Multiresistenze e nuovi approcci terapeutici

LUNGforum N. 5 Settembre 2015 Editoriale Multiresistenze e nuovi approcci terapeutici PROF. FRANCESCO BLASI Dipartimento Fisiopatologia Medico-Chirurgica e Trapianti, Università degli studi di Milano

6 LUNGforum Negli ultimi anni l emergere di infezioni respiratorie correlate a patogeni multiresistenti (MDR) è divenuto un problema importante, non più solo limitato alle infezioni nosocomiali ma coinvolgente le infezioni acquisite nel territorio. I dati statunitensi evidenziano una elevata prevalenza di infezioni da MDR nei pazienti con polmonite che necessitano di ricovero ospedaliero [1], mentre minore sembra, almeno per ora, l incidenza in Europa [2]. L applicazione di score di rischio consente di identificare meglio i pazienti ad alto rischio di infezione da MDR, ma non risolve appieno i problemi gestionali in termini di appropriato uso di antibiotici e certamente non consente di superare il crescente problema dei patogeni non sensibili agli antibiotici disponibili [3-6]. Una recente dichiarazione della World Alliance Against Antibiotic Resistance individua dieci punti di azione per far fronte al considerevole aumento delle resistenze batteriche, che rappresentano ormai un serio problema nella gestione delle infezioni sia per il singolo paziente, sia a livello di sanità pubblica [7]. Tra questi punti di azione vi è l urgente necessità di implementare programmi di antibiotic stewardship comprendenti interventi coordinati disegnati per migliorare e misurare l uso appropriato degli antibiotici, promuovendo la selezione della posologia, durata della terapia e via di somministrazione più corrette. I programmi hanno come punto di riferimento il raggiungimento di ottimali outcomes clinici, correlati all uso degli antibiotici, minimizzare la tossicità e gli eventi avversi, ridurre i costi e limitare la selezione di ceppi resistenti [8]. Un altro importante punto è la promozione dello sviluppo di nuovi farmaci. È ormai impellente stimolare la ricerca di nuove molecole per il trattamento dei ceppi multiresistenti. Sia gli Stati Uniti che la Commissione Europea stanno aumentando i finanziamenti in questo senso. Un progetto di punta è l Innovative Medicines Initiative (IMI), che costituisce per la prima volta una partnership tra industria e Commissione Europea per lo sviluppo di nuovi farmaci sia in campo umano che veterinario [9-10]. Recentemente alcuni nuovi antibiotici hanno superato le prime fasi di sviluppo e sono o stanno per essere a disposizione per il trattamento delle infezioni da MDR. La tabella 1 riassume i principali nuovi antibiotici [11-18]. In ambito respiratorio, sono di particolare interesse le nuove cefalosporine associate o meno ad inibitori delle betalattamasi, che consentono un ampliamento di spettro verso i batteri Gram-positivi, quali MRSA, e Gram-negativi, includendo i ceppi produttori di carbapenemasi [14-17]. Tra le cefalosporine ad attività estesa a MRSA vi sono ceftarolina e ceftobiprolo. La ceftarolina fosamil è una cefalosporina parenterale con attività battericida nei confronti di Gram-positivi come Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (compresi i ceppi MRSA, VRSA e VISA), così come dei più comuni Gram-negativi, come Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. Ceftarolina ha un legame proteico limitato (1-19%) con una buona penetrazione polmonare (40%) e una escrezione renale con una emivita di circa 3 ore. La dose raccomandata è 600 mg due volte al giorno con infusione endovenosa in un ora.

7 Multiresistenze e nuovi approcci terapeutici Tabella 1. Principali nuovi antibiotici per il trattamento delle infezioni respiratorie da patogeni resistenti. Farmaco Classe Fase di studio Spettro Commento Referenza SOLITROMICINA FLUOROKETOLIDE II Attivo su batteri Gram-positivi e atipici macrolido-resistenti ERAVACICLINA FLUOROCICLINA II Attivo su Gram-positivi e negativi inclusi MRSA, VRE, PRP, Acinetobacter, ESBL produttori e KPC. Non attivo contro Pseudomonas e Burkholderia TEDIZOLID OXAZOLIDINONE III Spettro d azione simile a linezolid, ma attivo su MRSA resistenti ed Enterococchi vancomicina resistenti. Uso orale ed endovenoso in singola somministrazione giornaliera CEFTAROLINA FOSAMIL CEFALOSPORINA SUL MERCATO Spettro simile a ceftriaxone con attività su MRSA CEFTOBIPROLO CEFALOSPORINA SUL MERCATO Spettro d azione che include MRSA inclusi ceppi resistenti a linezolid. Attivo su Gram-negativi esclusi ESBL, attività su Pseudomonas comparabile a ceftazidime CEFTAZIDIME- AVIBACTAM CEFALOSPORINA + INIBITORE BETALATTAMASI III Spettro d azione di ceftazidime con attività migliore verso Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa. In particolare nei confronti di germi ESBL produttori, Amp-C e KPC Rispetto al precedente ketolide spettro più ampio. Negli studi di fase 2 riportati effetti collaterali più frequenti rispetto al comparatore (levofloxacina) Disponibile studio di fase 2 su infezioni intraddominali vs ertapenem con equivalenza di efficacia e tollerabilità In studio nelle polmoniti nosocomiali Efficacia clinica superiore a ceftriaxone 1-2 g nelle CAP ospedalizzate Efficacia clinica comparabile a ceftriaxone + linezolid nelle CAP e a ceftazidime+linezolid nella HAP. Non indicato per il trattamento delle VAP In corso studi su Polmonite (HAP e VAP) 11 12 13 14 15 16 (continua)

8 LUNGforum (continuazione) Farmaco Classe Fase di studio Spettro Commento Referenza CEFTOLOZANE- TAZOBACTAM CEFALOSPORINA + INIBITORE BETALATTAMASI Approvato da FDA per il trattamento di pazienti adulti con infezioni complicate del tratto urinario (cuti) e infezioni complicate intraddominali (ciai) causate da batteri designati sensibili Gramnegativi. In revisione presso AIFA Attivo su Pseudomonas MDR e su batteri ESBL produttori In sviluppo per il trattamento di VAP 17 BIAPENEM (RPX2003) + BORONATO (RPX7009) Carbapenemico + inibitore betalattamasi II Attività estesa a Enterobacteriaceae produttori di carbapenemasi KPC, SME e IMI/NMC-A In attesa di possibili nuovi studi in ambito respiratorio 18 È indicata nel trattamento delle polmoniti acquisite in comunità ospedalizzate. Un recente studio ha evidenziato la superiorità in termini di efficacia rispetto a ceftriaxone 2 grammi in pazienti asiatici con score PORT III e IV [19]. Il ceftobiprolo è anch essa una cefalosporina parenterale che esercita una rapida attività battericida. Per quanto riguarda il suo spettro d azione, di particolare rilievo è la sua copertura sullo S. aureus sia MRSA (S. aureus resistente alla meticillina) che MSSA (S. aureus sensibile alla meticillina). Ha il vantaggio di essere attivo anche contro lo Pseudomonas con una buona attività in vitro sostanzialmente sovrapponibile al ceftazidime. Ceftobiprolo ha una buona diffusione a livello polmonare e viene escreto per filtrazione passiva a livello glomerulare. Ha una emivita di circa 3 ore e una dose raccomandata di 500 mg somministrati ogni 8 ore tramite un infusione endovenosa della durata di 2 ore. L aggiustamento della dose o la durata dell infusione si rendono necessari per i soggetti con insufficienza renale. Ha un efficacia clinica equivalente a quella del ceftriaxone±linezolid nelle CAP e del ceftazidime+linezolid nelle HAP [14]. Ha un profilo di sicurezza e tollerabilità simile a quello delle cefalosporine e come tale si differenzia rispetto alla vancomicina e al linezolid. Altri antibiotici di grande potenziale interesse sono le nuove associazioni cefalosporina-inibitore delle betalattamasi, tra le quali ceftazidime-avibactam e ceftolozane-tazobactam. La combinazione con avibactam restituisce una buona attività a ceftazidime nei confronti di bacilli Gram-negativi che risultano resistenti ai

9 Multiresistenze e nuovi approcci terapeutici betalattamici attraverso l espressione di betalattamasi a spettro esteso (ESBL) di classe A e C ed anche di alcune betalattamasi di classe D [16]. Ceftazidime-avibactam ha dimostrato un attività sovrapponibile ai carbapenemici nel trattamento di infezioni intraaddominali e urinarie complicate. Ad oggi non vi sono dati sulla potenziale efficacia nel trattamento di infezioni respiratorie quali HAP e VAP. Ceftolozane è una cefalosporina di nuova generazione che è in sviluppo in associazione a tazobactam, inibitore delle betalattamasi, per il trattamento delle infezioni intraaddominali e urinarie complicate e delle VAP [17]. La struttura chimica di ceftolozane è simile a quella del ceftazidime con l eccezione di una catena laterale che ne amplifica l efficacia nei confronti di Pseudomonas inclusi ceppi resistenti a carbapenemici, piperacillina-tazobactam e ceftazidime, e anche ceppi MDR. L antibiotico è di per sé attivo nei confronti di batteri Gramnegativi produttori di belalattamasi (TEM-1 e SHV-1) e la combinazione con tazobactam ne amplia l attività ai ceppi ESBL produttori e agli anaerobi. Ceftolozane-tazobactam presenta un basso legame proteico (20%), viene escreto per via renale e necessita di aggiustamento posologico nei soggetti con funzione renale compromessa. La posologia varia da 1000 a 3000 mg ogni 8 ore per via endovenosa. Sono in corso trial clinici di fase III nelle HAP e nelle VAP. Conclusioni Le resistenze batteriche sono un problema crescente e sempre più preoccupante, in particolare quando coinvolge specie batteriche che causano infezioni potenzialmente mortali [20]. Un significativo numero di infezioni nel territorio, nelle residenze sanitarie e in ospedale sono legate a un gruppo di patogeni definito con l acronimo ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacter spp.), che sono in grado di resistere all azione di molti se non di quasi tutti gli antibiotici disponibili [21]. Una corretta e appropriata gestione dell uso degli antibiotici nel territorio e in ospedale è il passo ineludibile per il controllo della selezione dell antibiotico-resistenza. Infatti, se la disponibilità di nuovi antibiotici è certamente importante, lo è ancora di più preservarne l efficacia attraverso un uso ragionato che passa anche da programmi di antibiotic stewardship e di sorveglianza microbiologica. Bibliografia 1. Kollef MH, Shorr A, Tabak YP, et al. Epidemiology and outcomes of health-care-associated pneumonia: results from a large US database of culture-positive pneumonia. Chest 2005;128:3854 62. 2. Aliberti S, Cilloniz C, Chalmers JD, et al. Multidrug-resistant pathogens in hospitalised patients coming from the community with pneumonia: a European perspective. Thorax. 2013; 68: 997-999. 3. Shorr AF, Zilberberg MD, Micek ST, et al. Prediction of infection due to antibiotic-resistant bacteria by select risk factors for health care-associated pneumonia. Arch Intern Med 2008;168:2205 10. 4. Aliberti S, Di Pasquale M, Zanaboni AM, et al. Stratifying Risk Factors for Multidrug-Resistant Pathogens in Hospitalized Patients Coming From the Community With Pneumonia. Clin Infect Dis. 2012;54:470-478. 5. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C. Antibiotic resistance. The need for global solutions. Lancet Infect Dis 2013; 13:1057 98. 6. Piddock LJ. The crisis of no new antibiotics what is the way forward. Lancet Infect Dis 2012; 12:249-53. 7. Carlet J. The World Alliance Against Antibiotic Resistance: Consensus for a Declaration. Clin Infect Dis 2015 Apr 5. pii: civ196. [Epub ahead of print]. 8. http://www.idsociety.org/stewardship_policy/#sthash.akyigxva.dpuf 9. http://www.whitehouse.gov/the-press-office/2014/09/18/executive-order-combating-antibiotic-resistant-bacteria. 10. http://www.imi.europa.eu. 11. Oldach D, Clark K, Schranz J, et al. Randomized, double-blind, multicenter phase 2 study comparing the efficacy and safety of oral solithromycin (CEM-101) to those of oral levofloxacin in the treatment of patients with community-acquired bacterial pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jun;57(6):2526-34. 12. Bassetti M, Righi E. Eravacycline for the treatment of intra-abdominal infections.expert Opin Investig Drugs. 2014 Nov;23(11):1575-84. 13. Rybak JM, Roberts K. Tedizolid Phosphate: a Next-Generation Oxazolidinone. Infect Dis Ther. 2015 Feb 24. [Epub ahead of print].

10 LUNGforum 14. Kiang TK, Wilby KJ, Ensom MH. A Critical Review on the Clinical Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Clinical Trials of Ceftaroline. Clin Pharmacokinet. 2015 May 5. [Epub ahead of print]. 15. Syed YY. Ceftobiprole medocaril: a review of its use in patients with hospital- or community-acquired pneumonia. Drugs. 2014;74(13):1523-42. 16. Zhanel GG, Lawson CD, Adam H, et al. Ceftazidime-avibactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination. Drugs. 2013 Feb;73(2):159-77. 17. Zhanel GG, Chung P, Adam H, et al. Ceftolozane/tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gram-negative bacilli. Drugs. 2014 Jan;74(1):31-51. 18. Livermore DM. Mushtoq S. Activity of biapenem (RPX2003) combined with the boronate β -lactamase inhibitor RPX7009 against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1825 1831. 19. Zhong NS, Sun T, Zhuo C, et al. Ceftaroline fosamil versus ceftriaxone for the treatment of Asian patients with community-acquired pneumonia: a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority with nested superiority trial. Lancet Infect Dis. 2015;15(2):161-71. 20. Carlet J, Jarlier V, Harbarth S, et al. Ready for a world without antibiotics? The Pensieres antibiotic resistance call to action. Antimicrob Resist Infect Control. 2012;1(1):11. 21. Rice LB. Progress and challenges in implementing the research on ESKAPE pathogens. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(Suppl 1):S7 10.