Controindicazioni Valutazione pre-biopsia

GLOMERULONEFRITI Diagnosi Biopsia renale GN primitive : le lesioni anatomofunzionali sono limitate ai glomeruli GN secondarie : il coinvolgimento glomerulare consegue ad un processo morboso primitivamente extra-renale Classificazione Conoscenza processi patologici Programmazione terapeutica Stima della prognosi delle malattie renali valutabili con biopsia renale Indicazioni Alterazioni glomerulari Alterazioni tubulo-interstiziali Indicazioni Insufficienza renale acuta - non attribuibile a deplezione di volume o patologia ostruttiva Insufficienza renale cronica lieve Anomalie urinarie - proteinuria persistente -ematuria Sindrome nefritica Sindrome nefrosica Trapianto renale Controindicazioni Valutazione pre-biopsia ASSOLUTE RELATIVE Anamnesi accurata Diatesi emorragiche Terapia anticoagulante Posizioni anomale del rene Obesità grave Rene unico non trapiantato Ipertensione arteriosa Ipotensione Tumori Idronefrosi Ascessi Pielonefrite Cisti Sintomi di uremia Esame obiettivo Esami di laboratorio Esami strumentali 1

Valutazione pre-biopsia Esami strumentali Ecografia renale bilaterale Eventualmente altre indagini: - Urografia - Tomografia assiale computerizzata - Scintigrafia renale sequenziale Valutazione pre-biopsia Esami di laboratorio Esame urine Urinocoltura Creatininemia, azotemia Emocromo con formula e piastrine Attività protrombinica Gruppo sanguigno Valutazione pre-biopsia Quadro ematologico - Anemia (Hb > 10g/dl) - Piastrinopenia (> 100.000/mm 3 ) Quadro coagulativo - Attività protrombinica e APTT - Tempo di emorragia (3-7 minuti) Incidenza delle principali complicanze riportate in letteratura Ematoma perirenale 1-85% Macroematuria 5-9% Fistola artero-venosa 15-18% Anemia importante 0.4-2.9% Infezioni 0,1-6% Nefrectomia 0.1-0.3% Morte 0.1-1% IRA ostruttiva da coaguli Occasionale 2

Utilità della biopsia renale Per ottenere un adeguato numero di informazioni per formulare una diagnosi precisa il campione deve essere esaminato alla: - Microscopia ottica - Immunofluorescenza - Microscopia elettronica Meccanismi patogenetici GN 1. Depositi immuni x localizzazione glomerulare IC formati in circolo 2. Depositi immuni formati in situ x interazione tra Ab circolante e Ag strutturale fisso MBG 3. Depositi immuni formati in situ x interazione tra Ab circolante e Ag strutturale mobile 4. Depositi immuni formati in situ x interazione tra Ab circolante e Ag secreti o dismessi da cellule glomerulari 3

Meccanismi patogenetici GN 5. Depositi immuni formati in situ x legame Ab con Ag esogeni o endogeni non glomerulari ma ivi impiantati 6. Lesioni glomerulari da ipersensibilità cellulare 7. Lesioni glomerulari dette pauci-immuni associate alla presenza di Ab anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) Immunofluorescenza renale Glomerulopatie diagnosticate con IF GN da Ab anti-membrana basale glomerulare GN a depositi mesangiali di IgA o di IgM Glomerulopatie confermate dall IF GN proliferativa endocapillare GN membranosa GN membranoproliferativa tipo I e tipo II Glomerulopatie con depositi non specifici/assenti GN a lesioni minime Glomerulopatie con depositi focali Glomerulosclerosi focale e segmentale Classificazione GN primitive Non proliferative Gn a lesioni minime Glomerulosclerosi focale e segmentale Gn membranosa Proliferative Gn proliferativa endocapillare essudativa Gn proliferativa mesangiale (IgA, IgM) Gn membranoproliferativa Gn prolif. Extracapillare Sindrome nefrosica Sindrome nefritica GN PRIMITIVE Registro Italiano Biopsie renali Anni 1987-2000 (n. 19.878) ESORDIO CON S. NEFROSICA: FREQUENZA DIVERSE GN Registro Italiano Biopsie renali GN Post-streptococcica GN Semilune GN MP GN LM GN IgM 2% 3% 4% 7% 8% 8% GN Mesangioproliferativa 12% GSFS GN proliferativa mesangiale IgA 35% 21% GNM Crioglobulinemia GN Mesangioproliferativa 1% 2% GN IgA 4% Diabete 4% GN Membranoproliferativa 6% Amiloidosi 7% 8% LES Altre 13% 13% GSFS GNM 30% 12% GN LM 4

N SECONDARIE Glomerulopatia a lesioni minime ALTRE 38% LES 13% VASCULITI 8% NECROTIZZANTI Causa più frequente di sindrome nefrosica in età pediatrica 6% AMILOIDOSI 1% GNA 4% POSTINFETT. RENE NORMALE 4% 2% 7% 3% S. H 3% NEFRITE INT. 7% NEFROSCLEROSI ṄECROSI DIABETE CRIOGLOBUL. TUBULARE 2% 2% MALATTIE S.E.U. EREDITARIE 60% dei bambini hanno 2-6 anni Rara al di sotto di 1 anno Rapporto M/F 2:1 nei bambini piccoli Glomerulopatia a lesioni minime EZIOLOGIA 90% Idiopatica 10% associata a linfoma Hodgking, farmaci ( interferone, FANS), virus PATOGENESI Clone di cellule T aberrante con produzione di citochine permeabilizzanti Quadro clinico Edema ortostatico poi generalizzato > peso corporeo Ascite Versamento pleurico Dolore addominale Vomito, diarrea Esame obiettivo Correla con la gravità dell edema Difficoltà respiratoria Ernia inguinale e/o ombelicale P.A. in genere normale Laboratorio Proteinuria > 3,5/gr/die/1.73 sup. corporea Alterazione quadro proteico < albumine > α 2 e β globuline < IgG Iperlipemia: > colesterolo > trigliceridi > VLDL e LDL Vi può essere > fibrinogeno > fattori VII,VIII e X < fattori IX e XII Antitrombina III normale o < 5

Complicanze Edemi Ipovolemia e IRA Malnutrizione proteica Iperlipemia e aterosclerosi accelerata Aumentata suscettibilità alle infezioni Aumentata tendenza a fenomeni tromboembolici PROGNOSI In genere buona nel lungo termine Elevata tendenza a recidivare Buona risposta alla terapia immunosoppressiva 6

Terapia Trattamento non specifico Edema: - restrizione sodica - furosemide e spironolattone Infezioni: terapia antibiotica Episodi trombotici: - eparina, dicumarolici Trattamento specifico Steroidi Altri immunosoppressori:ciclofosfamide, ciclosporina, mofetil micofenolato Glomerulosclerosi focale e segmentale Eziologia Idiopatica 90% Forme secondarie: AIDS, neoplasie, grave obesità, assunzione di eroina Patogenesi Ignota. Ipotizzato meccanismo tossico diretto sui podociti verosimilmente mediato da citochine prodotte da un clone T aberrante Incidenza 10-15% GN primitive Razza negra: più frequente ed evoluzione più sfavorevole Rapporto M/F 2:1 Quadro clinico Sindrome nefrosica 2/3 dei casi Proteinuria isolata o + microematuria 1/3 dei casi Ipertensione arteriosa - bambini 15-45% - adulti 50-60% l Dati di laboratorio Proteinuria non selettiva 70-80% spesso associata a microematuria Complementemia: C 3 e C 4 normali Spesso riduzione GFR all esordio 7

Decorso e prognosi Evoluzione verso ialinosi glomerulare e IR tra 1-20 anni Remissioni complete più frequenti nei bambini (29%) che negli adulti (8%) Segni prognostici negativi Proteinuria elevata e persistente Iperlipidemia grave Ipertensione arteriosa severa Ialinosi arteriolare Segno prognostico favorevole Risposta alla terapia steroidea TERAPIA GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA Corticosteroidi os ( alta frequenza di recidive alla sospensione) Steroidi ev + ciclofosfamide per os Ciclosporina (4-5 mg/kg/die) + prednisone dì alterni ( 0,5 mg/kg) Plasmaferesi GNM primitiva GNM secondaria -infezioni: lebbra, sifilide, epatite B, schistosomiasi - malattie sistemiche: LES, connettivite mista, dermatomiosite, sarcoidosi - neoplasie: carcinomi, linfomi, leucemie - farmaci: sali d oro, mercurio, D penicillamina, probenecid, captopril) Eziologia e patogenesi Eziologia sconosciuta Fattori immunogenetici: ruolo predisponente Europa: HLA-DR3 Giappone: HLA- DR2 IC evidenziabili in circolo in molte forme secondarie Incidenza Rara nel bambino Adulti dopo 30 anni Quadro clinico Sindrome nefrosica Proteinuria asintomatica talora associata a microematuria Ipertensione arteriosa 20-30% Insufficienza renale moderata 10-15% 8

Esami di laboratorio Proteinuria > 3g/die C3 e C4 spesso normali IC spesso assenti nelle forme idiopatiche Decorso e prognosi Prognosi più favorevole nei bambini 50% remissione entro 5 anni Sopravvivenza renale a 10 anni > 90% Segni prognostici negativi Persistenza di proteinuria nefrosica Presenza di lesioni tubulo-interstiziali Decorso e prognosi Prognosi più favorevole nei bambini 50% remissione entro 5 anni Sopravvivenza renale a 10 anni > 90% Segni prognostici negativi Persistenza di proteinuria nefrosica Presenza di lesioni tubulo-interstiziali 9

TERAPIA Alte dosi di steroidi Schema Ponticelli: steroidi e clorambucil a mesi alterni per 6 mesi Ciclosporina Mofetil micofenolato Antiaggreganti piastrinici ACE-inibitori Glomerulonefrite post-infettiva Streptococco B emolitico di gruppo A Tipi 1,3,4,6,12,25,49 per le infezioni rinofaringee Tipi 2,49,55,57,60 per le infezioni cutanee Altri agenti responsabili di GN post-infettiva Stafilococchi Pneumococchi Brucelle Citomegalovirus Meningococchi Salmonelle Coxackie ESORDIO 2-12 anni 80% < 2 anni meno 5% > 40 anni 15% Sede di infezione Tratto respiratorio superiore Cute Orecchio medio Periodo di latenza dopo l infezione 1-2 settimane dopo infezione vie respiratorie 3-6 settimane dopo infezione cutanea F PATOGENESI IMMUNITARIA Non isolato Ag patogeno a livello glomerulare Presenza di IC circolanti < frazione C3 Positività glomerulare per IgG e C3 in immunofluorescenza 10

PATOGENESI IMMUNITARIA DUE POSSIBILITA TEORICHE Ag nefritogeno è componente di certi streptococchi Il nefritogeno è componente dell ospite che diviene autoantigenico x effetto dell infezione streptococcica QUADRO CLINICO Sindrome nefritica acuta Ematuria spesso macroscopica Oliguria con insufficienza renale acuta Edema Ipertensione arteriosa DATI DI LABORATORIO Titolo antispreptolisina O > nel 60-80% pz C3 IC circolanti ( 1 a settimana di malattia) 11

PROGNOSI I.R. e ritenzione idrosalina regrediscono presto Normalizzazione P.A. Proteinuria e microematuria regrediscono in qualche mese C3 torna alla norma in qualche settimana Rara I.R. terminale TERAPIA Restrizione idrosalina Diuretici dell ansa Farmaci antiipertensivi Dialisi se presente uremia o iperk + GN proliferativa mesangiale a depositi di IgA (malattia di Berger) INCIDENZA Europa 20-30% Asia 30-40% America < 20% Range di età 10-50 anni M/F 2,5/1 Gn con maggiore frequenza nel mondo Eziologia e Patogenesi Eziologia ignota IgA depositate nel mesangio derivano dal circolo, verosimilmente costituite da IC contenenti IgA Parte delle IgA sono polimeriche ( catene J e legame componente secretore) Appartengono alla sottoclasse A1 Eziologia e Patogenesi Eziologia e Patogenesi IgA depositate derivano dal circolo Alta incidenza di recidiva nel rene trapiantato Scomparsa dei depositi se il rene viene trapiantato in altro soggetto IgA sieriche e IgA1 polimeriche esaltata funzione T-helper aspecifica e > produzione di IL-2 con persistente attivazione linfocitaria IgA1 polimeriche presenti a livello delle mucose 12

Quadro clinico Esordio concomitante ad episodi infettivi Macroematuria ricorrente 30-60% o Macroematuria episodica 14-24% associata o meno a proteinuria Microematuria persistente associata o meno a proteinuria 50-70% Sindrome nefrosica 5-10% Ipertensione arteriosa 20-30% Esami di laboratorio IgA sieriche > nel 5 0 % dei casi Talora IC contenenti IgA Urine: macro o microematuria associata o meno a proteinuria Filtrato glomerulare: in genere normale all esordio 13

Prognosi In genere buona 5-10 % evoluzione in IRC nei primi 5 anni e nel 20-50 % dopo 20 anni Segni prognostici negativi Creatinina > 1,4 mg/dl Proteinuria > 1 g/die Ipertensione arteriosa Sesso maschile - Età avanzata Istologia renale Sclerosi glomerulare Lesioni tubulo-interstiziali Proliferazione extracapillare TERAPIA Tentativi con diversi farmaci Steroidi Immunosoppressori ( ciclofosfamide, azatioprina) Ciclosporina Anti-aggreganti piastrinici Terapia dell ipertensione Utili ACE-inibitori ( a scopo antiproteinurico ed antiipertensivo) GN Membranoproliferativa Incidenza nettamente ridotta 20 % negli anni 70 1-2 % negli ultimi anni Più frequente nei giovani adulti Rara dopo i 30 anni e nell infanzia M/F 1/1 GN membranoproliferativa GNMP Primitiva (Tipo I, tipo II, tipo III) GNMP Secondaria Infezioni (Epatite B e C, ascessi viscerali, endocardite infettiva, nefrite da shunt, Malaria quartana, N. da schistosoma e Mycoplasma) Patologie reumatologiche ( LES, sclerodermia, s.sjogren, sarcoidosi, crioglobulinemia) Neoplasie ( Carcinoma, linfoma, leucemia) Malattie ereditarie ( Deficit a1 antitripsina, Deficit di C2 o C3 ) Eziologia e Patogenesi Eziopatogenesi sconosciuta Evidenze suggeriscono patogenesi da IC Marcata ipoc3 x attivazione della via alterna AutoAb IgG diretto contro la convertasi della via alterna (C3 nefritic factor) che stabilizzando la convertasi, determina il clivaggio del C3 nativo Eziologia e Patogenesi Attivazione del Complemento: Flusso e infiltrazione di cellule infiammatorie Attivazione PLT e meccanismi coagulazione deposito di fibrina e danno cellule endoteliali Eventi che > produzione di PDGF e TGFbeta che favoriscono: Proliferazione delle cellule mesangiali Deposito di proteine della matrice extracellulare Reclutamento di altre cellule infiammatorie 14

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Quadro clinico Infezioni vie aeree superiori 30-40% Sindrome nefrosica 30-50% Sindrome nefritica acuta 20-30% Proteinuria asintomatica + ematuria 20-30% Ipertensione arteriosa 30-40% Filtrato glomerulare ridotto 50% Prognosi A 10 anni 50% uremia terminale Remissione completa (12% bimbi, 7% adulti) Esami di laboratorio Micro o macroematuria Proteinuria > 3g/die 30-50% C3 C3 nefritic factor 20% Crioglobuline o IC circolanti 30-60% Riduzione GFR Terapia Steroidi Ciclofosfamide + warfarin + dipiridamolo Dipiridamolo + aspirina FANS (indometacina) talora associati a ciclofosfamide ACE-inibitori e antagonsti recettoriali Recidiva nel rene trapiantato 20-30% GN membranoproliferativa tipo II Associazione con infezioni da mycoplasma pneumoniae e lipodistrofia parziale Non evidenze per ruolo da IC Consumo di C3 x via alterna (70% C3NF) Non nota la natura dei depositi: non contengono né Ig né C Verosimile che il materiale sia di origine extrarenale(alta incidenza di recidiva nel rene Tx) Rara (1%). Frequente al di sotto dei 20 anni 16

Decorso e prognosi Prognosi sfavorevole 70% IR terminale in 8 anni S. nefrosica: segno prognostico sfavorevole Alta recidiva nel rene Tx (80-90%) Terapia Approccio come per la tipo I GN proliferativa extracapillare GN rapidamente progressiva GN proliferativa extracapillare Proliferazione extracapillare (semilune) in più del 50% dei glomeruli Tipo I: Ab anti-membrana basale glomerulare Tipo II: da IC Rapido deterioramento della funzione renale Tipo III: extracapillare pauciimmune, senza depositi immuni GN proliferativa extracapillare Proliferazione extracapillare: rottura anse capillari passaggio fattori coagulazione e piastrine depositi di fibrina stimolo proliferazione cellulare (PDGF) GNRP Meccanismi patogenetici Pattern immunofluorescente GNRP tipo I Depositi lineari di IgG lungo MBG GNRP tipo II Estesi depositi granulari di IC ( LES, IgAN, GN mesangiocapillare, GN crioglobulinemica) GNRP tipo III Pochi o assenti depositi immuni 17

Frequenza GNRP per gruppi di età (Little, Pusey) Età 10-19 20-39 40-64 >65 Anti-GBM 15% 24% 2% 11% Immunocomplessi 50% 48% 30% 8% Pauci-immunne 35% 28% 68% 82% GNRP tipo I Quadri clinici isolati GN da Ab anti-mbg S. Goodpasture ( GN + emorragia polmonare) Associazioni Traumi renali ( litotripsia, ostruzione ureterale) 10-15% vasculiti ANCA-pos. (P-ANCA) Sindrome di Alport post-trapianto renale GN membranosa Linfoma GNRP tipo I Febbre, perdita di peso, sintomi cutanei ed articolari Strie emorragiche escreato o emorragia o infiltrati polmonari alla Rx (50-75%) Insufficienza renale avanzata Proteinuria moderata, ipertensione non comune Positività per Ab anti-mbg con titolo che correla con gravità della malattia ANCA positivi nel 20-30% GNRP Tipo II Associazioni Stati infettivi GN postinfettiva Endocardite Shunt atrioventricolari HIV / CMV Malattie sistemiche da IC Schoenlein-Henoch LES / Crioglobulinemia S. Reiter / Gammopatia monoclonale GN primitive IgA GN membranoproliferativa GN membranosa GNRP tipo II GNRP con IF positiva per depositi granulari di Ig e/o C Insufficienza renale ingravescente Sintomi clinici e dati di laboratorio correlati alla malattia cui si associa 18

GNRP Tipo III Quadri clinici isolati GNRP tipo III ANCA-associata Associazioni Poliarterite microscopica Granulomatosi di Wegener Churg-Strauss GNRP Tipo III Sintomi generali: febbre, artralgie migranti, mialgie Lesioni cutane: porpora, noduli,ulcere focali, livedo reticularis o orticaria) S. nervoso: neuropatia periferica S. gastroenterico: dolori addominali, ulcerazioni ischemiche, perforazioni intestinali C-ANCA (anti-pr3): Wegener P-ANCA (anti-mpo): micropoliarterite o forma confinata al glomerulo 19

Laboratorio Urine: proteinuria non nefrosica, microematuria Filtrato glomerulare: ridotto TipoI: Ab anti-mbg e complemento normale Tipo II: IC circolanti, crioglobuline, C3 e C4 talora ridotti Tipo III: 70-80% dei casi presenti Ab- ANCA. Normale C. Terapia GNRP Induzione Pz con emorragia polmonare e/o IR avanzata: scarsa prognosi Plasmaferesi (almeno 5 nei primi 7 gg) Ciclofosfamide Metilprednisolone ev Terapia GNRP tipo III - Mantenimento Switch ciclofosfamide azatioprina in 3-6 mesi Durata tratt. azatioprina: almeno 2 anni. Trattamento + prolungato x WG o PR3-ANCA Mofetil micofenolato 20