La sindrome associata al recettore del TNF :TRAPS

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1 Autoinfiammazione e Febbri ricorrenti nel Bambino Roma, 18 giugno 2016 Fondazione Policlinico Gemelli La sindrome associata al recettore del TNF :TRAPS Raffaele Manna Centro di Ricerca delle Malattie Autoinfiammatorie e Malattie Rare Direttore UOC Medicina Interna raffaele.manna@policlinicogemelli.it Fondazione Policlinico Gemelli - Roma

2 NON CONFLITTI DI INTERESSE

3 Buongiorno prof Manna, La ringrazio per la Sua disponibilità. Purtroppo la mia storia è molto lunga, inizia quando avevo appena 8 anni quando, ammalandomi di una normale tonsillite, mia mamma si accorge che le urine sono scure. Si allarma, viene sospeso l'antibiotico, le urine tornano chiare. Dall'esame delle urine risulta una proteinuria (albumine) tracce- 30mg-50mg. Faccio tutti gli accertamenti del caso; TAS normale, ricoveri, Letto, Lana e Latte. La diagnosi è proteinuria congenita (?). Poi iniziano i primi episodi febbrili: febbri lunghe anche 40 giorni, 38/39 con forti dolori addominali. Mi curano con antibiotici e antiinfiammatori. Le analisi sono: VES elevata, mucoproteine, protidogramma, anemia, sideremia, globuli bianchi altissimi. La diagnosi è reumatismo articolare acuto Mi curano con salicilati e diaminocillina ogni 20 gg.

4 Passano gli anni Gli episodi si susseguono sempre con gli stessi sintomi. I più duraturi e violenti a 18 anni a 27 anni, a 30 anni dopo la nascita del primo figlio. Mi sottopongono a radiografie, ecografie, tac, e tanti esami di laboratorio, al Gemelli, all'umberto I sotto la cura del Prof. M. immunologo (che smentisce la diagnosi di A. di febbre mediterranea, ma non fa una diagnosi), Prof. F. immunologo (che propone la biopsia renale). Di sicuro non risulta mai nulla, tranne questa forte infezione, localizzata dove?

5 Passa da un medico all altro. Giro per medici e specialisti, e viene ipotizzata un'altra diagnosi: FMF, con sospetta deposizione di sostanza amiloide, ma non convalidata, visto che mi sono rifiutata di fare la biopsia renale; il nefrologo non l ha mai ritenuto indispensabile, per la proteinuria < 400mg. Mi sono sottoposta a biopsia del grasso periombelicale al Gemelli ma il risultato è venuto dubbio, dato che ad una colorazione il tessuto è risultato +, ad un'altra colorazione è risultato -. Sempre al Gemelli ho fatto l'esame del MEFV nel 2000, che non è risultato alterato: forse è una forma subdola di FMF, secondo un altro specialista.

6 Ultimo attacco: 1 mese fa, 2 anni e mezzo dall'ultimo episodio Sembrava un banale raffreddamento, ma al terzo giorno sono iniziati i dolori addominali. La febbre arriva con i brividi, e più sale, più il dolore addominale aumenta e l'addome si gonfia. Dolori articolari reumatici, di ogni genere come una forte influenza. Al DH mi hanno fatto analisi particolari alle urine, la ricerca delle catene leggere, ma nulla è scaturito. Per rispondere alla Sua domanda i neutrofili sono un po alterati nell'ultimo emocromo mi sembra di ricordare. L'ultimo medico che mi ha visto al quale per l'ennesima, mi creda l'ennesima volta, ho raccontato la mia storia ha fatto la diagnosi: sindrome nefrosica in corso di lupus.

7 Altre importanti informazioni. Sindrome nefrosica, subito smentita dal nefrologo, visto che gli anticorpi sono tutti negativi, salvo l' anticorpo anti muscolo liscio al limite. Della stessa patologia ha sofferto mia mamma, ma con la menopausa è tutto scomparso, con piccola compromissione renale di creatinina -al limite-, con stesso problema, mia sorella e mio nonno materno. Per loro gli episodi sono meno frequenti e meno importanti. Dopo la fase acuta, i valori tornano normali ed anche le condizioni di salute.

8 Terapia Attualmente sono in cura con la colchicina 1mg /dì da circa 1 mese e mezzo, terapia non condivisa dalla maggior parte dei medici ma alla quale sono abbastanza responsiva. Per l'ultimo episodio ho fatto la terapia con 1/4 di deltacortene da 25mg al giorno, per i primi giorni è andato bene, ma poi il dosaggio era troppo basso, e alla sera di nuovo febbre e tanti dolori. Con questo excursus, spero di averle fatto una panoramica sulla mia situazione per la quale una volta per tutte vorrei dopo quasi 40 anni- sapere, se esiste, una diagnosi. Mi scusi per l'italiano, ma ho scritto di getto. Cordialmente Angelica D. M.

9 Malattie autoinflammatorie ereditarie Malattie (Identificazione) Gene Cromosoma Proteins ereditarietà Gene Identificazione FMF (1945) MEFV 16p13.3 Pirina AR 1997 Febbri periodiche Sdr relate al NLRPs Disordini Granulomatosi Deficit Proteasoma Disordini Piogenici Manna Hyper IgD (1984) MVK 12q24 MVK AR 1998 TRAPS (1982) TNFRSF1A 12p13 TNFR1 AD 1999 FCAS, MWS, CINCA (1940, 1962, 1982) NLRP3 1q44 Criopyrina AD 2000 FCAS 2 (2008) NLRP12 14p35 NLPR12 AD 2008 Blau s syndrome (1985) Nakajo-Nishimura (1993) JMP (2010) CANDLE (2010) CARD15/NOD2 16q12 CARD15 AD 2001 PSMB8 PSMB8 AD 2010 PAPA syndrome (1997) PSTPIP 15q24 PSTPIP1 AD 2002 Majeed syndrome (1989) LPIN2 18p LPIN2 AR 2005 DIRA (2009) IL1RN 2p22 IL1Ra AR 2009 DITRA (2011) IL36RN 2q13 IL36Ra AD 2011

10 Dal diario della madre di Angelica Angelica aveva febbri ricorrenti con dolori addominali, dolori articolari, brividi, leucocitosi neutrofila ed incremento degli indici di flogosi (GB mmc, VES 73 mm/h) curata per RAA, poi con salicilato e penicillina

11 Dal diario della madre di Angelica: Nonno materno: ha sofferto molto di dolori addominali con febbre elevata certo la diagnosi non c è stata, dicevano che aveva la colite spastica.. questi mal di pancia e febbre erano frequenti, durante il periodo estivo Sorella di Angelica: dopo i 5 anni comparsa di febbre per circa 1 mese. All età di 21 anni comparsa di febbre e dolore addominale, durato 1 mese con successiva ricomparsa ogni 2 anni Figlio di Angelica: episodi ricorrenti di febbre e dolori addominali

12 Angelica Riscontrata in eterozigosi la mutazione c.361c>t del gene TRAPS. Tale mutazione comporta la sostituzione dell aminoacido arginina con triptofano in posizione 92 (R92W) TRAPS

13 T.R.A.P.S. TNF Receptor Associated Periodic Fever (Febbre Iberniana familiare) Una famiglia irlandese viene descritta nel 82 con Attacchi di febbre periodica, mialgie localizzate e eritema doloroso + sierositi (addominale / toraciche), con pr. fase acuta. Somigliava alla classica FMF, ma non rispondeva alla colchicina, era steroidosensibile, ed aveva un ereditarietà autosomica dominante. Mutazione del gene TNFRSF1A crom 12p13 che codifica per il recettore p55 del TNF (TNFR1) (McDermott Aksentjevic. Cell 1999 Williamson LM, Q J Med. 1982;51(204):469-80

14 T.R.A.P.S. TNF Receptor Associated Periodic Fever (Febbre Iberniana familiare) Incidenza annuale in Germania: 1/ bambini <16 anni. Eredità autosomica dominante - Etnia nordeuropea e non solo Episodi ricorrenti, (2-4/anno), di durata medio-lunga (4-21 giorni) Complicazione : Amiloidosi sistemica (25% nelle forme non-diagnosticate)

15 Episodi ricorrenti di febbre Durata medio-lunga (4-21 giorni) Triggers: Infezioni virali banali, freddo, stress Frequenza variabile (2-4/anno ) Età di esordio 5 aa (1-53 aa) Manifestazioni cliniche

16 Manifestazioni cliniche Dolore addominale (> 90%) Mialgie (Fascite monocitica) Rash migrante (85%) Interessamento oculare (80%) Dolore toracico (40%) Artralgia Linfoadenopatia Cefalea

17 Mialgia e fascite Non alterazioni enzimatiche o bioptiche dei muscoli Infiltrato monocitario dei tendini e delle fascie con distruzione del collagene e delle fibre elastiche Talora incompleta risoluzione Associata al rash migrante Quillinan et al, Ann Rheum Dis 2010

18 Manifestazioni dermatologiche Kanazawa et al, J Dermatol 2007 Toro et al, Arch Dermatol % dei pazienti Rash migrante ad andamento centrifugo Infiltrato linfocitario e monocitario del tessuto perivascolare superficiale e profondo e interstiziale

19 Manifestazioni dermatologiche

20 Manifestazioni oculari Congiuntivite Uveite Edema periobitario Toro et al, Arch Dermatol 2000

21 Ulteriori manifestazioni SCLEROSI MULTPLA (Kumpfel, 2007), Pericardite ricorrente, isolata (Cantarini et al, 2012) Miocardite (Dodé et al, 2002, Trost et al, 2005) Sacroileiti (Trost et al, 2005, Cantarini et al, 2010) Incompleta risoluzione degli attacchi (Quillinan et al 2010) Artrite cronica refrattaria. Cantarini et al, 2014) Aumentato rischio di complicazioni cardiovascolari (Stojanov et al, 2008) Amiloidosi 14-25%

22 Dati di laboratorio Incremento indici di flogosi in fase acuta con risoluzione dopo 7-10 giorni dopo cessazione Leucocitosi neutrofila, trombocitosi, anemia Ipergamma globulinemia policlonale Basse concentrazioni di TNF-R solubile (<1 ng/ml) Proteinuria

23 TRAPS in Italia 30 pazienti hanno evidenziato mutazioni nella porzione extracellulare del gene (esoni 1-6) 19 pazienti con mutazione R92Q 6 pazienti con mutazioni in cisteina (C52Y, C43R, C55Y, C88Y) 3 con un altra mutazione missense (T50M e D12E, P46L) 1 con una mutazione splicing (c G>A) 1 con una delezione interstiziale nell esone 6 (c 586_612del27) D Osualdo et al A&R

24 Risposta di fase acuta (IL- 6, SAA, CRP) Cellule Endoteliali ICAM1, ELAM Linfadenite Iperproduzione Shock Settico Insufficienza epatica Vasculite Encefalite Cachessia Cardiaca Virus/danno endoteliale Attivazione Monocito/Macrofagica TNF IL-1 Ipotalamo Febbre/Sonno T cell attivazione IL-6 B cell attivazione Ig produzione Flogosi sistemica (Cuore, fegato, ossa, etc) 1)Induce le metalloproteinase di matrice (stromelysina), plasmina e collagenasi e 2) degradando le antiproteasi di barriera = DISTRUZIONE TISSUTALE 24

25 Infevers: online database for autoinflammatory mutations

26 Patogenesi L. Cantarini et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012) 38 43

27 Recettore del TNF 28-30kD Proteolisi 30-42kD Regione Extracellulare (legame col TNF) Regione Transmembrana Coda Citoplasmatica (trasduzione del segnale) TNFRI (p55) TNFRII (p75) Brennan FM et al. Br J Rheumatol,

28 TNF RECEPTOR ASSOCIATED PERIODIC SYNDROME: TRAPS TNF Difetto di diffusione del TNFR1 Mc Dermott, Cell, 1999 Difetto di trasporto del TNFR1 mutato NFkB IKb Difetto di aggregazione del TNFR1 Todd et al, Immunology 2004 Siebert et al FEBS Letters 2005 Lobito et al Blood 2006 Geni regolati dal NFkB Nucleo Difettosa autofagia Produzione ROS dai mitocondri Cellule ipersensibili agli stimoli infiammatori Attivazione persistente Difetto di apoptosi (neutrofili e monociti) NF-kB, nuclear factor-kappab; ROS, reactive oxygen species;

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30 Terapia Colchicina: scarsa efficacia FANS / Cortisonici: rapida risposta in fase acuta 1 mg/kg for 3-5 giorni e lento tapering Etanercept: risposta parziale e variabile (Bulua et al) Infliximab / Adalimumab: effetto paradosso! (Nedjai et al, 2009) Anakinra: altamente efficace (Gattorno et al, 2008) Canakinumab in corso di studio Ter Haar et al. ARD 2013

31 Come trattare la TRAPS? Trattamento di seconda linea? Etanercept: proteina di fusione Anti-TNFR1 : risposta parziale (Drewe et al, Rheumatol 2003) Scarsa efficacia di colchicina e immunosuppressori (azatioprina, ciclosporine, talidomide e ciclofosfamide) Hull KM et al. Medicine, 2002

32 Risposta al trattamento nella TRAPS (letteratura e registro Eurofever ) 137 pazienti da Eurofever 187 pazienti dalla letteratura Ter Haar N et al, ARD 2012

33 Terapia con Anti-IL-1 in TRAPS Rapido controllo dei sintomi e degli indici di flogosi Gattorno et al. Arthritis and Rheum 2008; 58:

34 Terapia con Anti-IL-1 in TRAPS Controllo duraturo degli indici di infiammazione Obici et al. Ann Rheum Diseases 2011

35 Colchicina 1 mg/die Angelica : terapia Deltacortene 25 mg ¼ cp VES PCR 6.8 mg/dl 0.05 mg/dl Kineret 100 mg 1 fl sc per 10 gg: prurito intollerabile, scarsa modificazione del quadro clinico (anticorpi?) Proposto il Canankinumab appena sarà deliberato dall AIFA Altre possibilità Tocilizumab

36 TRAPS Take to Home Messages Estrema variabilità clinica Attacchi periodici ricorrenti Sintomi infiammatori sistemici Patogenesi legata all attività TNF / risposta al trattamento: parziale con Etanercept /Anakinra Età di esordio 1 anni -53 anni!! Familiarità presente (autosomica dominante)

37 Grazie per l attenzione Ringraziamenti: Prof M. McDermott Prof. M. Genuardi Prof. G. Neri Prof. F. Gurrieri Prof. A. Martini Prof. M. Gattorno Prof. I Touitou Prof. I Konepaut Dr. D. Rigante Dr.ssa Pomponi Dr.ssa Pietrobono Dr.ssa C. Cerquaglia Dr.ssa L. Cerrito Dr.ssa V. Curigliano Dr.ssa A. Paolucci Dr.Luca Sicignano Dr..sa C. Kadhim Interni: N. Binello G. Pellegrino M. Stabile

38 FUO: una sfida persistente Blaise Pascal: "Ci sono due eccessi: escludere la ragione e non ammettere altro che la ragione. Il massimo risultato possibile per la ragione è quello di capire che c è un limite alla ragione. Il gradino più alto per la ragione è il saper riconoscere l esistenza di un infinito numero di cose che vanno oltre. Non rendersi conto di questo è soltanto un segno di debolezza della mente umana".