Pneumopatie Interstiziali Diffuse

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1 Pneumopatie Interstiziali Diffuse Elisabetta Balestro Divisione di Pneumologia Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari Università degli Studi di Padova Pneumopatie Interstiziali Diffuse Definizione Classificazione Eziopatogenesi Quadro clinico Diagnosi Pneumopatie interstiziali idiopatiche (fibrosi polmonare idiopatica) Sarcoidosi Istiocitosi X 1

2 Definizione Eterogeneo gruppo di patologie polmonari che interessano prevalentemente l interstizio l polmonare e sono classificate insieme per le simili manifestazioni cliniche e fisiologiche L interstizio polmonare è lo spazio compreso tra due alveoli, in particolare quella parte di tessuto connettivo delimitato da due membrane basali alveolari in cui scorre il vaso sanguigno RICHIAMI ANATOMICI Lobulo secondario: la piu piccola unità funzionale del polmone delimitata da setti connettivali (potere di risoluzione = 0,3 mm) Vene polmonari intrasettali pleura viscerale Setto interlobulare Struttura centrolobulare o core: bronchiolo e arteria centrolobulare 2

3 Definizione Il termine pneumopatie interstiziali o interstiziopatie a volte usato è fuorviante, perché molte di esse associano all interessamento interstiziale anche una diffusa alterazione dell architettura alveolare e delle vie aeree. Rappresentano globalmente circa il 15% di tutte le malattie respiratorie. PNEUMOPATIE IINTERSTZIALI DIFFUSE PID DA CAUSA NOTA Es. farmaci, POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE GRANULOMATOSI ES. Sarcoidosi ALTRE FORME DI PID Es. LAM, HX FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE diverse da IPF POLMONITE INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA (DIP) BRONCHIOLITE RESPIRATORIA POLMONITE INTERSTIZIALE (RBILD) POLMONITE INTERSTIZIALE ACUTA (AIP) POLMONITE ORGANIZZATIVA CRIPTOGENETICA (COP) POLMONITE INTERSTIZIALE NON SPECIFICA (NSIP) POLMONITE INTERSTIZIALE LINFOCITICA (LIP) ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med.. 165: ,

4 Classificazione da causa nota Infezioni Batteri (compresa TBC) virus, funghi Agenti ambientali/professionali - sostanze organiche Alveolite allergica estrinseca (Funghi, batteri, uccelli, agenti chimici) - sostanze inorganiche (asbesto, silicio, carbone, berillio, ferro) Emodinamiche Insufficienza ventricolare sx, insufficienza renale Farmaci Chemioterapici (metatrexate( metatrexate, bleomicina) Terapie cardiovascolari (amiodarone) Antibiotici Radiazioni fibrosi post-attinica Tossicità da ossigeno ARDS Trauma, setticemia Pneumopatie Interstiziali Diffuse PID DA CAUSA NOTA Es. farmaci, collagenopatie POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE GRANULOMATOSI ES. Sarcoidosi ALTRE FORME DI PID Es. LAM, HX FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE diverse da IPF POLMONITE INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA (DIP) BRONCHIOLITE RESPIRATORIA POLMONITE INTERSTIZIALE (RBILD) POLMONITE INTERSTIZIALE ACUTA (AIP) POLMONITE ORGANIZZATIVA CRIPTOGENETICA (COP) POLMONITE INTERSTIZIALE NON SPECIFICA (NSIP) POLMONITE INTERSTIZIALE LINFOCITICA (LIP) ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med.. 165: ,

5 Classificazione da causa non nota Fibrosi polmonare idiopatica (IPF) Polmonite interstiziale desquamativa (DIP) Bronchiolite respiratoria associata a malattia interstiziale polmonare (RBILD) Polmonite interstiziale acuta (AIP, malattia di Hamman-Rich Rich) Polmonite criptogenica organizzante (COP) Polmonite interstiziale non specifica (NSIP) Polmonite interstiziale linfocitaria (LIP) Classificazione Interstiziopatie granulomatose Sarcoidosi Malattia di Wegener Sindrome di Churg-Strauss Alveolite allergica estrinseca Berilliosi 5

6 Classificazione Altre interstiziopatie (causa ignota) Proteinosi alveolare Emosiderosi idiopatica Linfangioleiomiomatosi Istiocitosi X Polmonite eosinofila primaria Vasculiti primarie ANATOMIA PATOLOGICA L Interstiziopatia può manifestarsi come malattia:.granulomatosa DISTORSIONE dell interstizio In genere si ha restitutio, almeno parziale (es. Sarcoidosi, Berilliosi, TBC miliare). INFILTRATIVA DISTRUZIONE dell interstizio (es. IPF). Danno Pneumociti I e II. Perdita di capillari. Proliferazione prevalente Pneumociti II. Migrazione cell.bronchiolari verso l alveolo. Infiltrazione cellule infiammatorie. Edema infiammatorio. Proliferazione fibroblasti e fibrosi 6

7 ANATOMIA PATOLOGICA Il quadro terminale comune a tutte le patologie che progrediscono è l Honeycombing (polmone a favo d api). FIBROSI E RIMANEGGIAMENTO COMPLIANCE ALTERAZ. V/Q SPESSORE ALV/CAP PREX PICCOLO CIRCOLO ARMONICA VOL CV IPOSSIEMIA POLMONARE FREQ.RESP. LAVORO DISPNEA IPOCAPNIA (Ipercapnia in fase avanzata) FISIOPATOLOGIA 7

8 PERCORSO DIAGNOSTICO SOSPETTO CLINICO VALUTAZIONE FUNZIONALE SPIROMETRIA DLCO EMOGASANALISI LABORATORIO IMAGING RADIOGRAFIA HRCT SCINTIGRAFIA ANATOMIA PATOLOGICA B.A.L. BIOPSIA FAMILIARE: es. Sarcoidosi, IPF SOSPETTO CLINICO ANAMNESI FISIOLOGICA età e sesso: Linfangioleiomiomatosi, malattie del connettivo, IPF, Istiocitosi X occupazionali: alv.allergica, silicosi, asbestosi farmaci : amiodarone, metothrexate, ciclofosfamide, eroina, Ossigeno fumo : Istiocitosi X, IPF, sarcoidosi PAT. REMOTA: LES, A.Reumatoide, Vasculiti 8

9 Frequenti: SOSPETTO CLINICO - SINTOMI Dispnea (in genere da sforzo) Tosse secca, stizzosa, persistente Meno frequenti: Emottisi (LAM, Vasculiti) Dolore toracico (da PNX : LAM, Istiocitosi X, Pleuritico: Connettivopatie) Febbricola, astenia, dolori muscolari, artralgie Extrapolmonari: Secchezza oculare, artralgie, ematuria. SOSPETTO CLINICO - ESAME OBIETTIVO Toracico Crepitii secchi bibasali ( a velcro ) Cianosi Ippocratismo digitale (Clubbing) 9

10 Extratoracico Rash cutaneo Linfadenopatia Epatosplenomegalia Sclerite Cheratocongiuntivite secca Uveite Fenomeno di Raynaud Pericardite Ipertensione arteriosa Sarcoidosi, Connettivopatie, Vasculiti Linfomi, Sarcoidosi, HIV Sarcoidosi, Istiocitosi X, Connettivopatie Sarcoidosi, Connettivopatie, LES, Vasculiti Sjogren Sarcoidosi, Behcet Sclerodermia, IPF Connettivopatie, Linfangite, Linfomi, Vasculiti Vasculiti, Connettivopatie PERCORSO DIAGNOSTICO SOSPETTO CLINICO VALUTAZIONE FUNZIONALE SPIROMETRIA DLCO EMOGASANALISI LABORATORIO IMAGING RADIOGRAFIA HRCT SCINTIGRAFIA ANATOMIA PATOLOGICA B.A.L. BIOPSIA 10

11 ESAMI DI LABORATORIO Utili per indirizzare la diagnosi ma raramente specifici - Emocromo con formula leucocitaria es. Ipereosinofilia (Polmonite eosinofila; vasculite; reazione a farmaci) -Tipizzaz.. linfocitaria (Sarcoidosi diminuzione CD4+ periferici) - Esame chimico fisico urine es. Anomalie sedimento (connettivopatie, vasculiti, reazione a farmaci) - Profilo epatico -VES, PcR,, ACE (flogosi) - ANCA (Wegener, Churg-Strauss, Poliangioite microscopica) - WAALER-ROSE, ROSE, F.R., ANA, ENA (connettivopatie) - Precipitine (Alveolite allergica estrinseca) PERCORSO DIAGNOSTICO SOSPETTO CLINICO VALUTAZIONE FUNZIONALE SPIROMETRIA DLCO EMOGASANALISI LABORATORIO IMAGING RADIOGRAFIA HRCT SCINTIGRAFIA ANATOMIA PATOLOGICA B.A.L. BIOPSIA 11

12 Prove di funzionalità respiratoria - Spirometria Deficit ventilatorio restrittivo Diminuzione della CPT riduzione consensuale di tutti i volumi polmonari (VC, VR). VEMS e CV diminuiti VEMS/CV normale o aumentato Puo associarsi una quota ostruttiva (quadro misto; es. LAM, Istiocitosi X, Silicosi, Sarcoidosi) DLCO: diminuito; spesso già in fase precoce di malattia Prove di funzionalità respiratoria - Emogasanalisi arteriosa All esordio: Ipossiemia con normo/ipocapnia In fase avanzata: Ipossiemia + ipercapnia Valori di riferimento: ph: PaO2: > 80 mmhg PaCO2: mmhg HCO3-:23 : mmol/l 12

13 PERCORSO DIAGNOSTICO SOSPETTO CLINICO VALUTAZIONE FUNZIONALE SPIROMETRIA DLCO EMOGASANALISI LABORATORIO IMAGING RADIOGRAFIA HRCT SCINTIGRAFIA ANATOMIA PATOLOGICA B.A.L. BIOPSIA Imaging Radiografia del torace Specificità per queste malattie è molto bassa. Quadri più frequenti: Reticolare Micronodulare/miliare Nodulare 13

14 Imaging Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRTC) Quadri HRCT patognomonici permettono la diagnosi nel 70% dei casi (fibrosi polmonare idiopatica, proteinosi alveolare, sarcoidosi, IstiocitosiX, linfangioleiomiomatosi, polmonite interstiziale desquamativa) Imaging Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) Rilevare interstiziopatie in pazienti sintomatici con RX negativa o dubbia (molto più sensibile e specifica della radiografia standard) Guidare la scelta del tipo e del sito di biopsia polmonare 14

15 Imaging Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) Descrivere il grado di attività della malattia e la potenziale reversibilità del danno polmonare (ground( ground-glass) Descrivere accuratamente l aspetto morfologico e la topografia delle lesioni (alta correlazione aspetti radiologici/istopatologici istopatologici) DISTRIBUZIONE ANATOMICA PREDOMINANTE DELLE LESIONI Lobo superiore Sarcoidosi, Pneumoconiosi, istiocitosi X, alveolite allergica estrinseca Sede periferica IPF, DIP, Asbestosi, Collagenopatie, Polmonite eosinofila Sede centrale (peribroncovascolare) Sarcoidosi Linfangite carcinomatosa Lobo inferiore IPF, DIP, asbestosi, collagenopatie 15

16 Imaging Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) PATTERN RETICOLARE E LINEARE ISPESSIMENTO DELL INTERSTIZIO INTRALOBULARE HONEYCOMBING o Polmone ad alveare o end -stage lung PATTERN ALVEOLARE AUMENTO DELLA DENSITA DI TIPO VETRO SMERIGLIATO PATTERN CISTICO RIDUZIONE DELLA DENSITA PATTERN RETICOLARE E LINEARE ISPESSIMENTO DELL INTERSTIZIO INTRALOBULARE opacità lineari variamente arrangiate ed intersecate tra loro fino a costituire un reticolo di maglie piu o meno fini, in sede frequentemente mantellare (subpleurica) ad entrambi i lobi inferiori Fibrosi polmonare idiopatica (UIP) Polmonite da radiazioni Fibrosi indotta da farmaci Fibrosi associata a connettiviti 16

17 PATTERN RETICOLARE E LINEARE HONEYCOMBING o Polmone ad alveare o end -stage lung Formazioni di spazi cistica pareti spesse ma sempre ben definite con rimaneggiamento strutturale del parenchima (distorsione architettura). Sede periferica, subpleurica. Fibrosi polmonare idiopatica (UIP) Polmonite da ipersensibilita (fase cronica) Fibrosi indotta da farmaci Fibrosi associata a connettiviti Asbestosi AUMENTO DENSITA POLMONARE AREE A VETRO SMERIGLIATO - Ground Glass Aumento dell opacità del polmone ma con intatta visibilità dei costituenti anatomici normali. Interessamento dell interstizio intra/interlobulare e/o degli spazi aerei Pneumopatie interstiziali idiopatiche (NSIP, DAD, DIP) ARDS, polmonite da ipersensibilità, proteinosi alveolare 17

18 RIDUZIONE DENSITA POLMONARE PATTERN CISTICO Lesioni circoscritte a pareti sottili (3mm), ben definite, di solito contenenti aria, eventualmente confluenti. Istiocitosi X: multiple cisti aeree a morfologia variabile ed irregolare per confluenza di piu cisti. Lesioni nodulari solide o escavate. Risparmio delle basi polmonari RIDUZIONE DENSITA POLMONARE PATTERN CISTICO Lesioni circoscritte a pareti sottili, ben definite. Morfologia rotondeggiante ed uniforme. Distribuzione omogenea, in tutti i lobi. Assenza di lesioni noduliformi Linfangioleiomiomatosi 18

19 PERCORSO DIAGNOSTICO SOSPETTO CLINICO VALUTAZIONE FUNZIONALE SPIROMETRIA DLCO EMOGASANALISI LABORATORIO IMAGING RADIOGRAFIA TAC SCINTIGRAFIA ANATOMIA PATOLOGICA B.A.L. BIOPSIA Anatomia patologica: BAL 3 iniezioni di 50 ml di fisiologica a 37 con successivo recupero e centrifugazione. Supernatante: mediatori infiammatori Cellule: N assoluto e %, morfologia Indagini Microbiologiche. 19

20 Anatomia patologica: BAL Per alcune interstiziopatie puo essere diagnostico da solo asbestosi, Istiocitosi X, proteinosi alveolare neoplasie polmonari ed ematologiche, infezioni opportunistiche. Per altre può essere molto indicativo, con buona sensibilità e specificità,, se associato agli altri dati clinico-strumentali (es. alveolite allergica estrinseca, Sarcoidosi). La presenza di infiammazione (alveolite) è un denominatore comune di queste malattie. Può essere caratterizzato dalla prevalenza di un diverso tipo cellulare: LINFOCITi - Sarcoidosi (CD4+) - Alveolite allergica (CD8+) - Collagenopatie - Asbestosi NEUTROFILi - Fibrosi Polmonare Idiopatica EOSINOFILi Anatomia patologica: BAL - ARDS, - Collagenopatie,, Asbestosi - Polmonite cronica eosinofila - Ipersensibilità a farmaci - Churg-Strauss 20

21 Anatomia patologica: biopsia Transbronchiale Toracoscopica Toracotomica Permette una diagnosi sicura Deve essere eseguita, prima di iniziare il trattamento terapeutico. La decisione di tipo, sito e dimensioni della biopsia dipendono da: - Sospetto per specifica patologia (es. IPF biopsia toracotomica, sarcoidosi transbronchiale) - Distribuzione e dimensioni delle lesioni (HRCT) - Condizioni generali del paziente Anatomia patologica: biopsia TRANSBRONCHIALE. Spesso materiale insufficiente o inadeguato. Diagnostica solo nel 38-79% dei casi. Sicura: PNX lieve 0,7/2% emottisi>50 ml 1% ; Mortalità 0,1% TORACOSCOPICA. Diagnostica (86-95%). Meno sicura vs Transbronchiale. Postoperatorio più breve e con minor morbidità vs Toracotomica TORACOTOMICA. Diagnostica (93-100%). Meno sicura vs transbronchiale (Anestesia generale; Complicanze 7% Mortalità 1%) 21

22 Diagnosi Pneumopatie Interstiziali Diffuse Pneumologo Radiologo Diagnosi Patologo Diagnosi Pneumopatie Interstiziali Diffuse Pneumologo Radiologo Patologo Diagnosi 22

23 FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA Definizione Classificazione Patogenesi Quadro clinico Diagnosi Trattamento 23

24 Definizione: premessa Il termine di Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) è stato usato per descrivere un gruppo di malattie polmonari interstiziali non granulomatose, ad eziologia non nota, con caratteri istopatologici,, risposta alla terapia e prognosi differenti IPF = UIP IPF DIP AIP NSIP COP RB-ILD Fibrosi polmonare idiopatica Definizione La Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) è una polmonite interstiziale cronica fibrosante ad eziologia sconosciuta associata al reperto istologico su biopsia polmonare di Usual Interstitial Pneumoniae (UIP). 24

25 UIP Il reperto istopatologico di polmonite interstiziale usuale (UIP) è caratterizzato da: - eterogeneità delle lesioni: : nell interstizio si osservano aree alternate di infiammazione, fibrosi, honeycombing e tessuto sano; - focolai fibroablastici proliferanti rivestiti da pneumociti alveolari iperplastici. Fibrosi polmonare idiopatica Definizione Le malattie polmonari interstiziali, non granulomatose, ad eziologia non nota, che non sono associate a un reperto istologico di UIP non sono fibrosi polmonare idiopatica IPF = UIP IPF DIP AIP NSIP COP RB-ILD 25

26 EPIDEMIOLOGIA Prevalenza: da 6 a 15 casi per abitanti fino a 160 casi su persone con più di 75 anni. Incidenza: / /anno. Età media di insorgenza: tra i 50 e i 70 anni. Sesso: colpisce più i maschi delle femmine ( : 1). Mortalità: aumenta significativamente con l etl età. Sopravvivenza media: : meno di tre anni (con o senza terapia). Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med ;150:967. G.Raghu,, J. Chang Clin Chest Med ; 25: SOPRAVVIVENZA NSIP % viventi Altri NSIP 20 UIP 20 UIP Anni Anni Daniil ZD et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:899. Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:

27 EZIOPATOGENESI Stimolo ripetuto Fattori genetici Danno tissutale Aberrante organizzazione Bilancio Th1-Th2 Infiammazione FIBROSI Gross TJ & Hunninghake GW. N Engl J Med 2001; 345: EZIOPATOGENESI ALTERATI RAPPORTI TRA EPITELIO E MESENCHIMA Miofibroblasti - Foci fibroblastici Alterazione/distruzione della membrana basale Angiogenesi Apoptosi cellule epiteliali Deposizione di collagene FIBROSI P.W. Noble, R. J. Homer Clin Chest Med. 2004; 25:

28 Clinica: diagnosi Imaging: : Radiografia del torace diffuse opacità reticolari, periferiche e più evidenti alle basi, con riduzione dei volumi polmonari spesso con modificazioni honeycombing evidenti già al momento della diagnosi raramente la radiografia del torace è normale Imaging: : Radiografia del torace 28

29 Clinica: diagnosi Imaging: : TAC ad alta definizione (HRCT) L HRTC è caratterizzata da opacità reticolari basali che corrispondono ad aeree di fibrosi irregolare intralobulare. Si associa ispessimento dei setti interlobulari, bronchiectasie da trazione fino a quadri di sovvertimento microcistico (Honeycombing) Modesti aspetti a vetro smerigliato (ground( glass). Caratteristica della UIP è la disomogeneità dei reperti radiologici: coesistenza di aree di fibrosi e flogosi nello stesso paziente e nello stesso lobo Imaging: : TAC ad alta definizione (HRCT) Anomalie reticolari patchy,, periferiche, bibasali. Minime zone di Ground Glass. Bronchiectasie/Bronchiolectasie Bronchiolectasie da trazione. Honey-combing subpleurico bibasale. Maggiore è l estensione delle aree di ground-glass glass migliori sono le possibilità di risposta ai corticosteroidi (NSIP?) 29

30 Imaging: Imaging: TAC ad alta definizione (HRCT) In caso di radiologi esperti e con alta probabilità probabilità clinica: - sensibilità sensibilità 87% - specificità specificità 95% Clinica: diagnosi Anatomia patologica: biopsia La biopsia chirurgica è raccomandata in tutti i pazienti con una presentazione clinica o HRCT atipica atipica per IPF e che non hanno controindicazioni all all intervento Lo scopo principale è la distinzione tra IPF e altre polmoniti interstiziali idopatiche. idopatiche. Il reperto istopatologico che identifica i pazienti con IPF è la polmonite interstiziale usuale (UIP) il cui reperto è necessario per la diagnosi - eterogeneità eterogeneità delle lesioni - focolai fibroablastici 30

31 CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE ETEROGENEITA TEMPORALE Aspetto temporale eterogeneo K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE ETEROGENEITA SPAZIALE Aspetto temporale eterogeneo Distribuzione spaziale eterogenea (aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale parasettale) K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25:

32 CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE FOCI FIBROBLASTICI Aspetto temporale eterogeneo Distribuzione spaziale eterogenea (aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale parasettale) Foci fibroblastici La presenza di foci fibroblastici è indice di peggior prognosi nella UIP King TE et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1025 K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE Aspetto temporale eterogeneo foci fibroblastici Distribuzione spaziale eterogenea (aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale parasettale) Foci fibroblastici Fibrosi densa, infiammazione Fibrosi densa interstiziale, Polmone normale HONEY-COMBING honeycombing Honeycombing pleura K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25:

33 TECNICHE CHIRURGICHE OLB VATS Biopsia Diagnosi La VATS è la tecnica chirurgica preferita. I vantaggi rispetto alla OLB sono: - minore incidenza di effetti collaterali - decorso post operatorio meno traumatico - riduce i costi riducendo i giorni di ospedalizzazione - presenta simile sensibilità diagnostica K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: PERCORSO DIAGNOSTICO MULTIDISCIPLINARIETA DELLA DIAGNOSI DI IPF.. dynamic interactions between clinicians, radiologists,, and pathologists improve interobserver agreement and diagnostic confidence. K.R. Flaherty et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:

34 PERCORSO DIAGNOSTICO Valutazione clinica e HRCT Altamente suggestiva di IPF Non diagnostica Altamente suggestiva per altre forme di PID STOP BAL/TBB STOP STOP Diagnosi alternativa Non diagnostica Biopsia chirurgica Collard e King Arch Intern Med 2003;163: COMPLICANZE Cuore polmonare cronico Sovrainfezioni polmonari Neoplasia polmonare Reflusso gastroesofageo Fase accelerata di malattia Insufficienza respiratoria G.Raghu, J. Chang Clin Chest Med. 2004; 25:

35 Sarcoidosi SARCOIDOSI Definizione Classificazione Patogenesi Quadro clinico Diagnosi Trattamento 35

36 Sarcoidosi Definizione Malattia sistemica, ad eziologia SCONOSCIUTA caratterizzata dalla formazione di granulomi non confluenti e non caseificanti negli organi e nei tessuti affetti EPIDEMIOLOGIA Diffusa in tutto il mondo; qualsiasi età,, sesso, razza Più frequente: - < 40 anni ( 80% casi ); picco aa - Donne leggermente > Uomini - Rara nei fumatori - Etereogenicità di presentazione clinica e gravità nei diversi gruppi etnici e razziali ( neri forme più gravi) - Prevalenza : (N.America, S.Europa) 64 : (Neri e Scandinavi) 36

37 EZIOLOGIA Ignota Teoria più plausibile: Esposizione di individui geneticamente suscettibili ad uno specifico fattore causale (infettivo, inorganico, organico) Predisposizione genetica - Verosimilmente multigenica - Associazioni con alleli del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II PATOGENESI Antigeni o epitopi persistenti e poco degradabili Alveolite CD4+/Th1 oligoclonale IL-12,IL 12,IL-2,IFNγ,, TNF-β Accumulo di macrofagi attivati secernenti mediatori infiammatori IL-1,6,8,15; TNFα,, IFNγ RECLUTAMENTO PROLIFERAZIONE IN SITU ED ATTIVAZIONE Formazione del granuloma CELLULE INFIAMMATORIE 37

38 Quadro istologico - Granulomi non confluenti, non caseificanti,, a cellule epitelioidi e giganti. - Nel polmone si localizzano in genere nell interstizio peribroncovascolare ricco in vasi linfatici e nella zona subpleurica - Possono evolvere in fibrosi o si può avere restitutio ad integrum. GRANULOMA SARCOIDEO - Linfociti T CD4+ attivati - Macrofagi molto differenziati:. Cell.Epitelioidi con interdigitazioni e proiezioni secretorie. Cell.giganti con corpi asteroidi e di Schaumann - Rari CD8+, plasmacellule e mastociti. CD4+ CD4+ CD8+ Plasmacellule Mastociti CD4+ Macrofagi Cellule Epitelioidi Giganti FIBROSI E/O IALINIZZAZIONE CENTRIPETA 38

39 39

40 Clinica E una malattia multisistemica La presentazione clinica è molto variabile e può essere acuta o subacuta Sintomi sistemici aspecifici Febbre/febbricola Calo ponderale Astenia Sintomi organo specifici polmone 90% linfonodi 50-80% cute occhi cuore-fegato ossa Assenza di sintomi 30-50% dei casi Riscontro occasionale Clinica Esordio acuto Sindrome di Lofgren: - Febbre - Eritema nodoso (più spesso arti inferiori) - Adenopatia ilomediastinica bilaterale - Poliartrite severa (grosse articolazioni) - Uveite - Risoluzione spontanea 80% casi Sindrome di Heerdorft: - Febbre - Ingrossamento parotideo dolente - Uveite anteriore - Paralisi facciale Esordio insidioso Tosse Sindrome di Mikulicz: parotite + dacriocistite Dispnea Sintomi sistemici aspecifici 40

41 CLINICA: INTERESSAMENTO D ORGANOD CLINICA: INTERESSAMENTO D ORGANOD APPARATO RESPIRATORIO e/o LINFONODI INTRATORACICI in modo variabile in circa 90% casi. - Più spesso colpisce il tessuto interstiziale degli alveoli intorno a vasi, e bronchioli Sindrome restrittiva - A volte interessamento endobronchiale lobare o segmentario Sindrome ostruttiva - Seni paranasali e vie aeree superiori 5-18% casi - Sintomi : tosse, tosse secca, dolore toracico emottisi più raramente 41

42 CLINICA: INTERESSAMENTO D ORGANOD OCCHI 25% (Razza nera) - Uveite anteriore - Congiuntivite, corioretinite,, neurite ottica CUTE 25% Acuto - Eritema nodoso (Donne europee) Cronico - Lupus pernio (placche violacee al volto con erosione di cartilagine ed osso) - Placche, maculo-papule - Sarcoidosi su cicatrice CLINICA: INTERESSAMENTO D ORGANOD SISTEMA LINFATICO: - Linfoadenopatia ilare fino al 90% casi - Linfoadenopatia periferica 1/3 casi; Lievemente ingranditi, mobili, non confluenti,non ulceranti; più spesso cervicali, sopraclaveari,ascellari,inguinali - Splenomegalia modica e silente 10-20% casi FEGATO: 50-80% casi ma molto raramente sintomatico S.MUSCOLO SCHELETRICO: - Artralgia 25-40% casi; sia transitoria che cronica Grosse articolazioni arti inferiori, art. mani e piedi - Cisti ossee osteolitiche (mani, piedi, teca cranica) - Miopatia cronica 42

43 CLINICA: INTERESSAMENTO D ORGANOD CUORE 5% clinicamente apparente: - 2 causa di morte per sarcoidosi (1 nei giovani) - Anomalie conduzione e/o aritmie; cardiomiopatia infiltrativa; morte improvvisa. SISTEMA NERVOSO < 5%: - Ogni sede S.N.C. e S.N.P. - Paralisi del faciale meno spesso 5 5 e Infiltrazione ipofisi ed ipotalamo - Ipertensione endoc., cefalea, confusione mentale, mononeuriti Raramente: S.riproduttivo, rene, s.endocrino, s.digerente CLINICA: DIAGNOSI SOSPETTO CLINICO PROVE FUNZIONALI SPIROMETRIA DLCO EMOGASANALISI LABORATORIO IMAGING RADIOGRAFIA HRCT SCINTIGRAFIA ANATOMIA PATOLOGICA B.A.L. BIOPSIA 43

44 CLINICA: DIAGNOSI Esami di laboratorio Gli esami di laboratorio sono spesso aspecifici Linfocitopenia VES Ipercalcemia Ipercalciuria Alterazione indici di funzionalità epatica e renale ACE CLINICA: DIAGNOSI Prove di funzionalità respiratoria Spirometria: : quadro funzionale di tipo restrittivo o ostruttivo DLCO: : diminuita EGA: : Ipossiemia/normo normo-ipocapnia Ipossiemia/ipercapnia ipercapnia 44

45 Rx Torace: Stadio I Adenopatia ilare bilaterale; parenchima indenne Rx Torace: Stadio II Adenopatia ilare bilaterale ed infiltrato parenchimale interstiziale 45

46 Rx Torace: Stadio III Infiltrato parenchimale interstiziale senza adenopatia Rx Torace: Stadio IV Fibrosi e distorsione polmonare 46

47 CLINICA: DIAGNOSI TAC Quadri di esordio: Tipico: Piccoli noduli irregolari (1-5 5 mm) a distribuzione perilinfatica subpleurici e lungo le scissure Meno comuni:. Grande nodulo ( fusione di più granulomi con collasso alveoli). Miliare Quadri avanzati: : Masse conglomerate di noduli; Fibrosi diffusa; Honeycombing; ; Bolle; Bronchiectasie da trazioni TAC: noduli subpleurici/perivascolari perivascolari 47

48 TAC: Honeycombing e fibrosi BAL CLINICA: DIAGNOSI cellularità assoluta ( volte rispetto al soggetto normale) linfociti T rapporto CD4/CD8 dosaggio mediatori infiammatori ( TNF-alpha alpha,, beta, citochine) 48

49 CLINICA: DIAGNOSI BIOPSIA 1 Sul sito più accessibile (es. cute, linfonodi superficiali) 2 Transbronchiale 40/90% sensibilità con prelievi; dipende da esperienza dell operatore e distribuzione anatomica della malattia; poco invasiva. 3 VATS 4 Open Lung Sensibilità >90%; più invasive 5 Mediastinoscopia STORIA NATURALE Remissioni spontanee nel 50-70% dei casi; 20-30% danni funzionali residui Decorso cronico o progressivo 10-30% La gran parte dei pazienti trattati si stabilizza o migliora con lo steroide, ma raramente si riesce a sospendere o a ridurre la dose minima stabilizzante. Causa diretta di morte 5% casi; per 1 ) ) Insufficienza respiratoria 2 ) ) Interessamento miocardio 3 ) ) Interessamento S.N.C. 49

50 - Fattori genetici ed etnici: negli Americani neri forme più gravi - Età > 40 anni - Manifestazioni cliniche: Fattori prognostici Sindrome di Lofgren L. Pernio, interessamento del miocardio e del SN Reperti radiologici: Stadio I 55-90% remissioni Stadio II 40-70% remissioni Stadio III 10-20% remissioni Stadio IV 0% FOLLOW UP - Nei casi non trattati un follow-up clinico strumentale stretto è consigliato per almeno 2 anni (85% remissioni spontanee). Parametri valutati: - Sintomi - PFR/DLCO - Test da sforzo - EGA - RX Torace; meglio la TC 50

51 TRATTAMENTO Lo steroide orale migliori la sintomatologia ed il quadro radiologico ma non che influenzi la progressione della malattia - Lesioni cutanee lievi - Uveite anteriore - Stadio 1 1 polmonare TERAPIA SINTOMATICA e/o STEROIDE TOPICO - Stadio polmonare 2,32,3 - Stadio 1 1 progrediente o non remittente - Grave sintomatologia d organod - Interessamento, S.N.C. - Ipercalcemia e ipercalciuria - Astenia con forte calo di peso STEROIDE PER VIA SISTEMICA TRATTAMENTO STUDI ISOLATI, NON CONCLUSIVI. - Methotrexate - AZT - Ciclofosfamide - Clorochina e Idroclorochina - Trapianto di polmone 51

52 Bibliografia: - Statement on interstitial lung disease Am J Respir Care Med Idiophatic Pumonary Fibrosis: : New Engl J Med Statement on Sarcoidosis; ; Am J Respir Care Med Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J Sarcoidosis New Engl J Med 1997 Istiocitosi X Istiocytosi a cellule di Langerhans L istiocitosi X è una pneumopatia granulomatosa legata al fumo di sigaretta. La malattia può coinvolgere un singolo organo ma può essere anche una patologia multiorgano.. E E caratterizzata dall infiltrazione, focale o diffusa, di cellule di Langerhans dell organo coinvolto 52

53 Istiocitosi X: epidemiologia - L incidenza esatta non è conosciuta ed è difficile da determinare poiché può decorrere asintomatica e risolversi spontaneamente - Frequente soprattutto nei giovani adulti,, con un picco di incidenza compreso tra i 20 e i 40 anni. - Rappresenta meno del 5% delle interstiziopatie diagnosticate Istiocitosi X Istiocytosi a cellule di Langerhans -Caratterizzata da infiltrati di cellule di Langerhans che formano noduli multipli, bilaterali, interstiziali, peribronchiolari che frequentemente conducono a cavitazioni -Il coinvolgimento polmonare puo essere isolato o parte di una patologia multiorgano. 53

54 Istiocitosi X Istiocytosi a cellule di Langerhan -Il fumo rappresenta un fattore di rischio molto importante per lo sviluppo della malattia. -Numerosi studi hanno infatti dimostrato chiaramente che più del 90% dei pazienti affetti da istiocitosi X sono fumatori o ex-fumatori fumatori. Presentazione clinica varia Istiocitosi X: Clinica Sintomi clinici piu frequenti: -Dispnea -Tosse -Dolore toracico Sintomi meno frequenti: -Emottisi -Pneumotorace spontaneo bilaterale o ricorrente (10%) -Sintomi sistemici: Febbre Astenia Sudorazioni ntturne Anoressia Perdita di peso -Sintomi extrapolmonari: lesioni ossee (cranio, coste,pelvi) diabete inspido lesioni cutanee 54

55 Istiocitosi X Clinica -Circa il 25% dei pazienti è asintomatico e la patologia viene scoperta con un riscontro accidentale alla Rx- torace. -Esame obiettivo: spesso negativo -PFR: - deficit ventilatorio restrittivo, ostruttivo, misto - riduzione della DLCO Istiocitosi X: quadro radiologico RX torace: : combinazione di noduli scarsamente definiti o stellati, opacità reticolari o nodulari nella zona mediana o sup. del polmone, cisti o aspetto a nido d api d nella zona superiore sono altamente specifici. 55

56 Istiocitosi X: quadro radiologico HRCT - coinvolgimento predominante dei lobi superiori con risparmio relativo delle basi polmonari - reticolazioni e noduli nelle fasi iniziali - cisti nelle fasi avanzate Istiocitosi X Cisti a parete sottile nell intero parenchima Piccoli noduli interstiziali 56

57 Istiocitosi X: anatomia patologica -BAL: presenza di cellule di Langerhans altamente suggestiva di istiocitosi X -Biopsia transbronchiale: scarsamente diagnostica a causa della natura patchy della patologia -Biopsia chirurgica: tecnica migliore per la diagnosi istologica Istiocitosi X: anatomia patologica -Infiltrati cellulari interstiziali di cellule di Langerhans, linfociti, macrofagi, eosinofili, plasmacellule e fibroblasti -Tali infiltrati formano noduli nelle piccole vie aeree,, con cavitazioni -Le lesioni nodulari progrediscono in noduli fibrotici, stellati, connessi tra loro,, honey-combing, allargamento degli spazi aerei ed iperinflazione -Negli stadi terminali prevale la fibrosi cicatriziale e le cellule di langerhans sono scarsamente rappresentate 57

58 Istiocitosi X Nodular infiltrates with a stellate border extending into the surrounding interstitium in a patient with PLCH. (Courtesy( of Professor A. Pesci, University of Parma.) Istiocitosi X S-100 positive cells in a bone biopsy from a patient with an extrapulmonary localization of pulmonary Langerhans' cell histiocytosis (PLCH). Langerhans' cells express the cytoplasmic S-100 protein.. The patient had pulmonary nodules on chest CT and a lytic lesion of a vertebral body. 58

59 Istiocitosi X: prognosi l evoluzione è variabile in alcuni pazienti avviene una remissione spontanea dei sintomi in altri la patologia evolve in pneumopatia fibrotica all ultimo stadio Istiocitosi X: trattamento Smettere di fumare La terapia con steroidi va riservata a coloro che non migliorano nén si stabilizzano con l astensione l dal fumo Nelle forme che evolvono verso l insufficienza l respiratoria va preso in considerazione il trapianto polmonare 59

60 TAKE HOME MESSAGES Le pneumopatie infiltrative diffuse sono: epidemiologicamente rilevanti eterogenee di diagnosi e gestione complessa a prognosi variabile suscettibili di nuovi approcci terapeutici LIVELLO DI SOSPETTO CLINICO 60