10 Marco La terapia antitrombotica Stramba-Badiale INTRODUZIONE Sebbene il riconoscimento dei fattori di rischio e l introduzione di misure preventive abbiano ridotto significativamente la mortalità dovuta alle malattie cerebrovascolari, l ictus è ancora una delle principali cause di morte, di disabilità e di demenza. 1 A causa dell invecchiamento della popolazione, l incidenza dell ictus in Italia negli ultimi 10 anni è in aumento. Viene infatti stimata un incidenza annuale in Italia di circa 200.000 nuovi casi di ictus, di cui ben 40.000 sono recidive, come sottolineato anche nei capitoli iniziali. Oltre l 80% degli ictus è di origine ischemica e questa percentuale è ancora più alta nelle recidive. Il rischio di recidiva dopo ictus ischemico è del 15% nel primo anno e fra il 4 e il 9% nei 5 anni successivi. 2 La terapia antitrombotica ha un ruolo fondamentale nella prevenzione delle recidive ma la scelta del trattamento più appropriato dipende dall origine dell ictus ischemico. Diverse sono infatti le cause di ictus ischemico: le principali sono rappresentate da quella aterotrombotica, quella legata alla malattia dei piccoli vasi intracerebrali e dall embolia di origine cardiaca. TERAPIA ANTITROMBOTICA NELL ICTUS ISCHEMICO NON CARDIOEMBOLICO Un caposaldo della prevenzione secondaria dell ictus ischemico non cardioembolico è rappresentato dall utilizzo degli antiaggreganti piastrinici. La metanalisi dell Antiplatelet Trialists Collaboration su 287 studi 3 ha dimostrato che in pazienti che hanno avuto un attacco ischemico transitorio o un ictus ischemico gli antiaggreganti piastrinici riducono del 22% gli eventi vascolari maggiori (morte vascolare, infarto miocardico e ictus non fatali) e se si considerano solo gli eventi cerebrovascolari la riduzione è del 25%.
170 Quarto rapporto sull ictus Il farmaco più studiato e più utilizzato nella prevenzione secondaria dell ictus ischemico non cardioembolico è l acido acetilsalicilico, dimostratosi efficace a dosaggi tra i 100 e i 300 mg/die. La terapia anticoagulante con warfarin, indipendentemente dall intensità, non ha dimostrato un maggior beneficio rispetto all acido acetilsalicilico e si è associata ad un maggior rischio emorragico. 4 Fra gli altri antiaggreganti piastrinici il clopidogrel alla dose di 75 mg/die è stato confrontato all acido acetilsalicilico 325 mg nello studio CAPRIE. 5 Nel gruppo di pazienti che avevano avuto un evento cerebrovascolare non vi erano differenze significative fra i due trattamenti. Analoghi risultati sono stati ottenuti con altri antiaggreganti piastrinici come con il cilostazol nello studio CSPS-2, 6 il trifusal 7 e il terutroban. 8 Le linee-guida raccomandano l acido acetilsalicilico come farmaco di prima scelta per la prevenzione secondaria dell ictus ischemico non cardioembolico ed in alternativa il clopidogrel se presente allergia o intolleranza all acido acetilsalicilico oppure in caso di recidiva in terapia. 9 Tuttavia, il numero di ictus ricorrenti e di altri eventi vascolari in pazienti in terapia antiaggregante rimane elevato. È stata quindi presa in considerazione la possibilità che l associazione di farmaci che svolgono l azione antiaggregante attraverso meccanismi diversi sia maggiormente efficace nella prevenzione secondaria dell ictus cerebrale. L efficacia dell associazione fra acido acetilsalicilico e dipiridamolo rispetto ad acido acetilsalicilico da solo è stata valutata in vari trial tra cui i più grandi sono l ESPS-2 10 e l ESPRIT. 11 Una metanalisi ha dimostrato una riduzione del rischio del 18% dell associazione rispetto all acido acetilsalicilico da solo. 12 Tuttavia, l elevata incidenza di cefalea nei pazienti trattati con dipiridamolo e le controindicazioni in caso di cardiopatia ischemica hanno limitato l utilizzo di tale associazione di farmaci. Lo studio PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), in cui l associazione acido acetilsalicilico e dipiridamolo è stata invece confrontata con il clopidogrel in monoterapia nel prevenire la recidiva di ictus in oltre 15.000 pazienti con ictus recente, ha dimostrato che la combinazione non ha una maggiore efficacia rispetto alla monoterapia, ma aumenta le complicanze emorragiche. 13 Lo studio MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke) ha confrontato l associazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel rispetto a clopidogrel in monoterapia in una popolazione di 7599 pazienti con TIA o ictus ischemico avvenuti nei tre mesi precedenti. 14 La terapia di associazione rispetto a clopidogrel in monoterapia non ha ridotto significativamente l end-point primario costituito da morte vascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale ed ospedalizzazione per causa cardiovascolare. Tale risultato è dovuto ad una riduzione degli eventi ischemici ma con un eccesso di complicanze emorragiche maggiori nel gruppo trattato con l associazione dei farmaci.
La terapia antitrombotica 171 Recentemente, nello studio TRAP 2P-TIMI 50 è stata valutata l efficacia del vorapaxar, un nuovo antiaggregante piastrinico, in pazienti con precedente evento cardio- o cerebrovascolare e che già assumevano acido acetilsalicilico o clopidogrel. 15 Lo studio è stato interrotto prematuramente nella popolazione con precedente ictus perché a fronte di un inefficacia nel ridurre infarto miocardico, ictus o morte cardiovascolare si era verificato un significativo aumento di emorragie intracraniche. Altri antiaggreganti piastrinici ampiamente utilizzati nelle sindromi coronariche acute in associazione con l acido acetilsalicilico, quali il prasugrel ed il ticagrelor, non sono stati studiati in modo specifico per la prevenzione secondaria dell ictus cerebrale. Gli unici dati disponibili provengono dagli studi effettuati in pazienti con sindromi coronariche acute. Lo studio TRITON-TIMI 38 ha confrontato il prasugrel con il clopidogrel in pazienti con sindrome coronarica acuta. 16 I pazienti che avevano avuto un precedente ictus o attacco ischemico transitorio trattati con prasugrel hanno mostrato un aumento significativo di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale ed ictus non fatale rispetto a quelli trattati con clopidogrel. Anche l incidenza di emorragia intracranica era aumentata. Per queste ragioni il prasugrel è controindicato in caso di precedente evento cerebrovascolare. Scarsi sono invece i dati relativi al ticagrelor in quanto sono pochi i pazienti che avevano avuto in precedenza un evento cerebrovascolare arruolati nello studio PLATO che lo ha confrontato con il clopidogrel nelle sindromi coronariche acute. 17 18 Anche se non raccomandato esplicitamente dalle linee guida, appare prudente non associare all acido acetilsalicilico il ticagrelor in pazienti con precedente evento cerebrovascolare. 19 In pazienti con precedente evento cerebrovascolare l associazione di acido acetilsalicilico con altri antiaggreganti piastrinici, ad eccezione di quella con dipiridamolo, aumenta il rischio emorragico senza particolari benefici nella riduzione delle recidive e non è quindi raccomandata per la prevenzione secondaria dell ictus ischemico non cardioembolico. TERAPIA ANTITROMBOTICA NELL ICTUS CARDIOEMBOLICO Circa un terzo degli ictus ischemici è di origine cardioembolica e la fibrillazione atriale è la causa principale della tromboembolia. La fibrillazione atriale colpisce soprattutto i pazienti anziani e le sue complicanze cerebrovascolari sono in costante aumento. Studi clinici hanno dimostrato che la prevenzione della tromboembolia e dell occorrenza di eventi cerebrovascolari acuti nei pazienti con fibrillazione atriale può essere attuata efficacemente attraverso un adeguata terapia antitrombotica.
172 Quarto rapporto sull ictus La metanalisi che ha incluso 29 trial clinici randomizzati su 28.044 pazienti ha dimostrato chiaramente che la terapia anticoagulante orale con inibitori della vitamina K determina, rispetto al placebo, una significativa riduzione del 64% del rischio relativo di ictus acuto. 20 La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico riduce il rischio di ictus, ma in misura sicuramente minore: il rischio relativo diminuisce infatti del 22%. Dodici trial randomizzati in 12.963 pazienti hanno confrontato direttamente terapia anticoagulante orale e antiaggregante dimostrando la maggiore efficacia del warfarin ed una riduzione del rischio relativo rispetto all acido acetilsalicilico del 39%. Una significativa percentuale di pazienti aveva già avuto un evento cerebrovascolare ed alcuni trial erano di prevenzione secondaria. Più recentemente è stata valutata nello studio ACTIVE W l efficacia dell associazione fra acido acetilsalicilico e clopidogrel rispetto a warfarin in pazienti con fibrillazione atriale. 21 Lo studio è stato interrotto prematuramente per un eccesso di eventi cerebrovascolari nei pazienti trattati con l associazione di antiaggreganti. Un modesto beneficio nel ridurre l ictus ischemico, ma accompagnato da un eccesso di sanguinamenti maggiori, si è verificato quando l associazione acido acetilsalicilico e clopidogrel è stata confrontata al solo clopidogrel nello studio ACTIVE A su pazienti non eleggibili per la terapia anticoagulante orale. 22 L associazione dei due antiaggreganti ha quindi limitate indicazioni anche nella prevenzione dell ictus cardioembolico. La scelta fra terapia antiaggregante piastrinica o anticoagulante viene effettuata tenendo conto del rischio di ictus e di quello delle complicanze emorragiche. Il rischio di ictus cerebrale nei pazienti con fibrillazione atriale dipende in gran parte dalle caratteristiche del soggetto e dai fattori di rischio associati. Il calcolo del punteggio CHADS2-VASc permette di classificare i pazienti con fibrillazione atriale come a basso rischio, a rischio moderato o a rischio elevato. 23 Per il calcolo del punteggio si attribuisce un punto per la presenza di insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra, ipertensione arteriosa, diabete mellito, patologia vascolare (precedente infarto miocardico, arteriopatia periferica o placche aortiche), età >65 anni, sesso femminile e 2 punti per la presenza di età 75 anni e precedente ictus/attacco ischemico transitorio/tromboembolismo. Il punteggio totale è costituito dalla somma dei punteggi attribuiti ai singoli fattori. Un punteggio totale pari a zero indica un basso rischio, un punteggio pari a 1 un rischio moderato ed un punteggio superiore o uguale a 2 indica un rischio elevato. La terapia anticoagulante orale mantenendo un INR fra 2 e 3 viene raccomandata dalle linee-guida 23 nei pazienti a rischio elevato e può essere considerata in quelli a rischio moderato in alternativa a quella antiaggregante. Nei pazienti a basso rischio viene raccomandata la terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico. Se si è già verificato un evento cerebrovascolare il rischio di recidiva è particolarmente elevato il punteggio è 2 e anche in assenza di altri fattori è
La terapia antitrombotica 173 quindi indicata la terapia anticoagulante orale. Il rischio di ictus non è diverso nei pazienti con fibrillazione atriale permanente o parossistica e le raccomandazioni per la prevenzione degli eventi cerebrovascolari devono essere pertanto seguite in entrambe le categorie di pazienti. Tuttavia, la terapia anticoagulante orale con gli inibitori della vitamina K necessita di un attento monitoraggio dell INR e una percentuale rilevante di pazienti che dovrebbero assumerla non viene trattata. Inoltre, una recente metanalisi ha mostrato che i pazienti con fibrillazione atriale che hanno avuto un precedente evento cerebrovascolare hanno un rischio più elevato di ictus anche in presenza di terapia anticoagulante orale. 24 È per questo che recentemente sono stati sviluppati nuovi farmaci anticoagulanti orali che, tra le altre caratteristiche, non necessitano di monitoraggio dei fattori della coagulazione. I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI Vari trial clinici hanno confrontato la terapia con i tradizionali anticoagulanti orali rispetto ai nuovi anticoagulanti in pazienti con fibrillazione atriale, di cui circa il 20% aveva già avuto un evento cerebrovascolare. Nello studio RE-LY l inibitore diretto della trombina dabigatran, a dosi di 110 mg e 150 mg due volte al giorno, è stato confrontato con il warfarin in 18.000 pazienti con fibrillazione atriale ed almeno un fattore di rischio. 25 Alla dose di 110 mg il dabigatran è risultato non inferiore al warfarin e ci sono state meno emorragie maggiori. Alla dose di 150 mg il dabigatran è stato significativamente più efficace del warfarin nel ridurre gli eventi ischemici con un numero simile di eventi emorragici. Entrambi i dosaggi di dabigatran erano associati ad un beneficio clinico netto (eventi vascolari, sanguinamenti e morte) rispetto a warfarin. Nello studio ROCKET-AF l inibitore del fattore Xa rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con gli inibitori della vitamina K in 14.000 pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio di ictus. 26 Rivaroxaban è risultato non inferiore al warfarin nella prevenzione di ictus o embolia non cerebrale. Nei pazienti che assumevano effettivamente la terapia (analisi on treatment) il rivaroxaban è risultato superiore. Il tasso di sanguinamenti ed eventi avversi nello studio è risultato simile nei pazienti che assumevano i due farmaci. Tuttavia, il gruppo dei pazienti trattati con rivaroxaban ha presentato, rispetto al gruppo trattato con warfarin, un minor numero di emorragie intracerebrali e fatali ma un maggior numero di emorragie che richiedevano trasfusione o che causavano riduzione dell emoglobina. Nello studio ARISTOTLE in 18.000 pazienti con fibrillazione atriale ed almeno un altro fattore di rischio per ictus apixaban 5 mg due volte al giorno è
174 Quarto rapporto sull ictus risultato superiore al warfarin nel ridurre sia il rischio di ictus ed embolia sistemica sia il rischio di sanguinamenti maggiori. Inoltre apixaban ha ridotto rispetto a warfarin l incidenza di emorragia intracranica e la mortalità per qualsiasi causa. 27 Non ci sono studi di confronto diretto fra i nuovi anticoagulanti orali. Tenendo conto delle limitazioni dei confronti indiretti, una recente revisione sistematica non ha mostrato importanti differenze fra i farmaci anche se vi è una tendenza ad una maggiore efficacia della dose più elevata di dabigatran nella riduzione dell ictus e una minore incidenza di eventi emorragici con apixaban. 28 Tutti e tre i nuovi anticoagulanti sono non inferiori o superiori agli inibitori della vitamina K nel ridurre l ictus ischemico senza aumentare i sanguinamenti maggiori. Vanno tuttavia tenute in considerazione alcune limitazioni associate all utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali. Innanzitutto, a differenza degli inibitori della vitamina K, non è ancora disponibile un antidoto da poter utilizzare in caso di sanguinamento importante. Ciò può essere particolarmente rilevante in caso di gravi traumi o necessità di interventi chirurgici d emergenza. In secondo luogo, se è indiscutibile il vantaggio della maggiore stabilità dei livelli plasmatici dei nuovi anticoagulanti, che non comportano la necessità di monitorare i fattori della coagulazione, l assenza di marcatori non consente di valutare il reale effetto del farmaco come invece possibile con gli inibitori della vitamina K. Inoltre, i nuovi farmaci anticoagulanti orali sono controindicati nei pazienti con grave insufficienza renale e vanno usati con cautela in quelli con insufficienza renale lieve e moderata, in particolare il dabigatran che viene escreto per l 80% per via renale. Infine, la sicurezza dell utilizzo a lungo termine dei nuovi anticoagulanti ed il rapporto costo-efficacia non sono ancora stati valutati in modo sistematico. La Food and Drug Administration negli Stati Uniti e l European Medicine Agency in Europa hanno recentemente approvato l utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali per la prevenzione dell ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Nel nostro Paese l Agenzia Italiana del Farmaco ha per ora autorizzato la rimborsabilità di dabigatran e rivaroxaban per questa indicazione, previa compilazione di piano terapeutico ed inserimento di ogni paziente in un registro di sorveglianza nazionale. Le linee-guida della European Society of Cardiology 23 hanno incluso i nuovi anticoagulanti orali fra i farmaci da poter utilizzare in alternativa agli inibitori della vitamina K, suggerendo una preferenza dei primi rispetto ai secondi. Le linee-guida raccomandano di valutare sempre la clearance della creatinina prima di iniziare il trattamento con i nuovi anticoagulanti orali, di non utilizzarli in caso di valori inferiori a 30 ml/min e di ridurre le dosi in caso di moderata insufficienza renale (clearance della creatinina fra 30 e 50 ml/min), elevato rischio emorragico o età avanzata (>80 anni).
La terapia antitrombotica 175 Occorre infine ricordare che i nuovi anticoagulanti orali non possono sostituire gli inibitori della vitamina K in pazienti con protesi valvolari meccaniche. Il recente trial RE-ALLIGN condotto in questo tipo di pazienti è stato infatti interrotto prematuramente per un eccesso di eventi cerebrovascolari nei pazienti trattati con dabigatran rispetto a quelli trattati con gli inibitori della vitamina K. La Food and Drug Administration ha fatto incorporare questa controindicazione nell utilizzo di dabigatran. 29 CONCLUSIONI I pazienti che hanno avuto un attacco ischemico transitorio o ictus ischemico devono essere valutati molto attentamente per stabilire la probabile origine dell evento cerebrovascolare acuto. Ad eccezione dei pazienti con ictus emorragico tutti i pazienti devono ricevere una terapia antitrombotica se non controindicata. La scelta del tipo di terapia antitrombotica dipende dalla causa dell ictus ischemico. In caso di ictus non cardioembolico è indicato l acido acetilsalicilico oppure il clopidogrel in presenza di allergia o recidiva con acido acetilsalicilico. Un alternativa è rappresentata dall associazione acido acetilsalicilico e dipiridamolo, se tollerata e in assenza di cardiopatia ischemica. Le altre associazioni di antiaggreganti piastrinici sono controindicate nella prevenzione secondaria dell ictus ischemico non cardioembolico perché aumentano il rischio emorragico. Nei pazienti con ictus cardioembolico, in relazione all elevato rischio di recidiva, è indicata la terapia anticoagulante orale con inibitori della vitamina K mantenendo l INR fra 2 e 3. In caso di controindicazione o impossibilità a gestire la terapia anticoagulante orale è possibile utilizzare l acido acetilsalicilico da solo e, se non vi è un elevato rischio emorragico, l acido acetilsalicilico in associazione al clopidogrel. I nuovi anticoagulanti orali possono rappresentare una valida e sicura alternativa agli inibitori della vitamina K quando è indicata la terapia anticoagulante orale nei pazienti con fibrillazione atriale. Essendo la terapia con inibitori della vitamina K sottoutilizzata per le difficoltà di monitoraggio dell INR, l introduzione dei nuovi anticoagulanti orali che non necessitano di monitoraggio dei fattori della coagulazione potrebbe consentire di trattare un numero significativamente più ampio di pazienti con fibrillazione atriale e ridurre quindi l incidenza delle complicanze cardioemboliche. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per chiarire gli effetti a lungo termine dei nuovi anticoagulanti orali, per identificare antidoti da utilizzare in caso di gravi emorragie e per valutare il rapporto costo-efficacia del loro utilizzo clinico.
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