AGGIORNAMENTO IN ANTIBIOTICO TERAPIA E INFEZIONI DI COMUNITA. Lecco, 3 Novembre Presentazione di due casi clinici

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1 AGGIORNAMENTO IN ANTIBIOTICO TERAPIA E INFEZIONI DI COMUNITA Lecco, 3 Novembre 2010 Presentazione di due casi clinici Dr. Gioacchino Castaldo Malattie Infettive e Tropicali Ospedale A. Manzoni Lecco

2 1 caso clinico

3 Pz. italiano, maschio, di anni 55, ricoverato c/o il Ns. Reparto per febbre settica in ulcera cutanea infetta piede sin. (esiti di trauma da schiacciamento verificatosi alcuni anni prima). All ingresso : Febbre, leucocitosi (GB neut. 87,1 %) proteina C reattiva 24,87 (< 1,0) Anamnesi pos. per pregressi e numerosi cicli di antibiotico terapia.

4 Esame colturale su ulcera cutanea positivo per: Acinetobacter baumannii complex polichemioresistente Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) Streptococco gruppo F

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8 Si iniziava terapia con teicoplanina e meropenem. Sospeso il trattamento dopo circa 3 gg per comparsa di rash allergico (intolleranza a meropenem)

9 FUNZIONI DELLE STRUTTURE DELLA CELLULA PROCARIOTICA STRUTTURE FONDAMENTALI: MEMBRANA CITOPLASMATICA: trasporto di nutrienti e cataboliti; sito di processi metabolici PARETE CELLULARE: forma e protezione dalla lisi NUCLEOIDE: materiale genetico RIBOSOMI: sintesi proteica Flagello Corpi inclusi Ribosomi Parete cellulare/ Membrana esterna (se presente) Membrana citoplasmatica Mesosoma Nucleoide

10 SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO

11 GLICOPEPTIDI La teicoplanina si ottiene da: Actinoplanes teichomyceticus Il meccanismo d azione della teicoplanina (peso molecolare elevato) è costituito dalla inibizione della polimerizzazione del peptidoglicano. Blocca l azione dell enzima transglicosilasi il quale lega ciascuna unità di disaccaridepentapeptide all unità di peptidoglicano in formazione,l antibiotico si lega tramite legame H, al gruppo terminale Dala Dala di ciascun pentapeptide impedendo l allungamento della catena glicanica della parete

12 BETA-LATTAMINE NON PENICILLINE E NON CEFALOSPORINE Sono farmaci nei quali è presente l anello betalattamico, mentre sono intervenute modificazioni a carico dell anello eterociclico (tiazolidinico o diidrotiazinico). Nell anello tiazolidinico lo zolfo è sostituito dal carbonio (derivato carbapenemico). Esistono anche derivati che hanno perso l anello eterociclico, nei quali la struttura fondamentale è il solo anello beta-lattamico (monobattamici)

13 Gli antibiotici beta-lattamici sono accomunati dalla presenza di un anello tetratomico beta-lattamico. A differente struttura molecolare corrisponde un diverso antibiotico beta-lattamico: Penicilline Cefalosporine Carbapenemici Moxalactam Clavulanici Monobattamici Gli antibiotici β-lattamici

14 MONOBATTAMICI struttura monociclica, avendo perduto l anello tiazolidinico basso peso molecolare attività antibatterica orientata verso i Gram- elevata stabilità nei confronti delle betalattamasi il composto più noto è l aztreonam

15 IMIPENEM Derivato della tienamicina Composto più stabile rispetto alla tienamicina Identico lo spettro d azione e la resistenza all azione idrolitica da parte delle beta-lattamasi A livello renale viene idrolizzato dalla diidropeptidasi I che si trova nei microvilli dell orlo a spazzola dei tubuli prossimali, con formazione di metaboliti inattivi; viene, pertanto, associato alla cilastatina, un inibitore specifico dell enzima

16 MEROPENEM derivato carbapenemico semisintetico maggiore stabilità rispetto alla tienamicina e all imipenem non viene idrolizzato dalla diidropeptidasi e non necessita di cilastatina

17 ERTAPENEM (approvato dall FDA nel Novembre 2001). E un carbapenemico che ha evidenziato una maggiore resistenza all idrolisi da parte dei plasmidi batterici e maggiore resistenza alle ESBL (Beta Lattamasi a Spettro Esteso). Ha una lunga emivita (un grammo e.v./24 h), non è attivo sui batteri gram + difficili, su P.Aeruginosa, su S. Maltophilia, Acinetobacter. Mostra un profilo di tollerabilità discreto. Rispetto agli altri carbapenemici ha il vantaggio della monodose giornaliera.

18 Acquisita dal laboratorio di Microbiologia la sensibilità di acinetobacter a tigeciclina (testata successivamente all antibiogramma di partenza), veniva praticato trattamento di 2 settimane con tale farmaco in monoterapia

19 La tigeciclina, antibiotico delle glicilcicline, inibisce la traslazione delle proteine nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30 S e bloccando l entrata delle molecole dell amino-acil trna nel sito A del ribosoma. Questo previene l incorporazione dei residui aminoacidici nelle catene di allungamento dei peptidi

20 Bersagli degli antibiotici

21 La tigeciclina è considerata un antibiotico batteriostatico.

22 La tigeciclina è capace di superare i due maggiori meccanismi di resistenza alle tetracicline: la protezione ribosomiale l efflusso

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24 Resistant Mechanisms Pumping efflux (RND type): MexXY: Pseudomonas aeruginosa AcrAB: Proteus, Providencia, and Morganella

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26 In Vitro Activity of Tigecycline Against Common Pathogens Gram-positive Bacteria Staphylococcus aureus Enterococcus faecium Enterococcus faecalis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Anaerobes Bacteroides fragilis Prevotella spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Gram-negative Bacteria Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Stenotrophomonas maltophilia

27 Microbiological Spectrum: aerobic gram-negative bacilli

28 Profiles of Tigecycline Good tissue penetration: Alveolar macrophage: 78 folds PMN: 20 ~ 30 folds Epithelial lining fluid: 1.32 folds Lung tissue: 8.6 folds Gall bladder: 38 folds Colon: 2.1 folds Synovial fluid: 0.58 folds

29 Dosage and Preparation Not need to adjust dosage in patients Renal failure Mild to moderate hepatic dysfunction Need to adjust dosage in patients Severe hepatic dysfunction (Child Pugh C) Maintenance dose: 25 mg q12h Not used in patients Age < 18 y/o, pregnant/lactate (?) women

30 Clinical Applications FDA approved: Complicated skin/skin-structure infections Two RCT, compared to vancomycin + aztreonam Intra-abdominal infections Two RCT, compared to Tienam Similar efficacy (86% clinical response)

31 ECOGRAFIA CUTE e SOTTOCUTE Edema del sottocutaneo della gamba sinistra, particolarmente evidente a livello della faccia mediale. Non falde liquide apprezzabili. Calcificazioni periachillee distali.

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34 Alla dimissione : Apiressia Normalizzazione dei leucociti e degli indici di flogosi (PCR 0,56) ma. Es. colturale di controllo evidenziava:

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38 Veniva prescritto (prosecuzione in DH): ciclo di 2 settimane di trattamento con colistina 1 MU x 3 v/die i.m. + Teicoplanina 400 mg /die e.v.

39 COLISTINA Antibiotico polipeptidico isolato da colture di bacillus polymyxa varietà colistinus. FARMACODINAMICA : Alterazione della struttura e della funzione della membrana cellulare della cellula procariotica. Caratteristica comune di questo gruppo di antibiotici è la ridotta insorgenza di resistenze batteriche (mecc. cromosomico). Target: batteri Gram - polichemioresistenti.

40 COLISTINA Si utilizza come derivato metansulfonato sodico (colistimetato) e può essere somministrato esclusivamente per via parenterale (iv im) alla dose di 2-5 mg/kg/die in 3 somministrazioni giornaliere. E dosata sia in milligrammi che in Unità ( U corrispondono a 1 mg di colistina metansulfonato)

41 COLISTINA Basso legame farmaco-proteico Buona diffusione nei tessuti (non vi è, però, diffusione endocellulare né liquorale) L eliminazione è prevalentemente renale, ciò può determinare, non di rado, nefrotossicità. La posologia del farmaco deve essere modulata in presenza di insufficienza renale

42 Dopo tale ciclo di terapia si è ottenuto: Negativizzazione dei patogeni Gram neg (P. aeruginosa ed Enterobacter cloacae), ma. persistenza di MRSA Si prolungava la terapia con teicoplanina per un periodo complessivo di circa 6 mesi con guarigione clinica, normalizzazione della diagnostica per immagini, negativizzazione degli esami microbiologici (invariati nel corso del trattamento i valori di MIC per teicoplanina <= 0,5 S)

43 2 caso clinico

44 Pz. Maschio, italiano di anni 57 (inizialmente ricoverato c/o altro nosocomio). Da una settimana toracoalgie (> dx) associate a iperpiressia recidivante. Ricovero in medicina e successivo trasferimento in cardiologia per lieve falda di versamento pericardico (non evidenza di vegetazioni endocarditiche)

45 Emocoltura pos. per MRSA e terapia con vancomicina + gentamicina

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47 Per successiva comparsa di alterazione dello stato di coscienza veniva eseguita rachicentesi con evidenza di liquor infiammatorio con aspetto torbido. APR: poliomielite arto inf. dx, intervento chirurgico per npl parotidea dx, fistola anale nota da circa 2 anni

48 Trasferimento c/o la Ns. S.C. per meningoencefalite a liquor torbido All ingresso: Lieve disorientamento S-T, con sfumata rigidità nucale, Binda debolmente positivo, Lasegue neg. Leucocitosi neutrofila (GB neut. 87,7 %) proteina C reattiva 23,23 (=< 1,0) Funz. Epato renale nei limiti

49 Dopo circa 24 h dal ricovero c/o il Ns. reparto, perviene comunicazione di positività per MRSA all esame colturale del liquor e all urinocoltura.

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52 Si modifica antibiotico terapia: Stop vancomicina e gentamicina; Inizio terapia con linezolid 600 mg x 2 e.v. associato ad ampicillina/sulbactam 12 g/die e.v.

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54 LINEZOLID INDICAZIONI TERAPEUTICHE: Polmonite acquisita in comunità (CAP) Polmonite nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (csi csssi)

55 LINEZOLID POSOLOGIA 600 mg x 2 (IV-OS) Tale posologia non necessita di riduzione in presenza di insufficienza renale. Durata (consigliata)di trattamento : 28 giorni.

56 LINEZOLID FARMACODINAMICA : agente antibatterico di sintesi appartenente a una nuova classe di antimicrobici, oxazolidinoni. Ha attività contro batteri aerobi Gram +. Inibisce selettivamente la sintesi delle proteine batteriche, legandosi a un sito del ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e previene la formazione del complesso d inizio funzionale 70S che costituisce una componente fondamentale del processo di traslazione.

57 Bersagli degli antibiotici

58 LINEZOLID PROPRIETA FARMACOCINETICHE: Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 30%. Elettiva è la concentrazione del farmaco a livello polmonare, della cute e dei tessuti molli. Nel liquor (a meningi non infiammate) la concentrazione è oltre il 70% di quella plasmatica; a meningi infiammate, la concentrazione liquorale è oltre il 90% della concentrazione plasmatica

59 LINEZOLID EVENTI AVVERSI: Anemia, leucopenia, piastrinopenia Sintomi G.E. : nausea, vomito, diarrea (più rara la colite pseudomembranosa da clostridium difficile) Neuropatia periferica e ottica Acidosi lattica

60 Durante la degenza: Ecocardio : nei limiti Rx torace : nei limiti TAC encefalo con MDC : densitometria endocranica nei limiti. Setto nasale deviato a sin. Cavità naso-sinusali trasparenti, così come le cavità dell orecchio medio bilateralmente

61 Vis. ORL: importante deviazione del setto nasale occludente fossa nasale sin. che appare priva di lesioni. Formazioni crostose in fossa nasale dx che rivestono il setto e la parte alta della fossa nasale con riassorbimento della mucosa del setto nasale e della parte bassa del turbinato medio. Si esegue tampone per esame colturale

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63 Dopo circa 10 gg di degenza le condizioni cliniche del pz. appaiono nettamente migliorate (apiressia, sensorio integro, non rigor nucalis né segni meningei, non algie), così come gli indici di flogosi (GB con formula leucocitaria nei limiti di norma) proteina C reattiva 5,58 (=< 1,0).

64 Dopo circa una settimana di trattamento si sospende ampicillina/sulbactam, prosegue linezolid 600 mg x 2 (os) Controlli successivi alla dimissione presso il Ns. Amb/DH, evidenziavano : normalizzazione degli indici di flogosi, apiressia, assenza di sintomatologia clinica di rilievo. Dopo circa 4 settimane di trattamento complessivo si concludeva ciclo di antibiotico terapia con linezolid

65 A 3 settimane dalla sospensione della terapia con linezolid, il pz. riferiva di nuovo febbre, importante rachialgia ( > dorso-lombare), difficoltà nella deambulazione, sfumata toracoalgia dx. All E. O. il sensorio appariva integro e i segni meningei risultavano essere negativi. Veniva consigliato nuovo ricovero per approfondimento diagnostico

66 All ingresso: GB (formula leucocitaria nei limiti di norma) Hb 9,0 (recente trattamento con linezolid) PLT Proteina C Reattiva 5,91 (=< 1,0) Funz. Epato renale nella norma

67 RMN rachide in toto con MDC evidenziava:

68 si

69 Si iniziava trattamento con Teicoplanina e. v. e Levofloxacina e.v.

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71 Valutazione NCH: Spondilodiscite diffusa cervico-dorso-lombare senza deficit neurologici. RMN esclude compressioni mielo-radicolari o raccolte epidurali. Si consiglia collare cervicale rigido e corsetto dorsale (C35). Vis. FKT confermava la prescrizione di collare cervicale rigido Philadelphia e corsetto rigido a 3 punti

72 Alla dimissione: Non algie Normalizzati gli indici di flogosi (GB 6700 PCR 0,55) migliorati i valori di emoglobina (Hb 10,6) PLT Si proseguiva in DH terapia con teicoplanina 400 mg/die e.v. + levofloxacina 500 mg/die e.v.

73 Dopo circa 4 settimane di terapia con teicoplanina e levofloxacina e.v., essendo costantemente nella norma gli indici di flogosi e in miglioramento la diagnostica per immagini, si decideva variazione terapeutica: rifampicina in sostituzione di teicoplanina prosecuzione della levofloxacina per via orale. E attualmente in corso monitoraggio diagnosticoterapeutico

74 Grazie per l attenzione Tetraciclina vancomicina tigeciclina mhhh..ma io pensavo solo a una micina!!!