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1 Micro de cirrosis hepática 1

2 Cirrosi epatica Classificazione Morfologica Cirrosi epatica Etiologia Micronodulare (< 3 mm) Macronodulare (> 3 mm) Mista Alcol Virus C,B, D Biliare (CBP, CSP) Autoimmune Metabolica (sindrome metabolica) Farmaci/tossici ambientali Wilson, emocromatosi, deficit A1AT Vascolare (Budd-Chiari) Steatosi Steatoepatite FOGARTY INTERNATIONAL CENTER - ATTI N 22 MALATTIE DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI 1976 CAUSE DI STEATOSI EPATICA Tetracicline Corticosteroidi Alcol Tetracloruro di carbonio Fosforo giallo Gravidica Carenza di carboidrati o proteine Malnutrizione proteica Kwashiokor Bypass intestinale Free fatty acids TNF-α Other peptide mediators Genetic predisposition INSULINE RESISTANCE NAFL Free fatty acids? Oxidant stress? STEATOHEPATITIS CELL INJUNRY Mutations (apob-mttp) Deficiences (choline) Excess carbohydrates (TPN) Drugs (Tamoxifen) Toxins OTHER FACTORS MBS-Balloon Inflammation Fibrosis/cirrhosis 2

3 Glutathione depletion Carboidrati: galattosemia, intolleranza al fruttosio, disordini della glicosilazione glicogenosi Lipidi: Proteine: malattia di Wolman accumulo di esteri del colesterolo malattia di Gaucher malattia di Nieman-Pick fibrosi cistica tirosinemia,amiloidosi,cistinosi,omocistinuria, mucopolisaccarodosi,mucolipidosi,fucosidosi Deficit di alfa1 antitripsina Malattia ereditaria caratterizzata da concentrazioni di alfa1antitripsinna circolante del 10-15% della norma, per un difetto di secrezione dovuto alla sostituzione di u n aminoacido nella molecola: accumulo della proteina nel reticolo endoplasmico. Malattia giovanile associata a patologia polmonare ostruttiva enfisema polmonare panlobulare. Disordini del metabolismo di: acidi biliari, bilirubina, dell ossidazione degli acidi grassi,ecc 3

4 Deficit di alfa-1 antitripsina Morbo di Wilson Malattia caratterizzata da un difetto autosomico recessivo del metabolismo del rame, legato alla assenza o disfunzione di una proteina di trasporto ATPasi P-Type codificata sul braccio lungo del cromosoma 13. Esordio in genere alla pubertà. - Cirrosi epatica (talora esordio come epatite acuta fulminante) Degenerazione progressiva dei nuclei lenticolari (tremore, disfagia, disartria) Deposito corneale: anello di Keyser- Fleisher Dosaggio del rame sierico ed urinarioe della ceruloplasmina Colorazione della biopsia epatica con orceina Morbo di Wilson EMOCROMATOSI -1 caso su 300 abitanti presenta mutazione genica significativa -10% della popolazione generale portatrice di eterozigosi -Sovraccarico secondario a trasfusioni ripetute 8 talassemici). sovraccarico di ferro è presente anche in epatiti da HCV e da alcol e nel fegato grasso non alcolico. La forma primitiva è caratterizzata dall accumulo di ferro nei tessuti per un difetto congenito ( mutazioni gene HFE) di proteine di trasporto ( recettore) che regolano l assorbimento e la distribuzione del ferro proveniente dall alimentazione. Diagnosi sospetto: aspetti clinici; saturazione della transferrina > 45 %, ferritina > 500. Conferma biopsia epatica colorazione di Pearls, indice del ferro epatico > 36µmoli/g peso secco. Organi interessati: Fegato, pancreas, cute, cuore, articolazioni, testicoli, ipofisi 4

5 EMOCROMATOSI SPIDER NAEVI SPIDER NAEVI Volto, arti superiori, tronco (sempre sopra il diaframma) Unghie bianche 5

6 Retrazione dell aponeurosi palmare Dupuytren Ginecomastia Strie addominali Reticoli venosi superficiali 6

7 Elementi clinici di sospetto di evoluzione in cirrosi di una epatite cronica ECOGRAFIA. STUDIO DOPPLER Segni ecografici di IP Splenomegalia Ascite Spider naevi Splenomegalia? Leucopiastrinopenia Ipertrofia del lobo caudato all ecografia Rigidità o aumento di calibro della vena porta Diametro portale Vm del flusso portale Cirrosi epatica Laboratorio CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH Punteggio Ipersplenismo Anemia AST/ALT, GGT/FA + Ipergammaglobulinemia + Coagulopatia (già segno di scompenso) Albumina, Bilirubina, iones,... (già segni di scompenso) Alterazioni specifiche dell etiologia Ascite Encefalopatia Albumina (g/l) Bilirubina (mg/dl) Mal. colestatiche T. Protrombina % oinr Classe Punti A 5-6 B 7-9 C Assente Lieve Moderata No Grado I-II Grado III-IV > <2.8 <2 2-3 >3 < >10 > <30 < >2.3 Sopravvivenza Sopravvivenza a ad 1 anno 2 anni

8 Cirrosi epatica Conseguenze/complicanze Ipertensione portale - Sindrome iperdinamica Alterazioni del metabolismo glicidico, proteico, lipidico Insufficienza epatocellulare Epatocarcinoma IPERTENSIONE PORTALE DEFINIZIONE Sindrome clinica caratterizzata dalla elevazione costante del gradiente di pressione (HTP) esistente tra la vena porta e la vena cava inferiore (N 5-6 mmhg) HTP clinicamente significativo Formazione di VE: > 10 mmhg Emorragia da VE: > 12 mmhg Obiettivo terapeutico emodinamico HTP:CIRCOLAZIONE EPATICA EPORTO-SISTEMICA FORMAZIONE DI COLATERALI Fegato: doppio apporto vasculare (Venoso portale/arterioso: 70/30 nella norma) Colaterali porto-sistemici - Saltare l ostacolo del fegato malato Decomprimere il sistema venoso portale - Meccanismi: * Dilatazione/ipertrofia dei canalo pre-esistenti *Angiogenesi attiva *Sistemi anastomotici 8

9 Anastomosi portocava superiore: V. coronaria V. gastriche brevi Azigos-VCS Anastomosi portocava Posterior (Sistema Retzius): V. retroperitoneali V. renali VCI Residua circulazione fetale: Vena ombilicale. VCI ENDOSCOPIA DIGESTIVA Varici esofagee Varici gastriche Anastomosi portocava inferior: V. mesenteica inferiore Plesso emorroidario VCI Vene porta accesorie (V. di Sappey): Collaterali epatopete IP:ETIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE Qualsiasi processo che interferisca con il flusso sanguigno del territorio venoso portale Anatomica Emodinamica Pre-epatica Intra-epatica Post-epatica Pre-sinusoidale Sinusoidale Post-sinusoidale Esplorazione: Cateterismo delle vene sovraepatiche Endoscopia Digestiva Alta Ecografia Doppler IP:FISIOPATOLOGIA Legge di Ohm: P = Q R 1.- Aumento della resistenza vascolare epatica Componente meccanica: Sconvolgimento dell architettura vascolare epatica Componente attiva: Miofibroblasti (cells. stellate), endotelina, NO 2.- Vasodilatazione splacnica e aumento del flusso Vasodilatazione arteriolare multifattoriale ( NO) Mantenimento della IP 3.- Circolazione iperdinamica. Ipervolemia Risposta umorale (sistema adrenergico-sraa) Tachicardia/Ipotensione arteriosa/ridotto flusso renale (v. poi) 9

10 Cirrosi epatica Provvedimenti generali Nutrizione: dieta, non alcol Vaccinazione epatiti Evitare FANS, sedativi e farmaci epatotossici Gravidanze a rischio Valutazione del rischio chirurgico Cirrosi epatica Follow-up Revisioni cliniche c/6-12 mesi Ricerca di varici esofagogastriche c/2-3 anni/(da modificare in base al quadro endoscopico) Ricerca di epatocarcinoma Alfafetoproteina (poco sensibile) Ecografia (6 mesi) Cirrosi epatica Complicanze Ittero Ascite Disfunzione renale Emorragia da varici (esofagee/gastriche) Encefalopatia Infezioni Epatocarcinoma 10

11 Paziente con Cirrosi eascite Stigmate di cirrosi - Ginecomastia - Telangiectasie - Nevi aracneiformi - Circoli collaterali Cirrosi epatica storia naturale Sopravivvenza a 5 anni: Compensata: 90% Scompensata: < 20% Atrofia muscolare Ernia ombelicale Variazioni di prevalenza di mortalità per cirrosi ed HCC in Italia Cirrosi HCC Cirrosi epatica Indicatori di prognosi cattiva Atrofia epatica Malnutrizione Ascite refrattaria Disfunzione renale Encefalopatia epatica ricorrente 11

12 Follow-up del Paziente Cirrotico Scompenso della cirrosi CIRROSI SCOMPENSATA MAGGIORi Ascite PBE Sd. epato-renale / I Renale EDA per ipertensione portale Encefalopatia epatica MINORI Ittero Iponatriemia Cirrosi: storia naturale scompenso e sopravvivenza Ascite. Definizione % de pacientes Años Compensati Scompensati Deriva del greco askos : borsa o sacco Accumulo patologico di liquido nella cavità peritoneale. D Amico et al. Dig Dis Sci 1986; 31(5) 12

13 Ascite. Etiologia Ascite CAUSA Epatica Neoplastica Cardiaca Tubercolosi Renale (Postdialisi) Pancreatica FHF Altre NUMERO % Nel 75% secondaria a cirrosi. Un 50% di pazienti con cirrosi compensata svilupperà ascite nei successivi anni. L ascite è la complicanza più frequente della cirrosi. Mediana di sopravvivenza di circa 2 anni 1196 paracentesi in 576 pazienti (4.3%) di origine mista Runyon, Yamada 1991 Cirrosi Aumento delle resistenze al flusso portale Ipertensione portale Ossido nitrico Vasodilatazione splancnica Aumento della pressione capillare splancnica Formazione di linfa che eccede il ritorno linfatico ASCITE Sovraccarico arterioso Underfilling Ascite. Patogenesi Ginés et al. NEJM 2004 Recettori arteriosi e cardiopolmonari Attivazione di Vasocostrittori e fattori anti-natriuretici (NE, ATII, Aldosterone e ADH) Ritenzione di acqua e Sodio Deterioramento della Escrez. di H2O libera Vc renal Alterazioni renali nella Cirrosi Retenzione di Sodio E la alterazione renale più frequente E la alterazione renale più precoce Precede la formazione di ascite Consegue a riassorbimento a livello dei tubuli renali E presente in oltre il 40 % dei cirrotici con ascite Espansione del Vol. plasmatico Iponatremia da Diluizione SHR Ginés P. Semin Liver Dis 1997;17 (3) 13

14 Alterazioni renali nella Cirrosi Ritenzione di Acqua Non compare nei cirrotici senza ascite Nel 75 % dei cirrotici con ascite in seguito ad un sovraccarico di acqua Provoca iponatriemia da diluizione (30%) Fattori: filtrato, PGs, ADH,... Fattore prognostico molto sensibile Retenzione di H 2 O e Na + Fattori implicati Attivazione SRAA: - Angiotensina II: Vc, riassorbimento Na nel TCP - Aldosterone: Ritenzione di H 2 O e Na nel TCD Attivazione SNS Liberazione di ADH: stimolo del SNS Ginés P. Semin Liver Dis 1997;17 (3) Roberts L. Mayo Clin Proc 1996; 71(9) Ascite. Clinica e diagnosi CIRROSI CON ASCITE valutazione CLINICA: Distensione addominale indolore? Minimo 1.5 l di ascite Se no, <10% di possibilità - Ecografia Altri dati: precedenti o stigmate di epatopatia, vene giugulari, noduli ombelicali, edema AAII, anasarca, DIAGNOSI: - Esistenza: - Esplorazione fisica Percussione raggiata con variazioni di decubito - ECO (100 ml): altre - Causa: Paracentesi diagnostica Prima ascite Ricovero ospedaliero Sospetto di PBE ANAMNESI ESPLORAZIONE FISICA ANALISI DI LABORATORIO PARACENTESI DIAGNOSTICA ECOGRAFIA ADDOMINALE Epatopatia? Pressione arteriosa Epatopatia? Funzionalità epatica Urea o BUN Creatinina sierica Sodio siero e urine Proteine totali Conta cellulare (Neutrofili) coltura e citologico 14

15 Ascite. Ecografea 15

16 Paracentesi diagnostica Scartare peritonite batterica spontanea (PBS) Identificare la causa della ascite Parametri da determinare Proteine totali e albumina. <1g/l rischio PBE Conta cellulare e Neutrofili. Coltura aerobi e anaerobi. Abitualmente prot <25 g/l, neutrofili <250, coltura negativo Un 15% altri reperti. 16

17 Ascite Classificazione Etiologica Ascite Classificazione fisiopatologica Gradiente di albumina: Albumina nel siero Albumina nel l. ascitico Classificazione secondo il gradiente: TRASUDATO: Gradiente > 1.1 g/dl ESSUDATO: Gradiente < 1.1 g/dl TRASUDATO (SAAG > 1.1) Cirrosi / FHF Cardiopatia (ICC) Epatite Alcolica Budd-Chiari Trombosi VCI Fegato metastasico Trombosi portale / EVO Mixedema ESSUDATO (SAAG < 1.1) Carcinomatosi peritoneale Infezioni(TBC) Asciti pancreatica Ascite biliare Nefropatia (postdialisi) Chilosa Sierositi Ascite cirrotica. Classificazione ASCITE NON REFRATTARIA Grado 1. Ascite ecografica, non evidenziabile con l esplorazione Grado 2. Ascite evidenziabile con l esplorazione clinica. Grado 3. Ascite tesa ASCITE REFRATTARIA (5-10%) Intolleranza ai diuretici Senza risposta ai diuretici Trattamento della ascite. Obbiettivi Eliminazione del liquido intraaddominale. Bilancio negativo del Sodio. Aumento della escrezione urinaria di Sodio. Restrizione di Sodio e/o diuretici. Paracentesi evacuativa 17

18 Trattamento della ascite. Riposo- Aumenta il filtrato glomerulare, l escrezione urinaria di sodio e la risposta a diuretici dell ansa Favorisce il bilancio negativo del sodio e la perdita di liquido extracellulare. Restrizione di sodio Circa un 10-20% eliminano quantità elevate dy sodio(>50 meq/dí). Controllo dell ascite con riduzione di sodio nella dieta. Ritenzione moderata di sodio: opportuni ance diuretici. Restrizione di sodio meq(1-2 g) Trattamento della ascite. Diuretici. Antagonisti dell Aldosterone: Spironolattone e canreonatodi potassio. Molto natriuretico nei cirrotici, poco nei sani. Effetto farmacologico tardivo : ore. Assorbimento favorito da alimenti. Dosi iniziali mg/dí fino a 400. Iperpotassiemia. Ginecomastia Furosemide: non come farmaco unicoa. Associato a spironolattone. Effetto rapido: a partire da 30 minuti,fino a 3-4 ore. Se vi è scarsa ritenzione di sodio usare con cautela. Ipopotassiemia Funcione renale e ascite Impiego di diuretici H 2 O Furosemide Na + + H 2 O Na + K + Iperaldosteronismo Na + K + Spironolattone Na + K + ASCITE Trattamento. Raccomandazioni generali 1. Ascite grado 1: Soppressione/diminuzione del sodio nella dieta. Dosi basse di diuretici. 2. Ascite grado 2: Soppressione del sodio nella dieta. Dosi alte di diuretici. 3. Ascite grado 3: Sopressione del sodio ella dieta. Dosi alte di diuretici ± Paracentesi evacuative periodiche (+Albumina IV). TIPSS / Trapianto epatico 18

19 Paracentesi evacuativa Complicanze Emorragia. Ematomi. Uscita di liquido dal foro di puntura. Disfunzione circolatoria. Controindicazioni Infezioni attive. Coagulopatia grave. Aderenze o briglie peritoneali. NECESSITA DI ASSOCIARE INFUSIONE DI ALBUMINA ASCITE GRADO 2 Trattamento Monitorizzazione della risposta - Peso (diminuzione di > 500 gr/d se edemi. 500 gr/d se no) - Escrezione urinaria di sodio (importante in pazienti senza risposta al trattamento o che richiedano dosi alte di diuretici) - Ecografia di controllo. Trattamento di mantenimento Fase 1: riduzione della dose di diuretico(i) alla metà. Mantenimento della dieta iposodica Fase 2: mantenimento della stessa dose di diuretici. Reintroduzione progressiva del sodio Fase 3: soppressione dei s diuretici ASCITE REFRATTARIA. Trattamento ASCITE REFRATTARIA Assenza di risposta a : 1.- Spiron. 400mg/dí + Furos. 160 mg/dí 2.- Comparsa di complicanze con dosi minori TIPS. Schema PARACENTESI TOTALE PIU ALBUMINA ( 8 g/l) Dieta iposodica (<80mEq/dí) Trattamento diuretico se sodio urinario > 30mEq/dí Diuretici + Paracentesi ripetute Con albumina IV Recidiva della ascite TIPS Traspianto? Indicazioni Recidiva molto frequente Ascite tabida Controindicazioni Child Pugh >13 Encefalopatia cronica 19

20 Iponatriemia nella Cirrosi Concentrazione sierica di sodio < 130 meq. Prevalenza di circa 30%. Successiva alla ritenzione di sodio e comparsa di ascite. Diminuzione della escrezione renale di acqua libera. Aumento della quantità totale di sodio e liquido extracellulare: DILUIZIONALE. PROGNOSI CATTIVA Iponatriemia del cirrotico. Trattamento Restrizione idrica a ml/dí. Inefficaci soluzioni saline ipertoniche. Farmaci antagonisti degli ormoni antidiuretici che aumentano l escrezione di acqua libera da soluti: ACQUARETICI Sindrome Epato-Renale Definizione Ascite e SER Importanza prognostica Compare nel 10% dei cirrotici Deterioramento della funzionalità renale FUNZIONALE Malattia epatica basale e IP-Portale Alterazioni nella circolazione arteriosa Aumento dei sistemi vasoattivi: - Vd arteriolare: ipotensione, RVS. - Vc renale: Flusso renale, GFR Bataller R. Semin Liver Dis 1997;17 (3) Ginés et al. New Engl J Med

21 Sindrome Epato-Renale. Fisiopatologia Cirrosi e Ascite Ipertensione portale Diminuzione della resistenza Vascular e sistemica Vasodilatazione eplancnica Diminuzione volume plasmatico efficace Stimolazione dei sistemi vasocostrittori Cirrosi avanzata Diminuzione dei Vd locali e aumento dei Vc locali Síndrome epatorenale Vasocostrizionr renale Ipertensione portale Cirrosi iniziale Aumento dei vasodilatatori sistemici e renali Conservazione della perfusione renale Sindrome Epato-Renale Criteri Diagnostici MAGGIORI Creatinina > 1.5 mg/dl o ClCr < 40 ml/min Assenza du shock, perdita fluidi, infezione o impiego di farmaci nefrotossici Assenza di miglioramento con fluidi (SF 1.5 L) o la sospensione dei diuretici Proteinuria < 500 mg/dí e ECO renale normale. MINORI Diuresi < 500 ml/d - Na + nelle urine <10 meq/l Osmol u > Osmol pl - < 50 emazíe u x CM < 130 meq/l Na + pl Arroyo V et al Hepatology 1996;23 Sindrome Epato-Renale Fattori precipitanti Ittero progressivo Infezioni gravi: sepsi,pbs Emorragia digestiva Alterazioni di volume. Paracentesidigrandivolumi Farmaci: diuretici, FANS Contrasto intravenoso Wong F. Liver Transpl Surg 1996;2(5) SINDROME EPATORENALE. INSUFfICIENZA RENAL in Cirrotico (creatinina sierica >1,5 mg/dl) Disidratazione Farmaci nefrotossici INSUF. RENAL PRERENALE Shock NECROSI TUBULARE ACUTA Segnidiinfezione INSUFFICIENZA RENALE INDOTTA DA INFEZIONI Persistenza di I renale dopo risoluzione di infezioe Proteinuria e/o ematuria Ecografía renale anormale SINDROME EPATORENALE Diagnosi NEFROTOSSI- CITA NEFROPATIA ORGÁNICA Clinica/ Esplorazione Analitica Ecografia renale 21

22 Sindrome epatorenale. Prevenzione. Peritonite batterica spontanea: frequente complicazione con SHR Albumina 1.5 g/kg peso al momento della diagnosi e 1 g dopo 48 ore. Epatite alcolica grave: pentoxifillina. Peritonite Batterica Spontanea Generalità E l infezione del liquido ascitico in assenza di qualsiasi focolaio di infezione Possibile in ogni cirrotico con ascite Prevalenza del 10-30% dei ricoveri Non sempre sintomatica Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32: PBS. Batteri enterici Fisiopatologia Batteri non enterici Peritonitie Batterica Spontanea Manifestazioni cliniche (%) Ittero 85 Migrazione Vena porta Febbre 67 transmurale Dolore Addominale 60 Translocazione Confusione 57 Difesa addominale 50 Rimbalzo addominale 42 Batteriemia Abolizione dei borborigmi 42 Diarrea 34 Colonizzazione del liquido ascitico Ipotensione 27 Ipotermia 11 Peritonite Batterica Spontanea Rimola A. Oxford Texbook of Clinical Hepatology 1999 Hoefs, Runyon, Dis Mon,

23 Peritonitie Batterica Spontanea Generalità Deve essere esclusa ogni volta che: Si ricoveri un cirrotico con ascite (specie se EDA) Cirrotici con segni clínici addominali (dolore, rimbalzo, dismotilità) Segni sistemici di infezione (febbre, leucocitosi, shock settico) Alterazioni brusche: encefalopatía, insufficienza renale, acidosi, squilibri ionici,... Peritonite Batterica Spontanea Diagnosi di laboratorio (1) Conta dei PMN > 250 per ml Conta dei PMN > 500 per ml è più specifica ma meno sensibile Se liquido ematico (> Em/ml) ridurre i 1 PMN per ogni 250 Em Risultato in pochi minuti Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32: Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32: Peritonitie Batterica Spontanea Batteri isolati PBS con coltura positiva Bacilli Gram negativi E. Coli Klebsiella spp Altri Cocchi Gram positivi Stp. Pneumoniae Altri streptococchi Staphylococcus Aureus PBS con coltura negativa 82 (67%) Peritonitie Batterica Spontanea Diagnosi. Riassunto (3) Sempre mediante paracentesi Conta dei PMN > 250 per ml Coltura positiva Assenza di focolai addominali della infezione 41 (33%) Navasa M. Semin Liver Dis 1997; vol 17(4) Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32:

24 Peritonitie Batterica Spontanea Varianti della PBS Ascite neutrofila Comportamento simile alla PBS Trattamento antibiotico Bacteriascite Decorso variabile Ripetere la paracentesi per decidere Trattamento antibiotico egualmente? Peritonitie Batterica Spontanea Trattamento Antibiotico Cefotaxima: 2 gr/6 h IV - 2 gr/ 12 h IV Durata del trattamento: 5-10 giorni Alternative: Cefalosporine 3ª generazione Amoxicilina + Clavulanico Aminoglucosidi controindicati Via orale: Pefloxacina / Ofloxacina Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32: Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32: Peritonitie Batterica Spontanea Conferma di risposta La infezione si risolve nel 90% dei casi Scomparsa dei sintomi Paracentesi di controllo dopo 48 ore Differente sopervvivenza se caduta 92% vs 66% Se non vi è diminuzione di > 25 % PMN: Cambio di antibiotico / confermare coltura Sospetta PB secondaria Peritonite Batterica Spontanea Necessità di profilassi Pazienti con episodi precedenti di PBS : recidiva annuale del 50% Pazienti con Prot T LA < 10 g/l e/o bilirubina > 2.5 mg/dl Pazienti che entrano con EDA (7-15%). Se ascite e Eda 30-50% PBS. Pazienti in lista per trapianto epatico? Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32: Rimola A. Consensus Document. J Hepatol 2000; 32:

25 Peritonite Batterica Spontanea Trattamento per la profilassi Norfloxacina 400 mg/dí VO a tempo indefinito 400 mg/12 ora VO/SNG se ricovero per EDA (7d) Altri farmaci Ciprofloxacina 750 mg/settimanali VO Ofloxacina 400 mg IV/VO Amoxicillina Ac. Clavulanico Cotrimoxazolo 25