Regional consensus document on the indications for percutaneous closure of patent foramen ovale in the presence of criptogenic stroke

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1 DOCUMENTO DI CONSENSO REGIONALE SULLE INDICAZIONI ALLA CHIUSURA PERCUTANEA DEL FORAME OVALE PERVIO IN PRESENZA DI ICTUS CRIPTOGENICO Regional consensus document on the indications for percutaneous closure of patent foramen ovale in the presence of criptogenic stroke Christian Pristipino, Danilo Toni a, Roberto Violini b, Fabio Massimo Corsi b, Claudio Pozzessere b, Achille Gaspardone c, Cesare Iani c, Carlo Trani d, Paolo Profice d, Cesare Greco a, Gennaro Sardella a, Andrea Berni e, Marina Cao e, Roberto Serdoz f, Marco Peresson f, Edoardo Pucci g, Francesco Prati h, Antonio Salerno h, Eugenio Martuscelli i, Marina Diomedi i, Enrico Mangieri a, Giovanni Mancini k, Luigi Ballerini l, Maria Concetta Altavista A.C.O. San Filippo Neri, Roma; a Università «La Sapienza», Roma; b A.C.O. San Camillo, Roma; c Ospedale Sant Eugenio, Roma; d Università Cattolica del S. Cuore, Roma; e A.C.O. Sant Andrea, Roma; f Ospedale S. Pietro Fatebenefratelli, Roma; g Ospedale Santa M. Goretti, Latina; h A.C.O. San Giovanni, Roma; i Università Tor Vergata, Roma; k Ospedale G.B. Grassi, Ostia; l Ospedale pediatrico Bambin Gesù, Roma Introduzione Background clinico dell ictus criptogenico La maggior parte degli ictus ischemici riconoscono una causa determinata nell aterotrombosi dei grossi vasi, nella malattia dei piccoli vasi o nel cardioembolismo legato ad aritmie cardiache o a trombosi ventricolare sinistra; ma una percentuale non trascurabile, quantificabile nel 30-40%, viene attribuita a cause sconosciute, incerte o indeterminate e denominata come ictus criptogenico (1). La definizione di ictus criptogenico, secondo i classici criteri TOAST, quindi, comprende anche ictus in cui si riconoscano più cause potenziali senza che qualcuna di esse appaia come determinante (2). Nell ambito di quest ampia quota di ictus criptogenici si inserisce l interesse sviluppatosi negli ultimi 20 anni sul ruolo patogenetico svolto dalla Pervietà del Forame Ovale (PFO) (3,4). Infatti, tale condizione anatomica fa ipotizzare che in situazioni in cui la pressione atriale destra superi quella atriale sinistra (Manovra di Valsalva, tosse ecc.) si possa verificare un transitorio shunt destro-sinistro che possa consentire un embolia sistemica paradossa. Infatti, oltre alla classica documentazione autoptica e all osserva zione diretta di trombi attraversanti il PFO o ad esso associati (5-8), è stato anche possibile evidenziare la presenza di shunt destro-sinistro anche in condizioni di riposo (9). Dal punto di vista epidemiologico, la possibile correlazione tra un episodio di ischemia cerebrale e il forame ovale pervio, ipotizzata per la prima volta da Cohnheim nel 1877 (10), riconosce un punto di svolta nella metanalisi pubblicata da Overell et al. nel 2000 che suggeriva una forte correlazione tra PFO e ictus criptogenico: in questa analisi la prevalenza di ischemia crebrale + PFO, in individui di qualunque età, era riportata essere di 3 volte maggiore che non nei soggetti controllo senza episodi ischemici; questa correlazione diventava ancor più significativa nei soggetti che avevano avuto un episodio di ictus criptogenico e un età inferiore ai 55 anni; in questi pazienti l incidenza di PFO era di 5 volte maggiore che nei soggetti controllo (11). In realtà la situazione 21

2 appare, ancora attualmente, più complessa e controversa, come dimostra un analisi della letteratura recente (12-18). Non esiste infatti accordo sul ruolo patogenetico del PFO, sui meccanismi fisiopatologici all origine del nesso tra ictus e PFO (14,19), su quale rilevanza attribuire alla coesistenza di fattori trombofilici o di altri fattori di rischio per malattia cerebrovascolare, sul rapporto con l età (20) e soprattutto su quale condotta terapeutica seguire nei singoli casi (16,17). In questa prospettiva emerge l invito della FDA e delle società scientifiche a condurre studi randomizzati controllati di confronto tra le varie possibili terapie mediche (antiaggreganti e anticoagulanti) e la chiusura percutanea del PFO (per l esecuzione della quale, peraltro, sono a disposizione diversi tipi di presidi) (21,22). Nell attesa di ulteriori dati più significativi, le società scientifiche hanno, comunque, proposto linee guida che tengono conto delle evidenze finora disponibili. L ete - rogeneità delle linee guida proposte, tuttavia, riflette le differenze di approccio al problema (23-25) (Tabb. I, II). Razionale di un documento di consenso condiviso a livello regionale Sulla base delle considerazioni appena fatte, è da alcuni anni in corso un aumento della casistica operatoria per chiusura percutanea del PFO, consistente sia in un aumento dei volumi operatori dei centri già esperti, sia nell inizio di questa attività da parte di altri laboratori (26). In questo contesto, il Lazio mostra una tendenza analoga a quella generale. Tuttavia, come in altre regioni, anche nel Lazio esiste una notevole diversificazione delle indicazioni nella pratica clinica sul territorio. Nella realtà quotidiana, le indicazioni variano da quelle più restrittive a quelle più liberali, non sempre con giustificazioni basate sulle evidenze più recenti e molto spesso discostandosi sensibilmente dalle linee guida proposte dalle società scientifiche, la cui divergenza contribuisce a questo risultato. Le scelte dei singoli medici si basano infatti essenzialmente su ragionamenti individuali e personali per poter dare una risposta ai molti casi che le linee guida non considerano nel dettaglio (richiesta del paziente, aspettative negative sulla terapia medica, lesioni cerebrali asintomatiche alla diagnostica per neuroimmagini, stratificazione del rischio di prima recidiva sulla base di criteri clinici o anatomici ecc). Il risultato finale di questa realtà è l impossibilità, allo stato attuale e su questo argomento, di offrire ai pazienti una strategia razionale e condivisa da tutti nell approccio all ictus criptogenico in presenza di PFO. Su questi presupposti i soci del GISE della regione Lazio e un gruppo di neurologi esperti dell argomento hanno concordato sulla necessità di definire una piattaforma comune che consenta di tutelare maggiormente la salute dei pazienti e la sicurezza del lavoro medico riguardo alle indicazioni diagnostico-terapeutiche da adottare in caso di ictus criptogenico in presenza di PFO. Si è deciso di far sedere ad un unico tavolo i neurologi esperti di malattie cerebrovascolari e i cardiologi interventisti per cercare di superare quella tradizionale dicotomia tra prospettive terapeutiche diverse, come ribadito anche recentemente (13). È stato quindi organizzato e realizzato un processo innovativo che ha portato alla stesura e condivisione del presente documento da parte degli specialisti neurologi e cardiologi emodinamisti coinvolti nella gestione dell ictus criptogenico nel mondo reale. Questa iniziativa di consenso, chiaramente, non è una nuova linea guida, ma un iniziativa locale, anche se ampia, che desidera proporre una sintesi concreta e condivisa delle linee guida esistenti e delle evidenze più recenti, secondo gli auspici delle società scientifiche. Inoltre, la regionalizzazione della sanità, dei suoi criteri di spesa, della sua organizzazione territoriale influenza notevolmente an - che le decisioni di costo/be ne ficio e rischio/beneficio da adottare a livello locale perché queste ultime potrebbero non essere applicabili o potrebbe non essere auspicabile applicarle in altre realtà regionali. In particolare, in differenti regimi di controllo della spesa sanitaria, dove le risorse sono differentemente limitate in realtà territoriali diverse, è necessario focalizzare le risorse sui casi che ne hanno maggiore probabilità di beneficio. D altra parte, la necessità della regionalizzazione delle strategie di indicazione è già stata proposta, in altro settore, dall accordo delle società scientifiche nazionali sul tema delle reti per l infarto miocardio acuto dove è fortemente auspicato un adattamento di schemi generali alle necessità locali. Queste considerazioni, nel loro complesso, ci hanno spinto a realizzare a livello regionale l iniziativa che vuole dare una risposta attuale a una necessità oramai divenuta urgente, nell attesa che si organizzino più ampie 22

3 DOCUMENTO DI CONSENSO REGIONALE SULLE INDICAZIONI ALLA CHIUSURA PERCUTANEA DEL PFO Linee Guida SPREAD 2008 (1) TABELLA I LINEE GUIDA ITALIANE ED EUROPEE Raccomandazione 12.13a. Nei pazienti con ictus ischemico o TIA e forame ovale pervio, esenti da trombosi venose profonde e al primo evento tromboembolico è indicato il trattamento con ASA. Grado D Raccomandazione 12.13b. Nei casi primo evento di ictus o TIA e PFO associato ad aneurisma del setto interatriale e PFO isolato e trombosi venosa profonda o diatesi trombofilica; PFO isolato, con shunt di grosse dimensioni, e multipli eventi ischemici; dopo avere escluso altre eziologie è indicato scegliere, sulla base del rapporto tra rischi e benefici, tra terapia anticoagulante (INR 2-3) e la chiusura transcatetere. Grado D Raccomandazione 12.13c. Nei casi primo evento di ictus o TIA e PFO associato ad aneurisma del setto interatriale ma con TVP o diatesi trombofilica e controindicazioni alla TAO; PFO con sintomatologia recidivante nonostante TAO; dopo avere escluso altre eziologie è indicata la chiusura transcatetere e, in caso di fallimento, la chiusura chirurgica. Grado D Linee Guida European Stroke Organization Update gennaio 2009 (1) Si raccomanda di considerare la chiusura endovascolare del PFO in pazienti con ictus criptogenico e PFO ad alto rischio (Classe IV, GCP). Nota I - Livello di evidenza e grado delle raccomandazioni, metodologia SIGN-CEBM Livello di evidenza 1++ Metanalisi di alta qualità e senza disomogeneità statistica; revisioni sistematiche di RCT ciascuno con limiti fiduciali ristretti, RCT con limiti fiduciali molto ristretti e/o alfa e beta molto piccoli. 1+ Metanalisi ben fatte senza disomogeneità statistica o con disomogeneità clinicamente non rilevanti, revisioni sistematiche di RCT, RCT con limiti fiduciali ristretti e/o alfa e beta piccoli. 2++ Revisioni sistematiche di alta qualità di studi caso-controllo o coorte; studi caso-controllo o coorte di alta qualità con limiti fiduciali molto ristretti e/o alfa e beta molto piccoli. 2+ Studi caso-controllo o coorte di buona qualità con limiti fiduciali ristretti e/o alfa e beta piccoli. 3 Studi non analitici (case reports, serie di casi). 4 Opinione di esperti. Nota Metanalisi con eterogeneità statistiche di rilevanza clinica, revisioni sistematiche di studi con ampi limiti fiduciali, studi con ampi limiti fiduciali e/o alfa e/o beta grande vanno classificati con un segno - (meno). Grado delle A Almeno una metanalisi, revisione sistematica, o RCT classificato di livello 1++ raccomandazioni condotto direttamente sulla popolazione bersaglio; oppure revisione sistematica di RCT o un insieme di evidenze costituito principalmente da studi classificati di livello 1+, consistenti tra loro, e applicabile direttamente alla popolazione bersaglio. B Un insieme di evidenze che includa studi classificati di livello 2++, coerenti tra loro, e direttamente applicabili alla popolazione bersaglio; oppure evidenza estrapolata da studi classificati come 1++ o 1+. C Un insieme di evidenze che includa studi classificati di livello 2+, coerenti tra loro e direttamente applicabili alla popolazione bersaglio; oppure evidenza estrapolata da studi classificati come 2++. D Evidenza di livello 3 o 4; oppure evidenza estrapolata da studi classificati come 2+; oppure evidenza da studi classificati come - (meno), indipendentemente dal livello. GPP Good Practice Point: migliore pratica raccomandata sulla base dell'esperienza del gruppo di sviluppo delle linee guida, non corroborata da evidenze sperimentali. 23

4 TABELLA II LINEE GUIDA STATUNITENSI Linee Guida American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American Academy of Neurology (1) Nei pazienti con ictus ischemico e PFO è ragionevole la terapia antipiastrinica. Classe IIa Livello B. Il warfarin è ragionevole per pazienti con alto rischio che hanno altre indicazioni alla terapia anticoagulante orale come uno stato trombofilico o una trombosi venosa. Classe IIa Livello C. Non ci sono dati sufficienti per fare una raccomandazione di chiusura del PFO in pazienti con un primo evento ischemico. La chiusura del PFO dovrebbe essere considerata in pazienti con ictus recidivanti nonostante la terapia medica. Classe IIb Livello C. Nota I - Definizione delle classi e livelli di evidenza usati nelle raccomandazioni American Heart Association Classe I Condizioni per le quali esistono evidenze e/o accordo generale sul fatto che la procedura o la terapia sia utile ed efficace. Classe II Condizioni per le quali esistono evidenze contraddittorie e/o divergenza di opinioni sull utilità/efficacia di una procedura o terapia. Classe IIa L entità dell evidenza o dell opinione è in favore della procedura o del trattamento. Classe IIb L utilità/efficacia è stabilita in misura minore dall evidenza o dalle opinioni sull argomento. Classe III Condizioni per le quali esistono evidenze e/o accordo generale sul fatto che la procedura o la terapia non sia utile ed efficace ed in alcuni casi possa essere dannosa. Livello di evidenza A Livello di evidenza B Livello di evidenza C Dati derivati da plurimi studi randomizzati. Dati derivati da un singolo studio randomizzato o da studi non randomizzati. Opinione di esperti o studio di casi singoli. convergenze a livello multi-regionale, nazionale ed internazionale sull argomento. Modalità di lavoro per la stesura del documento L obiettivo principale del metodo di lavoro è stato quello di fare partecipi del processo di condivisione il maggior numero possibile di professionisti coinvolti nelle indicazioni terapeutiche dell ictus criptogenico in presenza di PFO nella nostra regione. Per la componente cardiologica del gruppo di lavoro, sono stati contattati i responsabili dei centri di emodinamica che, secondo i dati GISE del 2007, riportavano attività di chiusura percutanea di PFO. Nel versante neurologico sono stati contattati tutti i responsabili delle Stroke Unit e gli esperti riconosciuti di malattie cerebrovascolari, specialmente nei centri dove è presente un at - tività di cardiologia interventistica. A ciascuno è stato chiesto di nominare un gruppo locale costituito dai professionisti interessati all argomento in questione che tenesse riunioni preparatorie finalizzate all incontro di consenso organizzato a Roma il 17 Gennaio A tale incontro hanno partecipato i rappresentanti di ciascun gruppo di lavoro. I nominativi dei contributori sono riportati nell appendice di questo documento. Durante la riunione di consenso sono state organizzate sessioni della durata minima di un ora sugli aspetti chiave della problematica. Due facilitatori hanno condotto e indirizzato la discussione sugli aspetti rilevanti e controversi di ogni tematica. Le conclusioni sono state approvate unanimemente, annotate e trascritte in una bozza di documento che è stata successivamente ridistribuita all integralità di tutti i gruppi di lavoro per integrazioni e correzioni. Infine la versione definitiva del documento è stata definitivamente approvata dai responsabili di ogni centro, a nome di ciascun gruppo di lavoro. Definizione di evento candidato La diagnosi di ictus criptogenico, data la sua stessa definizione, può non essere sempre facile; prevede, ovvia- 24

5 DOCUMENTO DI CONSENSO REGIONALE SULLE INDICAZIONI ALLA CHIUSURA PERCUTANEA DEL PFO mente, l esclusione delle cause determinanti di ictus ischemico con l effettuazione della sonologia dei tronchi sopra-aortici e la valutazione cardiologica di aritmie gravate da alto rischio trombo embolico. Vanno esplorate anche cause rare, ma identificabili di ictus ischemico (m. di Fabry, CADASIL, m. di Moyamoya, malattie mitocondriali). Si concorda sul ritenere ictus criptogenico un episodio clinico chiaramente identificabile con riscontro di lesione corrispondente alla RM e con esclusione di tutte le altre cause. Più difficile diventa l interpretazione di eventi ischemici transitori, per i quali si aggiunge l incertezza di definizione del TIA (27,28), o il riscontro di lesioni ischemiche alla RM in assenza di chiari eventi clinici. Quest ultima situazione rappresenta il problema di più difficile definizione. Infatti, lesioni multiple della sostanza bianca soprattutto profonda vengono definite infarti lacunari, la cui fisiopatologia è rappresentata, nella maggior parte dei casi, dall occlusione di una piccola arteria perforante in seguito a fenomeni degenerativi della parete arteriolare quali microateromi, ialinosi e necrosi fibrinoide, correlate primariamente all ipertensione arteriosa; le lacune possono essere, altresì, l esito di piccole emorragie periarteriolari. La differenziazione radiologica tra quadri lacunari e quadri di microembolie multiple non è facile. Recentemente si è cercato di caratterizzare le lesioni cerebrali associate a PFO (29). Queste ultime sembrano essere bilaterali, di piccole dimensioni e prevalentemente localizzate nella zona di confine tra sostanza bianca e grigia. Tuttavia, sebbene alcune presentazioni delle aree ischemiche alle neuroimmagini siano più suggestive di cardioembolismo, non esistono ancora criteri neuroradiologici univoci che consentano di porre una diagnosi di certezza (30-32). Esiste, inoltre, l ulteriore problema dei microinfarti cerebrali silenti o paucisintomatici. In tutti questi casi, non consentendo le caratteristiche cliniche una diagnosi differenziale tra lacuna embolica o trombotica, la valutazione dovrà essere elaborata per il singolo paziente. In particolare andranno valutati con attenzione i pazienti con storia di embolia polmonare e lesioni cerebrali asintomatiche o paucisintomatiche (33). Si precisa comunque che la sincope, le convulsioni, l emicrania e le crisi di panico non costituiscono mai la sintomatologia caratterizzante la patologia ictale. In conclusione si concorda di ritenere evento candidato un TIA clinicamente certo, mentre si escludono, in assenza di evento clinico, le microlesioni singole o multiple e i quadri neuroradiologici di stato lacunare in pazienti diabetici e ipertesi. Lo stato lacunare in assenza di diabete e ipertensione e/o l evidenza di infarti cerebrali silenti saranno invece valutati su base individuale per formulare un ipotesi di probabilità dell origine embolica del quadro. Si concorda inoltre che stenosi carotidee controlaterali alla lesione ischemica o alle lesioni ischemiche candidate non abbiano un ruolo rispetto alla conduzione del processo clinico terapeutico previsto per il PFO. Iter diagnostico cardiovascolare dopo definizione di un evento candidato Dopo aver definito un evento come candidato (episodio sintomatico con o senza lesioni alle neuroimmagini; lesioni con fondato sospetto di origine embolica alle neuroimmagini in assenza di storia sintomatica tipica) ed aver completato il percorso diagnostico per la definizione di evento criptogenico (ecodoppler vasi epiaortici, ecocardiogramma transtoracico, ECG dinamico secondo Holter di 24/48 ore ovvero, ove possibile, un monitoraggio ECG continuo nel corso della degenza in terapia intensiva-subintensiva e tutti gli altri esami diagnostici ritenuti necessari per la diagnosi di cause rare), si concorda sulla necessità di eseguire per routine in tutti i pazienti la ricerca del PFO. L ecocardiogramma transesofageo con Bubble Test basale e dopo manovra di Valsalva è, in questo ambito, la metodica di riferimento sia per l accuratezza diagnostica che per la diffusione della metodica. Tuttavia anche il doppler transcranico si è dimostrato uno strumento molto efficace nella diagnostica dello shunt destro-sinistro, tanto che le linee guida SPREAD presentano la Raccomandazione 5.16 di grado D, che recita: «lo studio con Doppler transcranico è indicato nei soggetti con sospetto shunt cardiaco destro-sinistro come sostitutivo dell ecocardiografia transesofagea nella rilevazione del difetto». La revisione degli studi per la valutazione del PFO (che consideravano l ecocar diografia transesofagea come standard di riferimento) ha evidenziato un elevata concordanza tra le metodiche, pari a una sensibilità del % e una specificità superiore al 25

6 95% (34-36). Vista la sensibilità di questa metodica si concorda che il monitoraggio con doppler transcranico dovrebbe precedere l ecocardiografia transesofagea nei pazienti di età 55 anni. Nei casi in cui queste metodiche diano risultati contrastanti si raccomanda la soluzione per consenso, tenendo presente le caratteristiche di ogni metodica. In particolare, ove ci sia una forte divergenza con netta positività del doppler transcranico e una chiara negatività dell ecografia transesofagea, si ricerchino fonti alternative di shunt destro-sinistro (eventualmente anche extracardiache). Ove invece ci sia una forte e netta positività dell ecografia transesofagea e una negatività del doppler transcranico si consideri un falso negativo di quest ultimo. Nei pazienti di età >55 anni, invece, si concorda di procedere direttamente ad eseguire l ETE, anche per escludere una patologia aterosclerotica emboligena dell arco aortico. Del PFO dovranno inoltre essere definite le caratteristiche anatomiche ed in particolare: lunghezza e ampiezza del canale, entità dello shunt basale e/o dopo Valsalva, presenza di aneurisma del setto interatriale, presenza di rete di Chiari e di valvola di Eustachio ridon dante. Nei centri ove esista una significativa esperienza, sarà possibile far precedere all ecografia transesofagea un ecocardiogramma transtoracico con seconda armonica e/o con Bubble Test, che in alcuni lavori ha dimostrato una specificità analoga o maggiore del TEE, rendendo così possibile una più precisa identificazione dei casi con shunt non significativi e nel contempo ridurre i disagi per i pazienti (37-41). Nei pazienti con anamnesi di ictus al risveglio è inoltre opportuno uno screening completo per la sindrome da apnee ostruttive nel sonno con polisonnografia. Inoltre si concorda sull esecuzione di routine di un RX torace in 2 proiezioni per escludere la presenza di fistole di Rendu-Osler di grandi dimensioni, causa di shunt intrapolmonari significativi in presenza o meno di shunt intracardiaci. Per tutte le indagini operatore-dipendenti si concorda di ricorrere a centri e/o operatori con comprovata e specifica esperienza nel campo della diagnostica di patologie del setto interatriale. Consenso sulle indicazioni al trattamento Per l indicazione alla chiusura del PFO, in presenza di evento clinico candidato gli operatori del settore nella regione Lazio hanno ritenuto generalmente di assumere la strategia logica delle linee guida SPREAD 2007, che indicano la chiusura del PFO nei casi di alta probabilità che il fenomeno ictale sia associabile al PFO. A questo proposito, i firmatari del presente documento di consenso sottolineano l importanza di decisioni e valutazioni collegiali tra neurologi e cardiologi interventisti esperti per arrivare a una decisione comune che prenda in considerazione tutti gli aspetti clinici, neuro- e cardiodiagnostici al fine di attribuire il ruolo patogenetico al cardioembolismo da PFO. In generale, alla luce delle recenti acquisizioni in letteratura che identificano alcune caratteristiche del PFO come determinanti un rischio più elevato, è stata riconosciuta la necessità di ampliare le indicazioni alla chiusura del PFO anche al primo episodio ictale. Si concorda, quindi, che gli elementi anatomici da considerare come ad alto rischio, anche in caso di primo ictus, siano rappresentati da: presenza di aneurisma del setto interatriale (11,42-45), shunt a riposo evidenziabile o ampio passaggio di bolle dopo manovra di Valsalva quantificabile, se possibile, in >25 bolle al TEE (46-48) e/o un ampiezza del PFO >4 mm (43,49,50) (fattori di rischio anatomici nello schema del consenso) (Fig. 1). Ai fini della stratificazione del rischio, si considerano inoltre come fortemente suggestivi di cardioembolismo da shunt destro-sinistro anche i seguenti fattori clinici (51) : 1. ictus durante/dopo Valsalva e/o lunga immobilità (52) ; 2. ictus al risveglio in presenza di malattia delle apnee ostruttive (53) ; 3. ictus in concomitanza di trombosi venosa profonda (54) e/o embolia polmonare (33) (fattori di rischio clinici nello schema del consenso) (Fig. 1). Si concorda, quindi, di porre indicazione alla chiusura percutanea anche al primo episodio ictale in presenza di fattori anatomici o di fattori clinici comportanti un alto rischio di recidive cardioemboliche. Nel caso di primo episodio ischemico con PFO a basso rischio anatomico e clinico si ritiene opportuna la terapia antiaggregante, in ragione del rischio emorragico della terapia anticoagulante a lungo termine e dei risul- 26

7 DOCUMENTO DI CONSENSO REGIONALE SULLE INDICAZIONI ALLA CHIUSURA PERCUTANEA DEL PFO ACCIDENTE CEREBROVASCOLARE CRIPTOGENICO CON PFO Manifestazioni cliniche Ischemia silente* SI CHIUSURA SI Antiaggreganti o TAO in corso NO Fattori di rischio anatomico SI Valutazione neurologica Etiologia Embolica probabile NO NO Fattori di rischio clinico NO Episodi multipli SI NO NO*** Necessità TAO permanente Antiaggreganti SI SI** TAO Figura 1. Schema del consenso. Definizione dei fattori di rischio. Fattori di rischio clinico: Ictus durante/dopo Valsalva, ictus durante/dopo lunga immobilità, ictus al risveglio in presenza di malattia delle apnee ostruttive, concomitante trombosi venosa profonda, concomitante embolia polmonare, trombofilia maggiore. Fattori di rischio anatomico: aneurisma del setto interatriale; passaggio >25 bolle; ampiezza >4 mm; shunt a riposo. Abbreviazioni: PFO: forame ovale pervio; TAO: terapia anticoagulante orale. Note della figura: *Lesione ischemica alla risonanza magnetica (ischemia corticale; sindrome e malattia lacunare escludendo i casi con diabete e ipertensione) in assenza di storia clinica diagnostica. Da ricercare in modo sistematico nei pazienti con embolia polmonare. **Trombofilia maggiore isolata (senza altri fattori di rischio clinico), embolia polmonare o trombosi venosa profonda ricorrenti. ***Valutare opportunità di TAO concomitante a termine (p.es. in trombosi venosa profonda o embolia polmonare). tati dello studio PICCS in cui nel sottogruppo con PFO la terapia anticoagulante e antiaggregante avevano un efficacia sovrapponibile (55,56), riservando la chiusura del PFO ai casi di recidiva in terapia oppure a quelli in cui sia dimostrabile una molteplicità degli eventi embolici, antecedenti la prima osservazione o multifocali dal punto di vista anatomico. Nel caso di ictus criptogenico in concomitanza di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare, oltre alla chiusura del PFO, si ritiene indicata la concomitante terapia anticoagulante a termine secondo gli usuali schemi terapeutici per queste patologie con un INR nel range 2-3 (42). In assenza di fattori di rischio anatomico e nel caso di necessità di terapia anticoagulante a tempo indeterminato per queste ultime, o altre patologie (trombofilie maggiori: deficit assoluto di antitrombina III, di proteina C e proteina S, di omozigosi per il fattore II e per il fattore V e la doppia eterozigosi) (57-59) si concorda per la chiusura transcatetere solo in caso di recidiva, a meno che non siano presenti altri fattori di rischio clinico (25,42). Si ritiene, invece, di porre l indicazione alla chiusura percutanea in tutti i casi di eventi in corso di terapia antiaggregante o anticoagulante, siano essi primi episodi o recidive. Infine, viene inserito nel paradigma terapeutico l ictus criptogenico clinicamente silente, ma evidente alla neuroimmagini (v. paragrafo precedente). In questo caso sarà necessaria un approfondita valutazione neurologica che 27

8 valuti la probabilità di un evento cardioembolico. In particolare, data l elevata incidenza di lesioni cerebrali asintomatiche in caso di embolia polmonare, si dovrà eseguire in questi casi, per un depistaggio sistematico degli eventi embolici paradossi, un indagine di RM cerebrale di routine, con il protocollo più adeguato secondo la tempistica dall evento embolico polmonare (con contrasto e/o in diffusione), facendolo seguire - in caso di dimostrazione di embolie cerebrali asintomatiche - all iter diagnostico per il PFO precedentemente proposto (33). In ogni caso, ovunque l origine embolica paradossa si ritenga probabile, l evento silente verrà considerato analogamente a quelli sintomatici rientrando nell albero decisionale sopra descritto. Ove l origine embolica fosse improbabile si procederà all osservazione clinica e me - diante neuroimmagini, eventualmente somministrando antipiastrinici. Conclusioni Questo documento di consenso, a nostra conoscenza il primo pubblicato sull argomento, dimostra che una metodica di condivisione, soprattutto fra specialità diverse della medicina, può portare accordi significativi che potranno incidere sulla gestione di questa patologia. L adozione di un documento regionale, condiviso tra neurologi e cardiologi, potrà in primo luogo contribuire all armonizzazione delle terapie a livello di una vasta comunità come quella del Lazio, la seconda regione italiana con una popolazione di oltre 6 milioni di abitanti, dove la mancata comunicazione tra diversi specialisti può incidere negativamente con il risultato di un offerta di terapie tanto diverse tra di loro da essere spesso disorientante non solo per i pazienti, ma anche per i medici che si riferiscono a diversi centri. Inoltre, l adozione di criteri più omogenei nella scelta delle terapie, potrà contribuire a razionalizzare anche la spesa sanitaria, determinata ormai principalmente a livello regionale, focalizzandosi sui profili di rischio/beneficio e costo/beneficio più vantaggiosi. Crediamo, peraltro, che la metodica usata sia stata innovativa perché non ha voluto coinvolgere solo alcuni opinion leader cooptati, ma tutti i centri regionali che si occupano della materia, e in ciascuno di essi quanti più professionisti possibili. In precedenza sono state realizzate a livello nazionale numerose iniziative di consenso, anche trasversali a società scientifiche di diverse specialità mediche, ma mai coinvolgendo tutti i centri interessati, cosa che non ha facilitato poi l adozione dei documenti a livello periferico. Siamo convinti che la formazione permanente e la diffusione delle conoscenze con le nuove tecnologie, ormai, consentano a tutti i professionisti che si occupano di una materia di poter contribuire in modo significativo e qualitativamente elevato alla definizione di nuovi percorsi diagnostico-terapeutici. Il metodo bottom-up (in italiano base-apice), in cui tutti gli operatori hanno fatto risalire agli estensori del documento le proprie ragioni, è stato utilizzato in fase di costruzione preliminare. Il metodo up-bottom (apicebase) è stato invece usato per la correzione finale quando tutti gli operatori hanno corretto le bozze redatte dagli estensori. Siamo fortemente convinti che questo metodo basato sul coinvolgimento capillare di tutti i gruppi abbia le caratteristiche necessarie per poter contribuire alla diffusione e alla vasta adozione effettiva del documento, noto tallone di Achille di tutte queste iniziative, in quanto chi sarà chiamato a mettere in pratica i contenuti già sentirà come proprio, meditato e condiviso, il percorso qui proposto. Per il monitoraggio dell utilizzo e dei risultati clinici e gestionali del documento di consenso è prevista, infine, la realizzazione di un registro a livello regionale. In conclusione, il modello di sviluppo triangolare baseapice-base si è rivelato efficace nella condivisione capillare tra professionisti afferenti a diverse discipline in una vasta area regionale e, ove provato utile ed efficace anche a livello di contenuti, potrebbe essere esportato in altre regioni e/o a livello nazionale con i dovuti adattamenti a realtà più articolate. 28

9 DOCUMENTO DI CONSENSO REGIONALE SULLE INDICAZIONI ALLA CHIUSURA PERCUTANEA DEL PFO Bibliografia 1. Sacco RL, Ellenberg JH, Mohr JP, et al. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS Stroke Data Bank. Ann Neurol 1989;25: Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org in Acute Stroke Treatment Stroke 1993;24; Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med 1988;318: Webster MW, Chancellor AM, Smith HJ, et al. Patent foramen ovale in young stroke patients. Lancet 1988;2: , Myers PO, Fassa AA, Panos A, et al. Life-threatening pulmonary embolism associated with a thrombus straddling a patent foramen ovale: report of a case. J Card Surg 2008;23: Bracey TS, Langrish C, Darby M, Soar J. Cerebral infarction following thrombolysis for massive pulmonary embolism. Resuscitation 2006;68: Penther P. 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11 DOCUMENTO DI CONSENSO REGIONALE SULLE INDICAZIONI ALLA CHIUSURA PERCUTANEA DEL PFO GRUPPI DI LAVORO Chairmen: Az. Osp. San Filippo Neri: Az. Osp. San Camillo: Osp. S. Eugenio: Università Tor Vergata: Università Cattolica del S. Cuore: Az. Osp. S. Andrea: Università La Sapienza: Osp. San Pietro: Az. Osp. San Giovanni: Ospedale G.B. Grassi (Ostia): Ospedale S.M. Goretti Latina: Christian Pristipino (come rappresentante regionale SICI-GISE), Maria Concetta Altavista Antonio Carnevale, Francesco Pelliccia, Cinzia Roberti, Giulio Speciale Alberta Cifarelli, Fabio Corsi, Carmine Musto, Claudio Pozzessere, Roberto Violini Letizia Cupini, Achille Gaspardone, Gaetano Gioffrè, Cesare Iani Marina Diomedi, Eugenio Martuscelli, Paolo Stanzione Francesco Burzotta, Vincenzo di Lazzaro, Paolo Profice, Carlo Trani Andrea Berni, Marina Cao, Maurizia Rasura Alessia Anzini, Angelo Di Roma, Cesare Greco, Enrico Mangieri, Gennaro Sardella, Danilo Toni Marco Peresson, Alessio Pietrella, Roberto Serdoz, Stefano Tonioni Mauro Brogi, Alessandro Pappalardo, Francesco Prati, Antonio Salerno Giovanni Mancini, Roberto Mezzanotte Edoardo Pucci Ospedale Pediatrico Bambin Gesù: Luigi Ballerini 31