Cirrosi epatica 11/12/2009. Cirrosi epatica Classificazione Morfologica

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1 Cirrosi epatica Malattia cronica diffusa Noduli di rigenerazione Fibrosi Sconvolgimento della architettura epatica e della circolazione intraepatica Ipertensione portale Insufficienza epatica tardiva Cirrosi epatica Classificazione Morfologica Micronodulare (< 3 mm) Macronodulare (> 3 mm) Mista 1

2 Micro de cirrosis hepática Cirrosi epatica Etiologia Alcol Virus C,B, D Metabolica (sindrome metabolica) Biliare (CBP, CEP) Autoimmune Wilson, emocromatosi, deficit A1AT Vascolare (Budd-Chiari) Farmaci/tossici ambientali Carboidrati: galattosemia, intolleranza al fruttosio, disordini della glicosilazione glicogenosi Lipidi: malattia di Wolman accumulo di esteri del colesterolo malattia di Gaucher malattia di Nieman-Pick fibrosi cistica Proteine: tirosinemia,amiloidosi,cistinosi,omocistinuria, mucopolisaccarodosi,mucolipidosi,fucosidosi Disordini del metabolismo di: acidi biliari, bilirubina, dell ossidazione degli acidi grassi,ecc 2

3 Deficit di alfa1 antitripsina Deficit di alfa-1 antitripsina Malattia ereditaria caratterizzata da concentrazioni di alfa1antitripsinna circolante del 10-15% della norma, per un difetto di secrezione dovuto alla sostituzione di u n aminoacido nella molecola: accumulo della proteina nel reticolo endoplasmico. Malattia giovanile associata a patologia polmonare ostruttiva enfisema polmonare panlobulare. Morbo di Wilson Morbo di Wilson Malattia caratterizzata da un difetto autosomico recessivo del metabolismo del rame, legato alla assenza o disfunzione di una proteina di trasporto ATPasi P-Type codificata sul braccio lungo del cromosoma 13. Esordio in genere alla pubertà. - Cirrosi epatica (talora esordio come epatite acuta fulminante) Degenerazione progressiva dei nuclei lenticolari (tremore, disfagia, disartria) Deposito corneale: anello di Keyser- Fleisher Dosaggio del rame sierico ed urinarioe della ceruloplasmina Colorazione della biopsia epatica con orceina 3

4 11/12/2009 EMOCROMATOSI EMOCROMATOSI -1 caso su 300 abitanti presenta mutazione genica significativa -10% della popolazione generale portatrice di eterozigosi -Sovraccarico secondario a trasfusioni ripetute 8 talassemici). sovraccarico di ferro è presente anche in epatiti da HCV e da alcol e nel fegato grasso non alcolico. La forma primitiva è caratterizzata dall accumulo di ferro nei tessuti per un difetto congenito ( mutazioni gene HFE) di proteine di trasporto ( recettore) che regolano l assorbimento e la distribuzione del ferro proveniente dall alimentazione. Diagnosi sospetto: aspetti clinici; saturazione della transferrina > 45 %, ferritina > 500. Conferma biopsia epatica colorazione di Pearls, indice del ferro epatico > 36µmoli/g peso secco. Organi interessati: Fegato, pancreas, cute, cuore, articolazioni, testicoli, ipofisi SPIDER NAEVI 4

5 SPIDER NAEVI Volto, arti superiori, tronco (sempre sopra il diaframma) 5

6 11/12/2009 Cirrosi epatica Laboratorio Ipersplenismo ( GB e Piastrine) Anemia AST/ALT, GGT/FA + Ipergammaglobulinemia + Coagulopatia (già segno di scompenso) Albumina, Bilirubina, ioni,... (già segno di scompenso) Alterazioni specifiche dell etiologia Elementi clinici di sospetto di evoluzione in cirrosi di una epatite cronica Spider naevi Splenomegalia? Leucopiastrinopenia Ipertrofia del lobo caudato all ecografia Rigidità o aumento di calibro della vena porta ECOGRAFIA. STUDIO DOPPLER Segni ecografici di IP Splenomegalia Ascite Diametro portale Vm del flusso portale 6

7 Cirrosi epatica Conseguenze/complicanze Ipertensione portale - Sindrome iperdinamica Alterazioni del metabolismo glicidico, proteico, lipidico Insufficienza epatocellulare Epatocarcinoma IPERTENSIONE PORTALE DEFINIZIONE Sindrome clinica caratterizzata dalla elevazione costante del gradiente di pressione (HTP) esistente tra la vena porta e la vena cava inferiore ( 5-6 mmhg) IP clinicamente significativa Formazione di VE: > 10 mmhg Emorragia da VE: > 12 mmhg Obiettivo terapeutico emodinamico HTP:CIRCOLAZIONE EPATICA E PORTO-SISTEMICA FORMAZIONE DI COLATERALI Fegato: doppio apporto vascolare (Venoso portale/arterioso: 70/30 % nella norma) Collaterali porto-sistemici - Saltare l ostacolo del fegato malato Decomprimere il sistema venoso portale - Meccanismi: * Dilatazione/ipertrofia dei canali pre-esistenti *Angiogenesi attiva *Sistemi anastomotici 7

8 Anastomosi portocava superiore: V. coronaria V. gastriche brevi Azigos-VCS Anastomosi portocava posteriore (Sistema Retzius): V. retroperitoneali V. renali VCI Anastomosi portocava inferiore: V. mesenterica inferiore Plesso emorroidario VCI Residua circolazione fetale: Vena ombelicale. VCI Vene porta accesorie (V. di Sappey): Collaterali epatopete IP:FISIOPATOLOGIA Legge di Ohm: P = Q R 1.- Aumento della resistenza vascolare epatica Componente meccanica: Sconvolgimento dell architettura vascolare epatica Componente attiva: Miofibroblasti (cells. stellate), endotelina, O 2.- Vasodilatazione splacnica e aumento del flusso Vasodilatazione arteriolare multifattoriale ( O) Mantenimento della IP 3.- Circolazione iperdinamica. Ipervolemia Risposta umorale (sistema adrenergico-sraa) IP:ETIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE Qualsiasi processo che interferisca con il flusso sanguigno del territorio venoso portale Anatomica Emodinamica Pre-epatica Intra-epatica Post-epatica Pre-sinusoidale Sinusoidale Post-sinusoidale ENDOSCOPIA DIGESTIVA Varici esofagee Varici gastriche Esplorazione: Cateterismo delle vene sovraepatiche Endoscopia Digestiva Alta Ecografia Doppler 8

9 Cirrosi epatica Complicanze Ittero Emorragia da varici (esofagee/gastriche) Ascite Disfunzione renale Encefalopatia Infezioni Epatocarcinoma Cirrosi epatica Indicatori di prognosi cattiva Atrofia epatica Malnutrizione Ascite refrattaria Disfunzione renale Encefalopatia epatica ricorrente CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH Punteggio Ascite Assente Lieve Moderata Encefalopatia No Grado I-II Grado III-IV Albumina (g/l) > <2.8 Bilirubina (mg/dl) Mal. colestatiche <2 < >3 >10 T. Protrombina % o INR > < <30 >2.3 9

10 SOPRAVVIVENZA DEI CIRROTICI IN BASE AL PUNTEGGIO CHILD Classe Punti Sopravvivenza ad 1 anno Sopravvivenza a 2 anni A B Cirrosi epatica storia naturale Sopravivvenza a 5 anni: Compensata: 90% Scompensata: < 20% C Variazioni di prevalenza di mortalità per cirrosi ed HCC in Italia Cirrosi epatica Follow-up Cirrosi HCC Revisioni cliniche c/6-12 mesi Ricerca di varici esofagogastriche c/2-3 anni/(da modificare in base al quadro endoscopico) Ricerca di epatocarcinoma Alfafetoproteina (poco sensibile) Ecografia (6 mesi) 10

11 Cirrosi epatica Provvedimenti generali Nutrizione: dieta, non alcol Vaccinazione epatiti Evitare FANS, sedativi e farmaci epatotissici Gravidanze a rischio Valutazione del rischio chirurgico Cirrosi epatica Provvedimenti generali Nutrizione: dieta, non alcol Vaccinazione epatiti Evitare FANS, sedativi e farmaci epatotossici Gravidanze a rischio Valutazione del rischio chirurgico Cirrosi epatica Follow-up Revisioni cliniche c/6-12 mesi Ricerca di varici esofagogastriche c/2-3 anni/(da modificare in base al quadro endoscopico) Ricerca di epatocarcinoma Alfafetoproteina (poco sensibile) Ecografia (6 mesi) Follow-up del Paziente Cirrotico Scompenso della cirrosi MAGGIORi Ascite PBE Sd. epato-renale / I Renale EDA per ipertensione portale Encefalopatia epatica MINORI Ittero Iponatriemia 11

12 Cirrosi: storia naturale scompenso e sopravvivenza Ascite. Definizione % de pacientes Años Compensati Scompensati Deriva del greco askos : borsa o sacco Accumulo patologico di liquido nella cavità peritoneale. D Amico et al. Dig Dis Sci 1986; 31(5) Ascite. Etiologia Paziente con Cirrosi e Ascite Stigmate di cirrosi - Ginecomastia - Telangectasie - Nevi aracneiformi - Circoli collaterali Atrofia muscolare Ernia ombelicale CAUSA NUMERO % Epatica Neoplastica Cardiaca 17 3 Tubercolosi Renale (Postdialisi) 6 1 Pancreatica FHF Altre paracentesi in 576 pazienti (4.3%) di origine scaricato mista da Runyon, Yamada

13 Ascite Nel 75% secondaria a cirrosi. Un 50% di pazienti con cirrosi compensata svilupperà ascite nei successivi anni. L ascite è la complicanza più frequente della cirrosi. Mediana di sopravvivenza di circa 2 anni Cirrosi Aumento delle resistenze al flusso portale Ipertensione portale Vasodilatazione splancnica Aumento della pressione capillare splancnica Formazione di linfa che eccede il ritorno linfatico ASCITE Ossido nitrico Sovraccarico arterioso Underfilling Ascite. Patogenesi Ginés et al. NEJM 2004 Recettori arteriosi e cardiopolmonari Attivazione di Vasocostrittori e fattori anti-natriuretici (NE, ATII, Aldosterone e ADH) Ritenzione di acqua e Sodio Deterioramento della Escrez. di H2O libera Vc renale Espansione del Iponatremia da Vol. plasmatico Diluizione SHR Ascite. Clinica e diagnosi CIRROSI CON ASCITE valutazione CLINICA: Distensione addominale indolore? Minimo 1.5 l di ascite Se no, <10% di possibilità - Ecografia Altri dati: precedenti o stigmate di epatopatia, vene giugulari, noduli ombelicali, edema AAII, anasarca, DIAGNOSI: - Esistenza: - Esplorazione fisica Percussione raggiata con variazioni di decubito - Causa: - ECO (100 ml): altre Paracentesi diagnostica Prima ascite Ricovero ospedaliero Sospetto di PBE ANAMNESI ESPLORAZIONE FISICA ANALISI DI LABORATORIO PARACENTESI DIAGNOSTICA ECOGRAFIA scaricato ADDOMINALE da Epatopatia? Pressione arteriosa Epatopatia? Funzionalità epatica Urea o BUN Creatinina sierica Sodio siero e urine Proteine totali Conta cellulare (Neutrofili) coltura e citologico 13

14 Ascite. Ecografea 14

15 Paracentesi diagnostica Scartare peritonite batterica spontanea (PBS) Identificare la causa della ascite Parametri da determinare Proteine totali e albumina. <1g/l rischio PBE Conta cellulare e Neutrofili. Coltura aerobi e anaerobi. Abitualmente prot <25 g/l, neutrofili <250, coltura negativo Un 15% altri reperti. 15

16 Ascite Classificazione Etiologica Ascite Classificazione fisiopatologica Gradiente di albumina: Albumina nel siero Albumina nel l. ascitico Classificazione secondo il gradiente: TRASUDATO: Gradiente > 1.1 g/dl ESSUDATO: Gradiente < 1.1 g/dl TRASUDATO (SAAG > 1.1) ESSUDATO (SAAG < 1.1) Cirrosi / FHF Cardiopatia (ICC) Epatite Alcolica Budd-Chiari Trombosi VCI Fegato metastasico Trombosi portale / EVO Mixedema Carcinomatosi peritoneale Infezioni(TBC) Asciti pancreatica Ascite biliare Nefropatia (postdialisi) Chilosa Sierositi Ascite cirrotica. Classificazione ASCITE NON REFRATTARIA Grado 1. Ascite ecografica, non evidenziabile con l esplorazione Grado 2. Ascite evidenziabile con l esplorazione clinica. Grado 3. Ascite tesa ASCITE REFRATTARIA (5-10%) Intolleranza ai diuretici Senza risposta ai diuretici Trattamento della ascite. Obbiettivi Eliminazione del liquido intraaddominale. Bilancio negativo del Sodio. Aumento della escrezione urinaria di Sodio. Restrizione di Sodio e/o diuretici. Paracentesi evacuativa 16

17 Trattamento della ascite. Riposo- Aumenta il filtrato glomerulare, l escrezione urinaria di sodio e la risposta a diuretici dell ansa Favorisce il bilancio negativo del sodio e la perdita di liquido extracellulare. Restrizione di sodio Circa un 10-20% eliminano quantità elevate dy sodio(>50 meq/dí). Controllo dell ascite con riduzione di sodio nella dieta. Ritenzione moderata di sodio: opportuni ance diuretici. Restrizione di sodio meq(1-2 g) Trattamento della ascite. Diuretici. Antagonisti dell Aldosterone: Spironolattone e canreonatodi potassio. Molto natriuretico nei cirrotici, poco nei sani. Effetto farmacologico tardivo : ore. Assorbimento favorito da alimenti. Dosi iniziali mg/dí fino a 400. Iperpotassiemia. Ginecomastia Furosemide: non come farmaco unicoa. Associato a spironolattone. Effetto rapido: a partire da 30 minuti,fino a 3-4 ore. Se vi è scarsa ritenzione di sodio usare con cautela. Ipopotassiemia ASCITE Trattamento. Raccomandazioni generali 1. Ascite grado 1: Soppressione/diminuzione del sodio nella dieta. Dosi basse di diuretici. 2. Ascite grado 2: Soppressione del sodio nella dieta. Dosi alte di diuretici. 3. Ascite grado 3: Sopressione del sodio ella dieta. Dosi alte di diuretici ± Paracentesi evacuative periodiche (+Albumina IV). ASCITE GRADO 2 Trattamento Monitorizzazione della risposta - Peso (diminuzione di > 500 gr/d se edemi. 500 gr/d se no) - Escrezione urinaria di sodio (importante in pazienti senza risposta al trattamento o che richiedano dosi alte di diuretici) - Ecografia di controllo. Trattamento di mantenimento Fase 1: riduzione della dose di diuretico(i) alla metà. Mantenimento della dieta iposodica Fase 2: mantenimento della stessa dose di diuretici. Reintroduzione progressiva del sodio Fase 3: soppressione dei s diuretici TIPSS / Trapianto scaricato da epatico 17

18 ASCITE REFRATTARIA. Trattamento ASCITE REFRATTARIA Assenza di risposta a : 1.- Spiron. 400mg/dí + Furos. 160 mg/dí 2.- Comparsa di complicanze con dosi minori TIPS. Schema PARACENTESI TOTALE PIU ALBUMINA ( 8 g/l) Dieta iposodica (<80mEq/dí) Trattamento diuretico se sodio urinario > 30mEq/dí Recidiva della ascite Indicazioni Recidiva molto frequente Diuretici + TIPS Ascite tabida Paracentesi ripetute Controindicazioni Con albumina IV Child Pugh >13 Traspianto? Encefalopatia cronica Sindrome Epato-Renale Definizione Compare nel 10% dei cirrotici Deterioramento della funzionalità renale FUNZIONALE Malattia epatica basale e IP-Portale Portale Alterazioni nella circolazione arteriosa Aumento dei sistemi vasoattivi: - Vd arteriolare: ipotensione, RVS. - Vc renale: Flusso renale, GFR Bataller R. Semin Liver Dis 1997;17 (3) Sindrome Epato-Renale. Fisiopatologia Cirrosi e Ascite Ipertensione portale Diminuzione della resistenza Vascular e sistemica Vasodilatazione eplancnica Diminuzione volume plasmatico efficace Stimolazione dei sistemi vasocostrittori Cirrosi avanzata Diminuzione dei Vd locali e aumento dei Vc locali Vasocostrizionr renale Síndrome epatorenale Ipertensione portale Cirrosi iniziale Aumento dei vasodilatatori sistemici e renali Conservazione della perfusione renale 18

19 Sindrome Epato-Renale Criteri Diagnostici MAGGIORI Creatinina > 1.5 mg/dl o ClCr < 40 ml/min Assenza du shock, perdita fluidi, infezione o impiego di farmaci nefrotossici Assenza di miglioramento con fluidi (SF 1.5 L) o la sospensione dei diuretici Proteinuria < 500 mg/dí e ECO renale normale. MINORI Diuresi < 500 ml/d - Na + nelle urine <10 meq/l Osmol u > Osmol pl - < 50 emazíe u x CM Na + pl< 130 meq/l Arroyo V et al Hepatology 1996;23 Sindrome Epato-Renale Fattori precipitanti Ittero progressivo Infezioni gravi: : sepsi, PBS Emorragia digestiva Alterazioni di volume. Paracentesi di grandi volumi Farmaci: diuretici, FANS Contrasto intravenoso scaricato da Wong F. Liver Transpl Surg 1996;2(5) Sindrome epatorenale. Prevenzione. Peritonite batterica spontanea: frequente complicazione con SHR Albumina 1.5 g/kg peso al momento della diagnosi e 1 g dopo 48 ore. Epatite alcolica grave: pentoxifillina. Peritonite Batterica Spontanea Generalità E l infezione del liquido ascitico in assenza di qualsiasi focolaio di infezione Possibile in ogni cirrotico con ascite Prevalenza del 10-30% dei ricoveri Non sempre sintomatica Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32:

20 Batteri enterici Migrazione transmurale PBS. Translocazione Fisiopatologia Vena porta Batteriemia Peritonite Batterica Spontanea Batteri non enterici Colonizzazione del liquido ascitico Rimola A. Oxford Texbook of Clinical Hepatology 1999 Peritonitie Batterica Spontanea Batteri isolati PBS con coltura positiva Bacilli Gram negativi E. Coli Klebsiella spp Altri Cocchi Gram positivi Stp. Pneumoniae Altri streptococchi Staphylococcus Aureus PBS con coltura negativa 82 (67%) (33%) scaricato da Navasa M. Semin Liver Dis 1997; vol 17(4) Peritonitie Batterica Spontanea Manifestazioni cliniche (%) Ittero 85 Febbre 67 Dolore Addominale 60 Confusione 57 Difesa addominale 50 Rimbalzo addominale 42 Abolizione dei borborigmi 42 Diarrea 34 Ipotensione 27 Ipotermia 11 Peritonitie Batterica Spontanea Generalità Deve essere esclusa ogni volta che: Si ricoveri un cirrotico con ascite (specie se EDA) Cirrotici con segni clínici addominali (dolore, rimbalzo, dismotilità) Segni sistemici di infezione (febbre, leucocitosi, shock settico) Alterazioni brusche: encefalopatía, insufficienza renale, acidosi, squilibri ionici,... Hoefs, Runyon, Dis Mon, 1985 Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32:

21 Peritonitie Batterica Spontanea Diagnosi. Sempre mediante paracentesi Conta dei PMN > 250 per ml Coltura positiva Assenza di focolai addominali della infezione Peritonitie Batterica Spontanea Varianti della PBS Ascite neutrofila Comportamento simile alla PBS Trattamento antibiotico Bacteriascite Decorso variabile Ripetere la paracentesi per decidere Trattamento antibiotico egualmente? Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32: Rimola scaricato A. Consensus da Document. J Hepatol 2000; 32: Peritonitie Batterica Spontanea Trattamento Antibiotico Cefotaxima: 2 gr/6 h IV - 2 gr/ 12 h IV Durata del trattamento: 5-10 giorni Alternative: Cefalosporine 3ª generazione Amoxicilina + Clavulanico Aminoglucosidi controindicati Via orale: Pefloxacina / Ofloxacina Rimola scaricato A. Consensus da Document. J Hepatol 2000; 32: Peritonite Batterica Spontanea Necessità di profilassi Pazienti con episodi precedenti di PBS : recidiva annuale del 50% Pazienti con Prot T LA < 10 g/l e/o bilirubina > 2.5 mg/dl Pazienti che entrano con EDA (7-15%). Se ascite e Eda 30-50% PBS. Pazienti in lista per trapianto epatico? Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32:

22 Peritonite Batterica Spontanea Trattamento per la profilassi Norfloxacina 400 mg/dí VO a tempo indefinito 400 mg/12 ora VO/SNG se ricovero per EDA (7d) Altri farmaci Ciprofloxacina 750 mg/settimanali VO Ofloxacina 400 mg IV/VO Amoxicillina Ac. Clavulanico Cotrimoxazolo 22