inferiori e lieve diminuzione della sensibilità vibratoria delle dita dei piedi con segno di Babinski positivo; la forza muscolare è normale alle estremità superiori e i pazienti non presentano disturbo o deficit della masticazione, dell articolazione della parola o della deglutizione. Le forme non complicate esordiscono a qualsiasi età (dall infanzia sino all età adulta tardiva) e progrediscono lentamente senza periodi d esacerbazione, remissione o peggioramento improvviso. Le persone affette presentano tipicamente difficoltà di deambulazione, per cui spesso si rendono necessari sostegni, tutori o talora la sedia a rotelle. Sebbene siano delle forme disabilitanti, la storia naturale non comporta accorciamento della quantità globale della vita. Le rimanenti 17 forme di HSP sono classificate come HSP complicate (Tab. 9.3) in quanto sono a s s o c i a t e, oltre che ai segni tipici delle forme non complicate, ad altre manifestazioni neurologiche non attribuibili a quadri sindromici neurologici eventualmente associati. Le HSP complicate, quindi, sono caratterizzate clinicamente da debolezza muscolare e spasticità progressiva degli arti inferiori con convulsioni, ritardo mentale o demenza, cataratta, retinopatia, neuropatia ottica, sordità, amiotrofia distale, atassia, disturbi extrapiramidali, anomalie cutanee, scheletriche o ematiche, disturbi endocrini o neuropatia periferica [1, 6, 8, 30, 46, 49, 64, 75, 96, 101, 122, 124, 128, 130, 139, 141]. Anita Harding, nella sua classificazione originale del 1983 [57], aveva introdotto il criterio distintivo dell età d esordio, creando sottogruppi (o forme) di HSP (tipo 1, tipo 2, ecc.) in base appunto all età in cui si manifestavano i primi segni neurologici specifici. Nelle HSP, però, l età d esordio della malattia è assai variabile, anche all interno di uno stesso nucleo familiare, con forme nelle quali alcuni membri iniziano a presentare segni sin da bambini e altri solo da adulti [34-38]. Tale criterio è stato quindi abbandonato e oggi si preferisce seguire il sistema classificativo delle forme non complicate e complicate. VARIABILITÀ CLINICA G r a v i t à. È assai variabile sia tra le diverse forme genetiche (Tab. 9.2) che all interno di uno stesso nucleo familiare. Tra le forme dominanti di HSP a esordio prevalentemente adulto, quelle legate al cromosoma 15 (S P G 6 d a l l e p o n i m o

19 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE Tab Forme genetiche di HSP. Loci Cromosoma Gene/proteina Sindrome HSP Età d esordio Voci SPG (età media) bibliografiche HSP autosomiche dominanti SPG4 2p22 SPG4/spastina: proteina HSP non complicata o associata con , 22, 46, del citosol (o nucleare?) con demenza a esordio tardivo: fenotipo HSP AD ( ) 47, 52, 54, 59 domini AAA per i microtubuli con atassia, disartria, depressione, epilessia, 79, 82, 84 emicrania e deterioramento cognitivo; test 92, 115, 123 genetico disponibile (frequenza del 45%) SPG13 2q24-34 Heat shock protein 60 (Hsp60), HSP non complicata , 43 caperonina mitocondriale (39) SPG8 8q23-q24 HSP non complicata , 50, 97 (37) SPG9 10q23.3-q24.2 HSP complicata: paraplegia spastica > con cataratta, reflusso gastroesofageo, neuropatia motoria SPG17 11q12-q14 HSP complicata: paraplegia spastica 87, 88 con amiotrofia dei muscoli della mano (Sindrome di Silver) SAX1 12p13 HSP complicata con spasticità, 80 atassia, disartria, disfagia e anomalie dei movimenti oculari SPG10 12q13 Chinesina a catena pesante HSP non complicata o complicata (KIF5A) coinvolta con atrofia distale (10, 8) nel trasporto assonale SPG3A 14q11-q21 SPG3A/atlastina: GTPasi simile HSP non complicata; abitualmente 40, 48, 50 alla famiglia delle dinamine ad esordio infantile e a lenta 57, 89, 129 progressione; test genetico disponibile (da sola comporta una frequenza del 9%) SPG6 15q11.1 NIPA1: proteina membrana HSP non complicata , 31 neuronale a funzione sconosciuta (22) (Non imprinted in Prader-Willi/ Angelman syndrome 1) SPG12 19q13 HSP non complicata , 95 (6, 9) SPG19 9q33-q34 HSP non complicata 120 HSP autosomiche recessive SPG14 3q27-28 HSP complicata: paraplegia (30) spastica associata a ritardo mentale e neuropatia distale motoria SPG5A 8p12-q13 HSP non complicata SPG11 15q13-q15 HSP non complicata o complicata: 73 associata in maniera variabile ad HSP associate a corpo calloso sottile, ritardo mentale, ipostenia agli arti superiori, disartria, nistagmo SPG7 16q SPG6/paraplegina: proteina HSP non complicata o complicata: , 20 associata in maniera mitocondriale variabile (30) con anomalie mitocondriale evidenti alla biopsia muscolo scheletrico, disartria, disfagia, papilla ottica pallida, neuropatia assonale, evidenza di lesioni vascolari, atrofia cerebellare o cerebrale alla RM (continua)

20 09-capitolo :31 Pagina PARALISI CEREBRALI INFANTILI E PARAPLEGIE SPASTICHE EREDITARIE 265 segue Loci Cromosoma Gene/proteina Sindrome HSP Età d esordio Voci SPG (età media) bibliografiche SPG15 14q HSP complicata: paraplegia spastica 58, 89 associata a maculopatia pigmentaria, amiotrofia distale, disartria, ritardo mentale con deterioramento cognitivo progressivo SPG20 13q SPG20/spartina: regione HSP complicata: paraplegia spastica associata 86 N-terminale simile alla spastina: con perdita musolare distale (Sindrome di Troyer) omologia con le proteine coinvolte nella morfologia e nel traffico di membrana endosomico ARSACS 13q12.3 SACS/sacsina HSP complicata SPG24 13q14 56 SPG21 15q21-q22 SPG21/masparidna HSP complicata ad esordio in età 107 giovane-adulta associata a spasticità con lento deterioramento cognitivo sino alla paralisi totale e mutismo; la RM dimostra atrofia cerebrale, cerebellare corpo calloso con iperintensità della sostanza bianca SPG28 14q21.3-q22.3 HSP con spasticità progressiva a esordio 10 infantile e necessità di supporto per la deambulazione intorno all età di 40 anni HSP legate al sesso SPG1 Xq28 Molecole di adesione cellulare L1 HSP complicata: associata a ritardo > 1 17, 61, 63-65, (L1CAM) mentale e in maniera variabile anche 108, 109 a idrocefalo, afasia e pollici addotti SPG2 Xq21 Proteina proteolipidica (PLP1): HSP complicata: associazione variabile , 64, 65, proteina intrinseca della mileina con anomalie della sostanza bianca cerebrale; (7-30) 101, 108, fenotipo variabile (simile alla malattia di 125, 126 Pelizaues-Merzbacher, PMD, o alla forma SPG2) SPG16 Xq11.2- q23 HSP non complicata o complicata: 12, 13, 17 associata a afasia motoria, riduzione del 64, 65, 108 visus, ritardo mentale lieve, disfunzione 109, 116 della vescica urinaria e intestinale Tab Paraplegie spastiche ereditarie (HSP) complicate. Paraplegia spastica e neuropatia periferica Cavanagh et al., 1979 [19] Paraplegia spastica e neuropatia sensitiva con ulcerazioni mutilanti delle mani e dei piedi AD (?) Stewart, 1981 [132] Paraparesi ad esordio precoce (primi 10 anni di vita), neuropatia periferica, AR (?) depigmentazione alle mani e piedi Antinolo et al., 1992 [6] Paraplegia spastica, neuropatia, poichilodermia AD McKusick, 1994 [94] Paraplegia spastica a esordio precoce, con ulcere non dolenti delle mani e AR (?) Thomas et al., 1994 [139] piedi, perforanti e mutilanti; dolore urente alle gambe e occasionalmente alle mani Matthys, 2000 [92] Paraplegia spastica, neuropatia periferica AD Vazza et al [144] Paraplegia spastica, ritardo mentale, neuropatia motoria distale AR (continua)