APPROCCIO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO NEI SOGGETTI CON NODULI TIROIDEI Perugia 28 Maggio 2016 Inquadramento nosografico dei noduli tiroidei Dr. Stefano Laureti
Nodulo tiroide (definizione) Aumento di volume circoscritto della tiroide, ben delimitabile dal tessuto circostante. Può presentarsi come nodulo singolo o in forma multinodulare, nell ambito di una ghiandola normale o di un gozzo. E generalmente indipendente dal livello di funzione ghiandolare e dalla presenza di autoimmunità tiroidea.
Nodulo tiroide (epidemiologia) La prevalenza è influenzata da: - caratteristiche della popolazione studiata (etnia, età, sesso, livello di apporto iodico, esposizione a fattori di rischio specifici) - modalità di indagine (palpazione, tecniche di immagine, riscontro autoptico)
Nodulo tiroide: fattori eziologici SESSO ETA IODIO GENETICA RADIAZIONI Esposizione ad altri fattori di rischio
HYPOTHESIS OF THYROID NODULAR TRANSFORMATION Krohn K et al., Endocr Rev 2005
Prevalenza nodulo tiroide ed apporto iodico Normale apporto iodio Carente apporto Iodio Palpazione 3-7% 10-15% US 20-40% 30-60%
Classificazione iodocarenza Iodiuria (mediana) mcg/l e prevalenza gozzo Classificazione Prevalenza gozzo < 20 Deficit severo > 30% 20-49 Deficit moderato 20-29.9 % 50-99 Deficit lieve 5-19.9 % 100-199 Ottimale < 5% 200-299 Più che ottimale - > 300 Possibile eccesso -
Distribuzione geografica della patologia nodulare tiroide e carenza iodica NORD 6-10% CENTRO 6-20% PICCHI DI PREVALENZA ZONE MONTANE > 30% ISOLE 15-20% SUD 15-20%
Prevalenza noduli tiroide Aree iodosufficienti palpazione 3-7 % imaging - autoptico 30-35 % Aree iodocarenti palpazione 10-15 % imaging - autoptico 40-50 %
Lesioni istologiche alla base della patologia nodulare della tiroide Non neoplastiche Iperplasia nodulare Tiroiditi Benigne Cisti Neoplastiche Adenoma follicolare Adenoma trabecolare ialinizzante Incerto potenziale di malignità Tumore ben differenziato ad incerto potenziale di malignità Epiteliali Carcinoma papillare Carcinoma follicolare Carcinoma scarsamente differenziato Maligne Carcinoma anaplastico Carcinoma midollare Non epiteliali Metastasi Linfoma, angiosarcoma ecc. Rene, Polmone, Mammella, Colon - WHO Classification of tumours 2004 - Chernobyl Pathology Group
Nodulo tiroide (eziopatogenesi) La maggioranza dei noduli è BENIGNA Circa il 2-5% dei casi è di natura MALIGNA (indipendentemente dalle dimensioni) La maggioranza delle lesioni maligne è rappresentata da tumori differenziati della tiroide Solo una minima parte è rappresentata da linfomi, sarcomi e tumori metastatici
Nodulo tiroide (rilevanza clinica) L importanza clinica dei noduli tiroidei è essenzialmente legata alla necessità di escludere la presenza di una lesione maligna
Valutazione diagnostica del nodulo tiroideo Anamnesi/esame obiettivo Esami di laboratorio Ecografia tiroidea Scintigrafia tiroidea Esame citologico (FNA)
STORIA CLINICA ANAMNESI DATI ANAMNESTICI RILEVANTI ETA STORIA PERSONALE E FAMILIARE DI MALATTIA TIROIDEA O TUMORE PRECEDENTI IRRADIAZIONI TESTA E COLLO MASSA IN CRESCITA COLLO DOLORE REGIONE ANTERIORE COLLO DISFONIA, DISFAGIA, DISPNEA SINTOMI DA IPO O IPER-TIROIDISMO USO DI FARMACI O SUPPLEMENTI CONTENETI IODIO N.B.: MOLTI NODULI SONO ASINTOMATICI E BENIGNI, MA L ASSENZA DI SINTOMI NON ESCLUDE LA MALIGNITA
Nodulo tiroide (SINTOMI) La maggior parte dei pazienti è ASINTOMATICO o presenta SINTOMI ASPECIFICI Manca un chiaro rapporto fra la presenza di sintomi locali o generali e la natura benigna o maligna della lesione La maggior parte dei Ca tiroidei differenziati è sostanzialmente asintomatica ed è caratterizzata da crescita relativamente lenta
Possible Causative Factors Involved in Thyroid Cancer Development Radiation (Radioactive fallouts, medical use of X-Rays, 131 I) Iodine intake (Iodine provision influences histotype) Autoimmune thyroiditis (Increase in TSH or production of proinflammatory cytokines) Diet and lifestyle (Nitrite and nitrate, polybrominated diphenyl ethers) Environmental pollutants (Heavy metals) Cancro e tiroide Vigneri R et al. Curr Opin Oncol 2014
ESAME FISICO SI RACCOMANDA UN ATTENTO E MIRATO ESAME FISICO DELLA GHIANDOLA TIROIDE E DEI LINFONODI CERVICALI RIPORTARE I SEGUENTI DATI: VOLUME E CONSISTENZA DELLA TIROIDE POSIZIONE, CONSISTENZA, DIMENSIONI E NUMERO DEI NODULI TENSIONE DEL COLLO O DOLORE IL RISCHIO DI CANCRO NON E SOSTANZIALMENTE DIFFERENTE NEI PAZIENTI CON NODULO SINGOLO RISPETTO A QUELLI CON GOZZO MULTINODULARE
Nodulo tiroide (segni e sintomi sospetti per malignità) Accrescimento del nodulo rapidamente progressivo (settimane o mesi) Fissità e durezza del nodulo Adenopatia cervicale con caratteri di sospetto Disfonia (voce bitonale) con documentata paralisi di una corda vocale Altri sintomi e segni compressivi locali: disfagia, dispnea, alterato circolo refluo collo MODESTO VALORE PREDITTIVO
Nodulo tiroideo (Indagini diagnostiche) INQUADRAMENTO CLINICO deve sempre comprendere: Indagini biochimiche Ecografia tiroidea Agoaspirato eco-guidato (ove indicato)
Esami biochimici - inquadramento iniziale (uso ragionato) TSH sempre FT3 FT4 TGAb TPOAb TSH REFLEX
TSH [TSH]
TSH Riflesso (TSH-First Strategy) Il TSH, grazie alla diffusione dei metodi immunometrici di terza (o quarta) generazione, caratterizzati da elevata sensibilità e specificità, è potenzialmente in grado (fatte le dovute eccezioni) di evidenziare le alterazioni della funzione tiroidea. Il TSH Riflesso (sequenza di esami a cascata che parte dal dosaggio del TSH e che prevede ulteriori indagini sulla base di opportune soglie decisionali) si propone come strumento efficace per escludere una possibile alterazione funzionale tiroidea in presenza di un soggetto asintomatico, appartenente a gruppi a rischio, o con sintomi aspecifici e manifestazioni cliniche molto sfumate.
TSH REFLEX TSH < 0,5 uui/ml 0,5 3.5 uui/ml > 3,5 uui/ml FT3, FT4 STOP FT4
TSH Riflesso Questo approccio permette di ridurre il costo dello screening funzionale tiroideo (limitando talune tipologie di esami, quali l FT3 e gli AbTg, spesso affetti da problemi metodologici derivanti dalla scarsa standardizzazione e da fenomeni di interferenza, causa a loro volta di approfondimenti diagnostici e/o di scelte terapeutiche inappropriate o errate), assicurando al medico di medicina generale informazioni sufficienti a un primo inquadramento dello stato tiroideo del paziente. Il TSH Riflesso, al contrario, non è appropriato: nel monitoraggio della terapia dell ipo- e dell ipertiroidismo nelle situazioni in cui vi sia un sospetto clinico fondato di patologia tiroidea; in questi casi è opportuno procedere sin dall inizio a una valutazione laboratoristica più completa.
TSH Riflesso (eccezioni) Esistono talune patologie dell asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, rappresentate dalle sindromi da secrezione inappropriata di TSH (tumori ipofisari TSH-secernenti, resistenza periferica agli ormoni tiroidei) non evidenziabili con il dosaggio del solo TSH. In tali situazioni il TSH si mantiene in ambito normale, seppure in concomitanza di valori elevati di FT3/FT4. Occorre inoltre ricordare che in caso di ipotiroidismo centrale è possibile riscontrare un valore di TSH normale, anziché ridotto. La normalità del TSH in presenza di un fondato sospetto clinico deve quindi indurre ad attuare ulteriori approfondimenti
Esami biochimici - inquadramento iniziale (uso ragionato) TSH sempre (alto grado) FT3 FT4 TGAb TPOAb (medio grado) Calcitonina valutazione iniziale (medio grado) TSH REFLEX Tireoglobulina non raccomandata (alto grado) PTH e calcemia solo nel sospetto adenoma paratiroideo a sede intra-tiroidea VES PCR emocromo solo nel sospetto di tiroidite sub-acuta
Nodulo tiroideo (esami strumentali) Ecografia tiroidea Agoaspirato ecoguidato Scintigrafia tiroide TC e RMN PET con 18F-FDG
Nodulo tiroideo (ecografia) E l esame di immagine di prima scelta per la definizione del nodulo tiroideo (assenza di irraggiamento, ampia diffusione, rapidità di esecuzione, basso costo) Fornisce informazioni sulle caratteristiche generali della ghiandola tiroide (volume, profili, ecostruttura, ecogenicità, vascolarizzazione), sulla presenza di noduli (numero, sede e dimensioni), sulle caratteristiche ecografiche dei noduli (ecogenicità,margini, microcalcificazioni, vascolarizzazione intra-lesionale)
Nodulo tiroide (caratteristiche ecografiche sospette per ETP tiroide) Marcata ipoecogenicità Margini irregolari Microcalcificazioni intranodulari Vascolarizzazione caotica intralesionale Accrescimento extracapsulare Dimensioni (> 1 ml) Adenopatia consensuale con caratteri patologici
2010 AACE/AME/ETA Guidelines US criteria for FNAB threshold Mixed cystic / solid Solid hypoechoic Microcalcifications, Irregular margins High risk history with suspicious US features Abnormal cervical lymph nodes, extracapsular invasion Purely cystic Hyperechoic Spongiform Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CARATTERISTICHE US NODULI TIROIDE Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
RISCHIO BASSO
RISCHIO INTERMEDIO
RISCHIO ALTO
Criteri US (BTA 2014) Clinical Endocrinology Vol 81, Supp.1; July 2014
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US DEI NODULI TIROIDEI (BASSO RISCHIO) AACE-ACE, AME (2016) ATA (2015) BTA (2014)
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US DEI NODULI TIROIDEI (RISCHIO INTERMEDIO) AACE-ACE, AME (2016) ATA (2015) BTA (2014)
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US DEI NODULI TIROIDEI (ALTO RISCHIO) AACE-ACE, AME (2016) ATA (2015) BTA (2014)
FNA RACCOMANDATA LESIONI US ALTO RISCHIO > 10 MM LESIONI US RISCHIO INTERMEDIO > 20 MM LESIONI A BASSO RISCHIO > 20 MM AUMENTATE DI VOLUME O ASSOCIATE A FATTORI DI RISCHIO PER TUMORE TIROIDEO O PRIMA DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO O PRIMA DI UN TRATTAMENTO ABLATIVO MINI-INVASIVO
FNA CONSIDERATA NODULI CON DIAMETRO MAGGIORE FRA 5 E 10 MM CON ELEMENTI US DI SOSPETTO (LESIONI CON CARATTERI US AD ALTO RISCHIO), CONSIDERARE PRELIEVO FNA O FOLLOW-UP IN BASE AL QUADRO CLINICO ED ALLA PREFERENZA DEL PAZIENTE IN PARTICOLARE, LA FNA E RACCOMANDATA PER I SEGUENTI NODULI: LESIONI SUB-CAPSULARI O PARATRACHEALI LINFONODI SOSPETTI O ESTENSIONE EXTRACAPSULARE STORIA PERSONALE O FAMILIARE POSITIVA PER TUMORE TIROIDEO COESISTENTI MANIFESTAZIONI CLINICHE (ES DISFONIA ETC)
CARATTERISTICHE FNA Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CLASSIFICAZIONE CITOASPIRATI Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CATEGORIE CITOLOGICHE E DECISIONI CLINICHE Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
Nodulo tiroide (quando eseguire la scintigrafia tiroidea) L esame scintigrafico deve essere eseguito nei soggetti con TSH soppresso (< 0,5 miu/l) o ai limiti bassi della norma (TSH 0,5-1 mui/l, nelle regioni iodio-carenti ) nel sospetto di: Aree funzionalmente autonome Tiroidite sub-acuta Gozzo multinodulare con sospette aree iperfunzionanti, per orientare l agoaspirato sulle aree non captanti Se diagnosi citologica di lesione follicolare indeterminata
ALTRE TECNICHE DI IMMAGINE (TC RM) TC e RM non devono essere considerate come indagini di routine per la valutazione del nodulo tiroideo Considerare l utilizzo di TC e RM per la valutazione delle dimensioni e della estensione retrosternale del gozzo, della eventuale compressione sulle vie aeree o per valutare la presenza di linfonodi cervicali non visualizzabili mediante US
Nodulo tiroide (TC - RM) Le tecniche di immagine pesanti hanno un impiego molto ristretto TC e RMN (forniscono informazioni anatomiche precise sui rapporti della ghiandola con gli altri organi del collo e del mediastino sup valutazione pre-operatoria)
Nodulo tiroide (altri esami strumentali) Le tecniche di immagine pesanti hanno un impiego molto ristretto La PET/TC può fornire informazioni aggiuntive sul rischio di malignità nei noduli tiroidei con risultato indeterminato all esame citologico. La PET/TC in ragione della bassa accuratezza diagnostica, alto costo e limitata accessibilità, deve essere riservata a casi selezionati. PET con 18F-FDG (impiego ristretto valutazione preoperatoria nelle neoplasie avanzate con aspetti aggressivi e nella ricerca di metastasi occulte)
Nodulo tiroide (nuove tecniche ecografiche) NON ANCORA PIENAMENTE VALIDATE Elastografia fornisce informazioni circa la consistenza elastica dei noduli tiroidei associata ad una scala graduata colorimetrica L elastografia non deve essere utilizzata come sostitutivo della scala di rischio US, ma come strumento complementare nei noduli con aspetti citologici indeterminati. Ultrasonografia in 3D con eco-amplificatori: al momento non sono raccomandati nella valutazione diagnostica dei noduli tiroidei
Considerazioni e messaggi INDAGINI DIAGNOSTICHE non fare tutto a tutti
Fattori di rischio per Ca tiroide Fattore Grado di rischio Irradiazione su testa e/o collo +++ Familiarità per carcinoma midollare, MEN2 +++ Crescita durante terapia medica ++ Fissità, consistenza dura del nodulo ++ Sintomi compressivi ++ Presenza di linfonodi sospetti ++ Età (<14; > 70) + Sesso (M>F) + Familiarità per carcinoma papillare + Rapido accrescimento del nodulo +
ESAMI BIOCHIMICI USO RAGIONATO Quando Al riscontro della patologia nodulare Nel corso del follow-up In preparazione alla chirurgia per gozzo nodulare Cosa Sempre: TSH, FT4, TPO-Ab, calcitonina Nel sospetto di tiroidite cronica con negatività per TPO-Ab: TG-Ab Se TSH soppresso: per la definizione del grado e della natura della tireotossicosi: FT3 e TRAb Se dubbio adenoma paratiroideo in sede intratiroidea: PTH e calcemia Se eutiroidismo: TSH Se terapia con levo-tiroxina: TSH e FT4 Se ipertiroidismo conclamato o subclinico: TSH, FT3, FT4 Calcitonina per evitare il rischio di trattamento chirurgico inadeguato
QUANDO ESEGUIRE ECO TIROIDE L esecuzione di una ECO-tiroide è raccomandata nei pazienti a rischio per tumore maligno della tiroide, se nodulo tiroideo palpabile o gozzo, se linfoadenopatia suggestiva per lesione maligna. L ECO-tiroide non è raccomandata come esame di screening nella popolazione generale o nei pazienti con esame fisico della tiroide negativo o a basso rischio per malattia tiroidea.
Nodulo tiroideo (ecografia) Permette una stratificazione del rischio di malignità della lesione Fornisce un criterio di probabilità sulla malignità della lesione, non consente di differenziare lesioni benigne da quelle maligne
Agoaspirato per esame citologico Fornisce informazioni accurate sulla natura del nodulo e sul rischio di malignità della lesione Rappresenta il gold standard per l indicazione chirurgica
SCINTIGRAFIA TIROIDE QUANDO ESEGUIRE UNA SCINTIGRAFIA TIROIDEA Se nodulo tiroideo o gozzo multinodulare, quando i livelli di TSH sono al di sotto del limite minimo di normalità o quando vi è il sospetto di tessuto tiroideo ectopico o gozzo retrosternale. Nelle regioni a carenza iodica, al fine di escludere l autonomia funzionale di un nodulo o di un gozzo multinodulare, eseguire la scintigrafia tiroidea anche se i valori di TSH si collocano ai limiti bassi della norma (0,5-1,0 miu/l)
Conclusioni Il nodulo tiroideo in genere è lesione BENIGNA che può essere seguita con o senza terapia. L evoluzione del nodulo verso una forma maligna può essere documentata con: Esame clinico Ecografia (pattern ecografico di sospetto) Agoaspirato ed esame citologico Se carcinoma differenziato non allarmare il paziente (alta guarigione 98%)
Linee guida per la gestione dei noduli tiroidei e dei Ca differenziati della tiroide ATA (American Thyroid Association) ETA (European Thyroid Association) AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) ACE (American College of Endocrinology) BTA (British Thyroid Association) AME (Associazione Medici Endocrinologi) SIE (Società Italiana di Endocrinologia) CONSENSUS ITALIANA (gestione clinica nodulo tiroideo) CRO UMBRIA (Centro Riferimento Oncologico Umbria)
Trends in Thyroid Cancer Incidence, 1975 2009 Cancro e tiroide Davies L & Welch HG. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014
Projected Incidence Trend of Thyroid Cancer Cancro e tiroide Aschebrook-Kilfoy B et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013
Thyroid Cancer Size Distribution, 1988-1989 vs 2008-2009 1 cm from 25% to 39% 465 2,997 2 cm from 59% to 68% 1,097 5,225 Cancro e tiroide Davies L & Welch HG. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014
Prevalenza tumori maligni (autoptica) Metodo Autore Soggetti (n) Prevalenza (%) Autopsia Martensen, 1955 1000 2.8 Silversbeg, 1966 300 2.7 Fukunaga, 1971 100 2.4 Sampson,1974 157 5.7 Burguera B et Garib H, 2000
Thyroid cancer prevalence (%) Prevalence of Thyroid Microcarcinomas in 24 Autopsy Series (7,156 Cases) Pazaitou-Panayiotou K et al. Thyroid 2007
Nodulo tiroideo vs carcinoma Prevalenza Ca autoptico: 3-8/100 Prevalenza stimata Ca clinico: 0,5/100 Solo 1 su 15 Ca occulti si manifesta clinicamente nel corso della vita Prevalenza di nodulo tiroideo US: 30-50/100 Prevalenza di Ca in nodulo rilevato US: 4-10/100 Prevalenza US = prevalenza autoptica L ecografia tiroidea consente di rivelare Ca che rimangono silenti in vita
UMBRIA (TUMORI TIROIDE) Prevalenza autoptica 3-8% Casi stimati 40.000-50.000 Clinicamente manifesti 0,5% Casi stimati 3.000-4.000
MANIFESTAZIONI CLINICHE Le moderne tecniche diagnostiche di imaging/ecografia tiroidea consentono di rivelare Ca che rimangono silenti in vita (solo 1 su 15 Ca occulti si manifesta clinicamente nel corso della vita) Il comportamento incerto di tali Ca differenziati della tiroide determina, di per se, la necessità di una diagnosi di esclusione in presenza di una lesione nodulare