Nonostante siano già passati

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1 di Giovanni Bini e Simone Villani Cleanroom L equivoco dell airlock alla luce delle normative vigenti A oltre due anni dall ultima revisione dell Annex 1 alla Guida GMP europea, permangono alcune ambiguità interpretative. Tra i punti più controversi il lay-out, la classificazione e, di conseguenza, la gestione delle strutture architettoniche adibite alla comunicazione fra ambienti operativi con diverso grado di classificazione Nonostante siano già passati oltre due anni dall emissione dell ultima revisione dell Annex 1 della Guida GMP europea, permangono alcuni punti la cui interpretazione, nella pratica corrente della progettazione ingegneristica dei reparti per la produzione di farmaci sterili, risulta ancora disomogenea. Uno degli argomenti di maggior controversia riguarda il lay-out, la classificazione e, di conseguenza, la gestione delle strutture architettoniche adibite alla comunicazione fra ambienti operativi con diverso grado di classificazione, cioè gli airlocks, utilizzati sia per il trasferimento di materiali e apparecchiature, sia per il passaggio del personale. Questa situazione è dovuta, secondo noi, alla stasi di una pratica corrente (che spesso causa situazioni tecniche e gestionali ingiustificabilmente complesse), piuttosto che a una conoscenza puntuale e a un interpretazione attenta dei requisiti normativi vigenti. Riferendoci direttamente alle fonti normative abbiamo: EU GMP Guidelines - Medicinal Products for Human and Veterinary Use - Annex 1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products - rev (che citeremo per brevità come Annex 1 ) FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - cgmp - ed (per brevità FDA Guidance ) ISO Cleanrooms and associated controlled environments - part 1 - classification of air cleanliness ISO Cleanrooms and associated controlled environments - part 4 - design, construction and start-up Abbiamo, inoltre, il documento tecnico: ISPE Good Practice Guide - Heating, Ventilation, and Air Conditioning (HVAC) (per brevità ISPE HVAC Guide ), che a nostro avviso fornisce un interpretazione corretta dei requisiti normativi, suggerendo soluzioni ingegneristiche e gestionali appropriate. Gli airlocks Gli airlocks sono definiti (vedi la relativa voce del glossario della FDA Guidance) come piccoli locali con porte interbloccate, costruiti per mantenere un controllo di pressione fra due locali adiacenti, generalmente a differente livello di classificazione ambientale. In un area destinata 64

2 alla produzione di farmaci sterili, lo scopo dell airlock è di prevenire l ingresso della contaminazione particellare e microbica verso le aree critiche di fabbricazione da aree a minor controllo ambientale. Interessante ci sembra la precisazione relativa alle dimensioni, inserita nella definizione stessa: è infatti importante che un airlock sia piccolo rispetto ai locali attigui, in modo che, all apertura di una porta, la pressione del locale principale (che immediatamente si stabilisce a un valore corrispondente alla media pesata sui volumi dell airlock e del locale stesso), non venga alterata oltre il range dei valori accettabili. Anche l Annex 1 introduce gli airlocks, al paragrafo 1, come strutture di passaggio per l ingresso in una zona classificata: The manufacture of sterile products should be carried out in clean areas entry to which should be through airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Anche la ISPE HVAC Guide precisa che il ruolo primario degli airlocks è di costituire un ostacolo effettivo alla contaminazione ambientale ( e App ). Quindi la progettazione del lay-out di produzione deve tenere in considerazione il concetto di segregazione di aria (assicurata, appunto, dalla comunicazione attraverso airlocks) fra locali a diverso grado di classificazione. A seconda della diversa gestione delle pressioni differenziali fra gli airlocks e i locali adiacenti si distinguono tre tipologie principali di airlocks: La bolla (Bubble), quando l airlock si trova a pressione più alta rispetto ai due locali adiacenti e l aria filtrata fluisce dall airlock stesso. L airlock a bolla è adatto a segregare un area in cui vengono trattati materiali che, per la loro pericolosità, devono essere confinati, ma che devono essere anche protetti dalla contaminazione ambientale esterna. Il pozzo (Sink), quando l airlock si trova a pressione più bassa rispetto ai due locali adiacenti e l aria proveniente da questi verso l airlock viene convogliata verso le riprese. Simile nell applicazione al precedente, offre forse maggiori garanzie di confinamento. La cascata (Cascade), quando l aria fluisce dal locale a pressione più alta, attraverso l airlock, al locale a pressione più bassa. È il classico tipo di soluzione impiegata per la produzione di farmaci sterili, nei quali l aria deve sempre fluire dal locale a più alto grado di pulizia, e quindi più critico, verso i locali meno critici. In questo caso la funzione degli airlocks è proprio quella di prevenire che la pressione differenziale fra locali adiacenti, con classificazione ambientale diversa, si annulli, seppure temporaneamente, nel momento in cui una porta di comunicazione diretta viene aperta, con conseguente passaggio di aria fra i due locali. Nelle nostre riflessioni successive ci riferiamo, in particolare, a quest ultima tipologia, che trova applicazione nella maggioranza dei casi che sono regolati dall Annex 1. Non è riscontrato in alcun riferimento normativo il luogo comune che prevede una classificazione tipo Annex 1 per gli airlocks (con conseguente implicazione degli aspetti microbiologici connessi): per essi, infatti, l unico requisito prescritto dallo stesso Annex 1 (vedi paragrafo 51) è quello relativo all ultimo stadio dello spogliatoio per la vestizione del personale che accede alle aree critiche. L Annex 1 stabilisce che l ultimo stadio abbia lo stesso grado di pulizia (e quindi medesima classificazione) del locale in cui si accede, ma limitatamente alle condizioni At rest. Ci sembra ovvio notare che questo requisito debba essere considerato esteso a tutti i locali airlock che si aprono direttamente su un locale classificato, proprio perché l airlock ha la funzione critica di costituire una barriera contro l ingresso di contaminazione. La criticità suddetta richiede di consentire l apertura della porta di accesso al locale classificato solo dopo il tempo necessario per ripristinare all interno dell airlock lo stesso livello di pulizia attinente la classe del locale a cui si accede. Questo tempo, che l Annex 1 (paragrafo 14) definisce di clean-up (The particle limits given in the table for the at-rest state should be achieved after a short clean-up period of minutes (guidance value) in an unmanned state after completion of operation), deve essere determinato e convalidato durante i test di qualificazione dell area. Ovviamente, per un airlock ben progettato, di piccole dimensioni e effettivamente flussato con aria filtrata, dovrebbero essere confermati tempi di clean-up di molto inferiori rispetto a quelli che l Annex 1 indica per locali operativi più grandi, dove la stessa presenza delle apparecchiature di processo contribuisce a rendere più complicati i flussi di aria. Gli Spogliatoi (Changing rooms) Gli spogliatoi, per quanto definito nell Annex 1 (paragrafo 51) devono essere progettati come airlocks, e per essi non ha consistenza normativa l adozione di una classificazione secondo i gradi definiti nell Annex 1, salvo la precisazione, già ricordata sopra, relativa all ultimo stadio di vestizione, che deve essere dello stesso grado, a riposo, dell area in cui si accede (Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads ). Molto importante, invece, è il requisito previsto relativamente alla separazione fisica delle diverse fasi di vestizione, che ha lo scopo di evitare la contaminazione 65

3 degli indumenti puliti o sterili, da indossare per accedere alle zone critiche di lavorazione, con indumenti provenienti da zone non classificate o di grado di pulizia inferiore. Per esempio, per entrare in una zona di grado B (nel cui interno normalmente si trovano una o più zone di grado A, con componenti o parti di macchine a contatto con il prodotto stesso) è in genere opportuno suddividere lo spogliatoio/airlock in tre zone fisicamente separate: La prima per liberarsi degli abiti esterni La seconda per indossare gli indumenti non sterili della divisa, quelli a contatto più diretto con il corpo La terza per indossare gli indumenti sterili della divisa. Più in generale la norma ISO identifica, nell Annex D, tre aree funzionali, fra loro separate da barriere fisiche (una porta interbloccata con le altre dello spogliatoio o, dove è previsto un cambio di calzature, la classica panca ): una di ingresso nell area spogliatoio ove togliersi e lasciare abbigliamento non idoneo all area classificata, una zona di transizione dove vestirsi in modo conforme all area di produzione e una zona di ispezione/accesso da cui accedere all area di produzione. Quest ultima zona che, per l accesso in un locale di Grado B, è comunque opportuno prevedere, dovrebbe essere adibita anche all attesa per il tempo necessario, convalidato, affinché l ingresso del personale non alteri le condizioni di pulizia del locale. Come già notato, non c è una richiesta specifica, né da parte dell Annex 1, né da parte della FDA Guidance, di classificare ufficialmente (in particolare in condizioni operative) i diversi locali che ne conseguono, mentre si prescrive che gli stessi vengano flussati in modo effettivo con aria filtrata. Occorre quindi prestare attenzione al flusso dell aria attraverso lo spogliatoio, che deve muoversi sempre (nella disposizione a cascata ) dalla zona più pulita, adiacente al locale di accesso, verso la zona di ingresso, adiacente al locale a pulizia inferiore : potrebbe essere una buona pratica quella di utilizzare flussi unidirezionali per accedere alle aree più critiche della fase di vestizione (quelle in cui si manipola e si indossa la divisa sterile). È opportuno prevedere, in fase di progetto, una classificazione in condizioni di riposo delle diverse zone dello spogliatoio secondo la normativa ISO , passando, per esempio, da una zona non classificata dove ci si tolgono gli abiti esterni, a una classe ISO 5 (a riposo) nella zona critica di vestizione e di ispezione/attesa finale, attraverso una zona ISO 7 (a riposo) per la fase intermedia di vestizione. Gli airlocks per il passaggio dei materiali Il requisito definito dall Annex 1 per l ultimo stadio della vestizione, di presentare, a riposo, caratteristiche di pulizia ambientale congruenti con il locale di accesso, è ragionevolmente applicabile agli airlocks per il passaggio dei materiali: anche per essi, infatti, vale il principio generale per cui l airlock, una volta messo in comunicazione diretta con un locale di produzione classificato, debba prevenire l alterazione del livello di contaminazione. In effetti, nel momento in cui viene introdotto dalla parte del locale a classificazione più bassa un oggetto da trasferire nell area critica, l airlock diventa automaticamente parte integrante del locale di carico, e l ambiente che ne risulta è quello corrispondente al livello di contaminazione di quel locale. Quando poi sarà aperta la porta dal lato del locale critico, l airlock stesso dovrà avere un ambiente corrispondente alla classe di quello, nelle condizioni di riposo. La chiave del problema è suggerita proprio dallo stesso Annex 1 quando, al paragrafo 14, già citato sopra, viene specificato come debbano essere valutate le condizioni di riposo di un ambiente: si tratta, in pratica, di attendere il già citato tempo di clean-up, che sarà stato preventivamente determinato e convalidato. Ovviamente, per poter ottenere un efficace (e quanto più possibile rapido) abbattimento della contaminazione ambientale durante il clean-up, l airlock deve essere flussato con aria filtrata. Se l airlock è concepito per preservare il grado di pulizia del locale a cui si accede, deve essere posta anche particolare cura per far sì che non siano i materiali trasferiti attraverso di esso a divenire veicolo di contaminazione. Dato che il materiale in ingresso all airlock presenta le condizioni di pulizia tipiche del locale di provenienza, è necessario che esso subisca, durante il trasferimento, un processo di decontaminazione adeguato. La tipologia di tale processo dipende, ovviamente, dal grado della zona di scarico e dalla criticità del materiale nel processo di produzione in cui viene impiegato: a seconda dei casi si può andare dal semplice flussaggio con aria filtrata, all eliminazione preventiva di un involucro esterno (seguito 66

4 a sua volta da un tempo di clean-up sotto il flusso di aria filtrata), all irradiazione con raggi UV, alla sanitizzazione con perossido di idrogeno (nebulizzato o in fase vapore) o vari tipi di aerosol disinfettanti, a processi veri e propri di sterilizzazione e/o di depirogenazione (un autoclave di sterilizzazione a doppia porta o un forno di depirogenazione passante, sono in definitiva degli airlocks evoluti). Ovviamente tali processi di decontaminazione devono essere eseguiti secondo procedure convalidate. Diverso è il discorso quando il trasferimento avviene in senso inverso, cioè in uscita dalla zona critica di lavorazione: eccetto casi specifici che prevedono il trattamento di materiale pericoloso (infetto, radioattivo ecc.), la sola procedura da osservare è quella che prevede l attesa per il tempo di clean-up ambientale, fra la chiusura della porta dopo lo scarico del materiale all esterno e l apertura di quella verso il lato pulito. Il luogo comune dei salti di classe (e di pressione) Uno dei luoghi comuni più applicati nella pratica progettuale stabilisce che la comunicazione fra ambienti classificati con gradi di pulizia diversi debba avvenire passando per salti di classe sequenziali; Tale assunzione, che non è supportata da alcun riferimento normativo, comporta, per esempio, che per accedere da una zona non classificata alla zona critica di un reparto per la produzione di un farmaco sterile in condizioni asettiche, sarebbe necessario transitare progressivamente da un locale di grado D a uno di grado C ed infine a uno di grado B, magari classificando in modo progressivo i vari locali, fra loro fisicamente separati, di uno spogliatoio. In effetti questo concetto, per gli airlocks dedicati al personale in ingresso al locale critico, non sconvolge la pratica progettuale, in quanto la suddivisione dello spogliatoio in zone dedicate alle diverse fasi di vestizione coincide, in pratica, con quella che sarebbe necessaria per avere salti di grado contigui. La complicazione che ne consegue si limita al dover eseguire una serie di controlli non richiesti per la verifica della classificazione adottata, sia in fase di qualifica che di monitoraggio routinario. Ovviamente diversa è la situazione per l uscita del personale dalla zona critica, nel caso di uno spogliatoio unidirezionale, dove, superata la zona adiacente al locale di grado B (che dovrà rispettare il requisito di grado B a riposo), le operazioni di cambio divisa per accedere ad un locale di grado inferiore non presentano alcuna criticità, se non il grado di pulizia richiesto dal locale in cui si esce. L applicazione dello stesso concetto agli airlocks per il passaggio dei materiali introduce invece ad alcune complicazioni architettoniche e gestionali di difficile soluzione come, ad esempio, l adozione di airlocks doppi. Per esempio, per far entrare un materiale in un locale di grado C da un area non classificata, si impiega un airlocks suddiviso fisicamente in due zone, che vengono classificate in sequenza di grado D e di grado C (solo in condizioni a riposo, ovviamente). Ciò comporta però un incongruenza gestionale: chi effettua il trasferimento intermedio fra la prima e la seconda zona? Se è l operatore che introduce il materiale dal lato non classificato, questo accede a un area di grado C con un abbigliamento inadeguato; se, al contrario, è l operatore che proviene dal locale di grado C, come può successivamente rientrare nel locale di provenienza dopo essere transitato in un area di grado D? La soluzione più idonea è, quindi, quella che prevede un airlock semplice, ben flussato con aria filtrata, in cui si attuino delle procedure efficaci di clean-up per l ambiente interno e di decontaminazione per il materiale da trasferire. La conseguenza più importante del luogo comune dei salti di classe contigui, e della conseguente pratica di considerare gli airlocks come ambienti da classificare secondo l Annex 1, è però quella che porta a dover creare una sovrappressione eccessiva nelle zone critiche. Infatti, dovendo mantenere, fra locali a classificazione diversa, una pressione differenziale di Pa (vedi Annex 1, paragrafo 53: Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of pascals-guidance values ), si può facilmente arrivare, partendo da un corridoio non classificato, ma comunque mantenuto in pressione positiva rispetto all esterno o a uno spazio di riferimento comune (per esempio, quello al di sopra del controsoffitto), e passando per le diverse zone di uno spogliatoio, a un locale di grado B con una pressione di Pa: valore che mette sotto stress le strutture architettoniche del reparto, causando perdite di aria eccessive, problemi di tenuta in particolare per le sigillature del controsoffitto, difficoltà nell apertura o nella chiusura delle porte, velocità eccessive di aria attraverso i mouse holes per il passaggio dei prodotti per mezzo di nastri trasportatori di linee di confezionamento automatiche fra locali a diversa classificazione (per esempio, i flaconi dalla zona di riempimento alla zona di ghieratura). In realtà la pressione differenziale viene raccomandata dall Annex 1 per locali adiacenti di grado differente ( Adjacent rooms of different grades ), ma lo stesso concetto non è applicabile agli airlocks; infatti lo stesso Annex 1 definisce gli airlocks solo come una struttura di accesso ai locali classificati (ricorda il paragrafo 1: clean areas entry to which should be through airlocks ). È sicuramente opportuno che siano create, e tenute sotto controllo, condizioni di pressioni progressive attraverso le va- 68

5 Figura 1 - La differenza di pressione di un airlock di tipo a cascata va misurata attraverso l airlock e non attraverso ciascuna porta rie zone di uno spogliatoio o un airlocks per il passaggio di materiali, con salti di pressione inferiori, dell ordine di alcuni Pa, attraverso le singole porte. L argomento è molto ben trattato nella ISPE HVAC Guide (app.2 paragrafo 8.3.3), che lo illustra nel grafico riportato in figura 1, affermando che la differenza di pressione di un airlock di tipo a cascata va misurata attraverso l airlock e non attraverso ciascuna porta. La progettazione deve essere tale che, aprendo una sola porta, la differenza di pressione fra i locali di produzione adiacenti all airlock venga mantenuta. La stessa ISPE HVAC Guide (paragrafo ) raccomanda di non arrivare, nella zona critica, a pressioni relative superiori a 37 Pa, per non creare stress strutturale alle finiture architettoniche del reparto, e suggerisce (app. 2 paragrafo ) di creare negli airlocks un flussaggio di aria filtrata neutro, con portate di mandata e ripresa identiche, lasciando la creazione di una pressione differenziale intermedia fra quelle dei locali adiacenti alle infiltrazioni di aria attraverso le porte dell airlock stesso. Conclusioni Con questo articolo vorremmo aumentare la consapevolezza di come, talvolta, un eccesso di zelo possa portare alla sopravvalutazione di alcuni requisiti normativi relativi alle cleanrooms, con la conseguenza di scelte progettuali e di procedure gestionali inutilmente complicate, a scapito di altre, spesso più semplici, che invece darebbero maggior valore aggiunto sia alla progettazione che all esercizio della cleanroom stessa, e che possono essere suggerite da un attenta analisi dei rischi condotta sul processo di produzione. Concordiamo in pieno, a questo proposito, con l approccio della ISPE HVAC Guide, che propone come obiettivo della pubblicazione quello di fornire information on how to avoid increasing facility costs without providing benefit (e.g., over-designing of room qualification for aseptic processing). n Afferenze degli autori Giovanni Bini - Vice-presidente di CTP SYSTEM Simone Villani - Direttore della Divisione Industriale di CTP SYSTEM Ringraziamenti Gli autori desiderano ringraziare per il contributo scientifico alla stesura dell articolo Luisa Stoppa di AIFA, Andrea Taddei dello Studio Taddei, Sandro Orlandini e Luca Conti di CTP SYSTEM 69