SS3 Nefrologia aa 2014/2015 Docenti: Prof. Andrea Stella Dott. Federico Pieruzzi. Clinica Nefrologica AO S Gerardo di Monza 2 piano settore D

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1 SS3 Nefrologia aa 2014/2015 Docenti: Prof. Andrea Stella Dott. Federico Pieruzzi Clinica Nefrologica AO S Gerardo di Monza 2 piano settore D 1

2 APPROCCIO DIAGNOSTICO DEL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi Laboratorio Esami Strumentali DIAGNOSI 2

3 Indagini diagnostiche principali Esami di laboratorio Indagini strumentali Biopsia renale 3

4 Creatinina E un prodotto del catabolismo muscolare Ha in genere una concentrazione plasmatica costante Viene liberamente filtrata dal glomerulo Non viene rimaneggiata a livello tubulare (minima escrezione) 4

5 La clearance della creatinina è quindi una misura del filtrato glomerulare (GFR) cu x vu/cp I livelli di creatininemia sono inversamente proporzionali ai livelli di GFR Valori normali: - donna mg/dl - uomo mg/dl 5

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13 Misurazione del GFR Marcatori endogeni La clearance della creatinina è una misura del filtrato glomerulare (GFR) CrU x VU/CrP Limiti: Accurata raccolta urine delle 24h Compliance Non proponibile come screening 13

14 Stima del filtrato glomerulare Formule ricavate dalla creatininemia Cockcroft-Gault Gault (Nephron 1976, 16: 31) Ottenuta dalla Clearance creatinina 249 soggetti di anni Richiede: : Età,, Sesso, Peso CG-GFR = [(140 age-yr) x weight (kg)] x 1.73 pcr (mg/dl) x 72 x [0.85 if female] x BSA Nota. In alternativa alla normalizzazione /BSA si può usare il peso ideale (in base alla altezza) 14

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17 Stima del filtrato glomerulare Formule ricavate dalla creatininemia MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) MDRD (Levey, Ann Int Med 1999, 130: 461) Ottenuta dal confronto fra il GFR, misurato con 125 I- iotalamato e la creatinina serica in 1628 soggetti con CKD (GFR 40±21 ml/min) partecipanti allo studio sugli effetti della dieta e del controllo pressorio sulla progressione della IR Dosaggio della creatinina calibrato in base ad un unico laboratorio di riferimento (Cleveland) GFR stimato ricavato con analisi di regressione multipla per identificare le variabili predittive del GFR misurato La formula semplificata include 4 variabili: cr.. età,, sesso, razza (Altre formule includono anche BUN e albuminemia) Il valore ottenuto stima il GFR normalizzato per BSA 17

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22 Gli stadi dell insufficienza renale cronica GFR ml/min Evidenza di anomalie urinarie 1 stadio 2 stadio Il 50% del parenchima renale è danneggiato: iniziali e sfumati sintomi e segni 3 stadio 4 stadio Comparsa dei sintomi più evidenti 5 stadio dialisi 22

23 DECLINO FISIOLOGICO DEL GFR CON L ETA GFR (ml/min/1.73m 2 ) a 30a 40a 50a 60a 70a 80a 90a Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4 Stadio 5 Età (anni) 23

24 Azotemia E il dosaggio dell azoto non proteico, maggiormente rappresentato dall urea, prodotto terminale del catabolismo azotato E influenzato da : -stato di idratazione -azoto della dieta -catabolismo proteico Valori normali: mg/dl 24

25 RAPPORTO UREA / CREATININA ALTO urea creatinina Sanguinamento gastroenterico Disidratazione Ipercatabolismo (sepsi, oncologici, etc.) Grandi ustionati IR con dieta iperproteica Ridotta massa muscolare NORMALE Insufficienza renale cronica Insufficienza renale acuta BASSO urea creatinina Epatopatie Scarso introito di proteine con la dieta Malattie muscolari Rabdomiolisi 25

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27 Uricemia L acido urico è il catabolita degli acidi nucleici. La sua concentrazione tende a elevarsi nell IRC Valori normali:< 6 mg/dl 27

28 Elettroliti Plasmatici Potassio: meq/l Sodio: meq/l Cloro: meq/l Calcio: meq/l, mg/dl Fosforo: meq/l, mg/dl 28

29 ESAMI ematochimici Elettroforesi proteica albuminemia Quadro lipidico Glicemia Emocromo Hb, Htc,, GR Emogas venosa: PH, bicarbonati PTH 29

30 L ESAME DELLE URINE NELLA PRATICA CLINICA Standard fisico-chimico chimico (strisce reattive) Dosaggio di singoli analiti Esame microscopico/analisi degli elementi figurati Urinocultura 30

31 ESAME DELLE URINE Dosaggio di singoli analiti Su urine 24 h su campioni temporizzati Su campioni spot contestualmente a creatinina Creatinina, urea, elettroliti Proteine Albumina Calcio, Fosforo, Magnesio Uricuria, Citraturia, Ossaluria 31

32 Esame fisico-chimico delle urine 32

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34 Esame fisico-chimico delle urine Quantità ml/24 ore Aspetto Limpida Colore Giallo oro Peso specifico Osmolarità mosm/l Reazione ph: 6 Glucosio 100 mg/24 ore Proteinuria mg/24 ore Emoglobinuria Corpi chetonici Urobilinogeno

35 Esame chimico fisico delle urine PH: 5-6 ( ) aumento acidita : fisiologico: digiuno prolungato patologico: gotta dieta iperproteica esercizio muscolare emopatie farmaci uricosurici farmaci acidificanti aumento alcalinita : fisiologico: diete vagetariane patologico: alcalosi metabolica inf. germi ureasi-pos. insuf. renale cronica deficit tubulari 35

36 Esame delle urine Osmolalità (numero di particelle di soluto per kg di soluzione): da 100 a 1400 mosm/l. Le modificazioni di osmolalità urinaria consentono di mantenere costante quella plasmatica (285 mosm/l). Dipende fondamentalmente dai livelli di ADH Peso specifico (peso di un determinato volume di urina confrontato con quello dell acqua distillata): da 1000 a Varia con il variare del riassorbimento di acqua e sodio a livello renale. Glucosio:normalmente assente. Presente in caso di aumentati valori plasmatici di glicemia (diabete I o II) o ridotto trasporto massimo tubulare di glucosio (tubulopatie( tubulopatie) 36

37 Bilirubina:normalmente assente. Presente in caso di aumentati livelli di bilirubina plasmatica (epatopatie, emolisi) Corpi chetonici: : normalmente assenti. Presenti in caso di digiuno o vomito prolungato e coma chetoacidosico. Esterasi leucocitaria: infezioni vie urinarie 37

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40 Proteinuria Fisiologica : mg/24 ore (30% albumina, 70% beta globuline e proteine di Tamm-Horsfall Horsfall). Non rilevata allo stick. Microalbuminuria: : escrezione di albumina tra 30 e 300 mg/24 ore Glomerulare: : da 300 mg/die a diversi grammi (al di sopra di 3.5 gr/die = proteinuria nefrosica). E E dovuta a patologia glomerulare. Selettiva: : proteine a basso PM (albumina, beta globuline e trasferrina) Non selettiva: : tutte le proteine plasmatiche, comprese le gamma- globuline 40

41 Tubulare : minore di 1000 mg/24 h (massima capacità di riassorbimento tubulare). Proteine a basso peso molecolare (filtrate dal glomerulo). Intermittente: temporanea (sforzi, febbre, scompenso cardiaco) ortostatica (anomalia funzionale) Permanente : necessita di approfondimento diagnostico, in quanto probabile indice della presenza di nefropatia (glomerulare o tubulare) o eccessiva produzione endogena di proteine (mieloma) 41

42 Misurazione delle proteine urinarie Proteinuria fisiologica: Proteinuria glomerulare : Selettiva: Non Selettiva: mg/24 ore p.m (alb; trf) p.m. > (IgG; α2mg) Proteinuria Tubulare: β2µg o lisozima: p.m Proteinuria mista Proteinuria Bence Jones: Catene leggere che compaiono nella zona γ o tra la β e la γ 42

43 Albuminuria: valori di riferimento Albuminuria 24-ore (mg/die) Albuminuria minutata* (mg/min) Spot ACR* * (mg/mmol) Normale < 30 < 20 Microalbuminuria U < 2,5 D < 3,5 U 2,5-35 D 3,5-35 Macroalbuminuria o Proteinuria conclamata > 300 > 200 U > 35 D > 35 * Notturna minutata: Raccolta segnando l ora dell ultima minzione serale (che si getta) e della prima mattutina (che si tiene e si misura); trasformare le ore in minuti ** Spot: raccolta alla mattina; ACR: rapporto albumina urinaria (mg/l) e creatinina urinaria (mmol/l) = ACR mg/mmol: è un indice accurato di albuminuria

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45 Electrophoretic patterns in urine and serum.. The upper panel represents normal values. Below a "M peak" from the abnormal plasma proteins is added.. Light chains may spill over to the urine as "Bence Jones Protein" 45

46 Ematuria Presenza di globuli rossi nelle urine (> 5 per campo al sedimento) da differenziare da emoglobinuria, mioglobinuria e urine pigmentate in cui le emazie sono assenti. 46

47 Ematuria Pigmenturia Escrezione urinaria di una anormale quantità di GR Presenza di pigmenti nelle urine di origine extrarenale Glomerulopatie Primitive Multisistemiche Infezioni Malattie Ereditarie Cause ematurie Malattie del parenchima renale Traumi Pielonefrite acuta batterica Mal. Tratto urinario Mal. Vascolari e tubulointerstiiali Ipersensibilità Neoplasie Mal. Ereditarie Vascolari Necrosi papillare Associate ad anomalie sistemiche della coagulazione 47

48 Diagnosi topografica (provenienza del sanguinamento) Anamnesi: disturbi associati = basse vie urinarie dolore lombare = alte vie urinarie assenza di dolore = origine parenchimale Prova dei tre calici: iniziale = origine uretro-prostatica terminale= origine vescicale totale= origine non determinabile 48

49 Proteinuria associata: se > 1 grammo/24 ore probabile origine nefrogena. Presenza di cilindri ematici: origine glomerulare Morfologia delle emazie: dismorfiche = ematuria glomerulare ben conservate = ematuria dalle basse vie urinarie 49

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51 SEDIMENTO URINARIO E lo stetoscopio del nefrologo Disponibilità del microscopio Operatore dipendente Persona dedicata Continuità della esperienza 51

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53 SEDIMENTO URINARIO Essenziale Approccio diagnostico iniziale di nefropatia Monitoraggio del follow-up di glomerulopatie (in particolare LES, Vasculiti ANCA) Diagnosi differenziale di ematuria macro o microscopica, in assenza di evidenti alterazioni della via escretrice Per una corretta lettura del sedimento è indispensabile la microscopia in contrasto di fase e l esperienza l dell operatore 53

54 Sedimento urinario Studio del centrifugato di urine fresche dopo posizionamento su vetrino, al microscopio ottico. Cellule globuli rossi: : < 5 per campo. globuli bianchi: : < 10 per campo. leucocituria=infezione renale o urinaria cellule epiteliali: : scarso numero. Provengono dalle basse vie urinarie. Cellule neoplastiche=presenza di neoplasia, spesso vescicale 54

55 Il sedimento urinario Tipologia degli elementi Cellule Emazie (caratteristiche morfologiche) Leucociti Cellule tubulari Cellule uroteliali (transizionali) Cellule squamose (uretra e vagina) Cilindri Cristalli Lipidi/corpi ovali grassi Microorganismi 55

56 Esame microscopico urine 56

58 Il sedimento urinario in contrasto di fase Tipologia dei cilindri Ialini (omogenei o fibrillari) Granulari (fini e grossi granuli) Con inclusi cellulari (eritrociti, leucociti, cell.tubulari) Con inclusi lipidici Cerei Pigmentati (bilirubina, emoglobina, mioglobina) Misti 58

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62 Interpretazione del sedimento urinario CRISTALLI Urine acide Acido urico Ossalato di calcio Urati amorfi Cistina Urine alcaline Ammoni Carbonato di calcio Fosfati amorfi Fosfato di calcio 62

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66 APPROCCIO DIAGNOSTICO DEL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi Laboratorio Esami Strumentali 66

67 Esami Strumentali brx Addome becografia renale + vie urinarie beco-color Doppler renale btac Addome + mdc brmn + mdc burografia barteriografia renale bscintigrafia renale 67

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70 Ecografia Renale mm 115 mm

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73 Analisi Qualitativa 73

74 Analisi Quantitativa VPS (PSV): velocità di picco sistolico ( cm/s) VD (EDV): velocità telediastolica Vm: : velocità media sisto-diastolica 74

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76 Eco Color Doppler Arterie Renali Indice di Resistenza (Ampiezza sistolica max Ampiezza diastolica min) Ampiezza sistolica max IR= S - D S S D S D 76

77 Urografia 77

78 TAC Addome 78

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84 Angio-RMN 84

85 Arteriografia Renale 85

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88 Scintigrafia Renale SCINTIGRAFIA RENALE STATICA: 99mTc- DMSA Tracciante si fissa al parenchima Dati ottenuti: morfologia, masse, danni corticali (scar nelle pielonefriti) SCINTIGRAFIA RENALE DINAMICA 99mTC-MAG3 Tracciante viene eliminato per filtrazione glomerulare e/o secrezione tubulare Dati ottenuti: depurazione renale, pervietà vie escretrici, funzione renale separata. 88

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91 Biopsia renale Si esegue per via percutanea. Spesso viene eseguita sotto guida ecografica Il frustolo di tessuto renale viene poi analizzato: 1. Al microscopio ottico 2. Al microscopio elettronico 3. Con processi di immunoistochimica 91

92 La biopsia renale può modificare la diagnosi clinica A B 92

93 La biopsia renale può modificare l impostazione terapeutica 93

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96 In Italia la prima biopsia renale fu eseguita nel 1951 presso la Clinica Medica dell Università di Pisa. La prima pubblicazione italiana risale al 1952, ad opera di Torsoli A e coll, che hanno descritto una metodica che usava un ago tranciante, con paziente in posizione prona, previa insufflazione retroperitoneale per meglio visualizzare il rene. 96

97 BIOPSIA RENALE Biopsia eco-guidata real time sonde dedicate con guida fissa a 45 gradi o con scanalatura centrale di guida ortogonale (sonda coassiale): l operatore introduce l ago l nella guida e segue sul monitor dell ecografo ecografo sia il tragitto di penetrazione dell ago, indicato da un marker direzionale, che la sede e la profondita del rene bersaglio

98 BIOPSIA RENALE AGHI: meccanismo di campionamento eventuale parziale o totale automatizzazione della manovra calibro ( Gauge) ecogenicità della punta

99 Meccanismo di campionamento

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102 L analisi analisi morfologica: dalle lesioni elementari alla diagnosi Microscopio ottico: : quantificazione del danno glomerulare Microscopio elettronico: individuazione della presenza di immunocomplessi e della loro sede Immunoistochimica: identificazione del tipo di immunocomplessi 102

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104 Complicanze, maggiori (incidenza globale %) 1.5%) Infezione: raramente con batteriemia e sepsi Ematoma di grosse dimensioni (1% dei casi) Fistola artero-venosa venosa,, che non si risolve in ore, persistente per settimane ( %). Incidenza più elevata, se ricercata con angio TA Rottura di rene (rara) Macroematuria persistente e/o con coaguli o tale da richiedere emotrasfusione ( %) Dolore prolungato Altre (rare): puntura altri organi addominali, pneumotorace 104

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106 Valutazione dei dati bioptici Dati clinici e laboratoristici Valutazione preliminare a piccolo ingrandimento Studio analitico delle strutture (glomeruli, tubuli, interstizio, vasi) Ipotesi diagnostica Valutazione dati IF e ME Correlazioni clinico-patologiche Diagnosi definitiva stadiazione della malattia 106

107 Manifestazioni cliniche di patologia glomerulare Proteinuria Ematuria Riduzione di GFR Edema Ipertensione SINDROMI 107

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109 Sindrome nefrosica Proteinuria >3.5 gr/24h Ipoalbuminemia < 3gr/ml Edema Dislipidemia Lipiduria (Ipercoagulabilità) 109

110 Sindrome nefritica Ematuria (microscopica e/o macroscopica), emazie danneggiate nel sedimento, cilindri eritrocitari Proteinuria (in genere < 2 gr/ 24 ore) Oliguria (< GFR) Ipertensione (>volume plasmatico), fino a encefalopatia ipertensiva Edemi (> pressione idrostatica), spesso periorbitari Iperazotemia, ipercreatininemia 110